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Année universitaire 2014/2015Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I - Tous droits réservés
Année universitaire 2014/2015Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I - Tous droits réservés
Année universitaire 2014/2015Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I - Tous droits réservés
Chapitre 1 :Les récepteurs membranaires :
Les Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPG)
Dr. Marie BIDART
UE2 : Biologie Cellulaire
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signal RCPG et pathologiesRCPG et implications thérapeutiques
Sommaire
Généralités
TK(RYK)
TP(RYP)
Membranaires
À activité enzymatique
Sans activitéenzymatique
Canaux ioniques
Couplés Prot G Cytokines
Nucléaires
Généralités
a. Les RCPG : la plus grande famille de Rc TM
Bockaert et al., 2002
Généralités
b. Une variété de stimuli
D’après Bockaert J et Pin JP EMBO J. (1999)
Goût
Odorat
Vue
Les RCPG
Petites molécules endogènes :- Acides aminés :
- Acide glutamique- Acide g-aminobutyrique
- Amines :- Acétylcholine- Adrénaline- Noradrénaline- Dopamine- Histamine- Mélatonine- Sérotonine- Tyramine- b-Phényléthylamine- Tryptamine- Octopamine
- Nucléosides :- Adénosine
- Nucléotides :- ADP- ATP- UTP
- Lipides :- Anandamide- 2-arachidonoyl-glycérol- Leucotriènes- Platelet Activating Factor (PAF)- Prostaglandines- Thromboxane A2- Acide lysophosphatidique (LPA)- Sphingosine-1-phosphate (S1P)- Sphingosyl-phosphoryl-choline (SPC)
- Peptides endogènes : liste des peptides
Photons :- Rhodopsine des cellules en bâtonnets-Opsines rouge, verte et bleue des cônes
Ions : Ca++
Molécules sensorielles :- Molécules olfactives- Molécules gustatives-Phéromones
Composés exogènes :- Cannabinoïdes (D9 Tétra-Hydro-Cannabinol)- Peptides d'amphibiens (bombésine, ranatensine)-Growth Hormone Secretagogues – GHS
Composé s du système immunitaire :- Chimiokines- Anaphylatoxines C3a et C5a du complément-Peptides N-formylés chimiotactiques
Protéines :- Hormones glycoprotéiques :
- Follitropine (FSH)- Choriogonadotropine (HCG)- Lutropine (LH)- Thyrotropine (TSH)
- Protéases :- Thrombine
- Toxines :-Latrotoxine
Molécules d'adhésion :- CD55 - Decay Accelerating Factor (DAF)
A titre d’illustration
b. Une variété de stimuli
Généralités
1
…
Prix Nobel de chimie 2012 Robert Lefkowitz et Brian Kobilka
Généralités
Sutherland(1971)
Rodbell et Gilman(1994)
Carlson (2000)
Axel et Buck
(2004)
Lefkowitzet Kobilka
(2012)
Généralités
Généralités
Molécule signal
extracellulaire(Ligand)
Cascade de signalisation intracellulaire
Récepteur transmembranaire
Protéine G(transducteur)
Effecteur primaire
Effecteur secondaire
Second messager
Réponse
Généralités
c. La transduction du signal par les RCPG
Molécule signal
extracellulaire(Ligand)
Cascade de signalisation intracellulaire
Récepteur transmembranaire
Protéine G(transducteur)
Effecteur primaire
Effecteur secondaire
Second messager
Réponse
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signal RCPG et pathologiesRCPG et implications thérapeutiques
Sommaire
Les RCPG
A titre d’illustration
a. Structure des RCPG
Les RCPG
D'après Spiegel, 1996
a. Structure des RCPG
Une structure commune à sept hélices alpha transmembranaires
Les RCPG
a. Structure des RCPG
Structure: • 7 domaines transmembranaires • 6 boucles intra- et extracellulaires • 1 domaine N-terminal extracellulaire • 1 domaine C-terminal intracellulaire
Domaine de liaison du ligand:• spécifique• extracellulaire ou intramembranaire
Domaines d’interaction avec les protéines G:• boucles intracellulaires et/ou domaine C-terminal
Absence d’activité catalytique
D'après Bockaert, 1995
(A) (B)
La rhodopsine,le prototype des RCPGS
Les RCPG
a. Structure des RCPG
Le récepteur β2 adrénergiqueD’après G. Lebon 2012
Les RCPG
a. Structure des RCPG
(C)
Les RCPG
b. Classification des RCPG
Une diversité des récepteurs directement liée à la diversité des ligands
La plupart des petits ligands se fixent dans une poche centrale située au sein des extrémités extracellulaires des hélices.
Classification fonction de leur structure tertiaire et du site de liaison de l’agoniste
Trois grandes familles de RCPG fonction- Structure tertiaire- Site de liaison
Famille 1
• Boucles extra-cellulaires reliées par un pont dissulfure (en vert)
• Le site de liaison avec le ligand se trouve sur les boucles extra-cellulaires et peut s’étendre à la partie N-terminale
Les RCPG
b. Classification des RCPG
Ligands non peptique Hormones
glycoprotéiques (FSH, LH, TSH…)
Neuropeptides, cytokines, hormones peptidiques
Récepteurs 1a Récepteurs 1b Récepteurs 1c
Les RCPGb. Classification des RCPG
Famille 2
- Pas de pont dissulfure- Site de liaison : N-terminale et
boucle exta-cellulaire
Famille 3
- Pas de pont dissulfure- Site de liaison :
Uniquement N-terminale
hormones peptidiquesde masse importante
GABA, Glutamate…
GhRH
Un type particulier de RCPG: les PAR (protease activated rec.)
La thrombine clive un peptide N-ter de son récepteur etdémasque ainsi la séquence ligand endogène qui active le récepteur
PLCß
q
Thrombine
Les RCPGc. Activation des RCPG
Pluralité des récepteursPluralité des ligands
Dimèrisation des récepteurs
Les RCPGc. Activation des RCPG
GABA
Protéine G
D’après kniazeff , 2012
GABA : Acide γ-aminobutyrique
Une multitude de voie de signalisation
Les RCPGc. Activation des RCPG
A titre d’illustration
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signal RCPG et pathologiesRCPG et implications thérapeutiques
Sommaire
Les protéines G
a. La famille des protéines G
Superfamille de protéines liant le GTP et l’hydrolysant en GDP
Comprenant des protéines monomériques (petites protéines G, superfamille Ras composé de plus de 100 membres) ou hétérotrimériques
Synthétisées dans le cytosol et localisées sous la membrane plasmique (liées par un ou plusieurs acides gras à la membrane)
Les protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
Composées de 3 sous-unités différentes :
: • lient le GTP et le GDP• activité GTPase• interagissent de façon spécifique avec les effecteurs
ß et : • forment un complexe de très haute affinité• lient sous sa forme inactive (= liée au GDP)• peuvent également interagir avec certains effecteurs• sont ancrées à la membranes plasmique
αβ
γ
GDP
Les protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
La sous-unité
• Spécificité vis-à-vis du Rc et de l’effecteur• Sous-unité diffusible• 20 isoformes (homologie site fixation et hydrolyse GTP)• Deux grandes catégories fonctionnelles
– Les G stimulatrices (G s) Activation de l’adenylate cyclase Activation des canaux Ca2+ potentiel dépendant
– Les G inhibitrices (G i) Inhibition de l’adenylate cyclase Activation des canaux K+ potentiel-dépendants
αβ
γ
GDP
Les protéines G
c. Diversité de la sous unité α
Protéine Gα Ligands/Rc Effecteur Second
messager
Gs (s) Adrénaline/Rc βadrénergique AC ↑ AMPc ↑
Gs (olf) Molécules odorantes et Rcolfactifs AC ↑ AMPc ↑
Gi (i)
Adrénaline/Rc α2adrénergique
Acethylcholine/Rc muscarinique M2
AC ↓ AMPc ↓
Gi (t) Photon et rhodopsine PDE ↑ GMPc ↓
Gq
Adrénaline/Rcα1adrénergique
Acethylcholine/Rcmuscarinique M1,M3
PLCβ ↑ DAG ↑/ IP3↑
G12 PLA2 ↑ Eicosanoïdes ↑
Les protéines G
d. Cycle d’activation des protéines G
Les protéines G
e. Régulation des protéines G par les protéines RGS (Regulator of G protein Signaling)
Plus de 20 membres Domaine RGS
• se lient à Gsα• activité GTPAse
Turn-off signalisation RCPG
Effecteur
αβ γ
GDP
αγ
GTP
RGS
β
Second Messager
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signalRCPG et pathologiesRCPG et implications thérapeutiques
Sommaire
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
Molécule signal
extracellulaire(Ligand)
Cascade de signalisation intracellulaire
Récepteur transmembranaire
Protéine G(αS)
Effecteur primaire
Effecteur secondaire
Second messager
Réponse
Adenylate Cyclase
AMPc
Protéine Kinase A
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
L’adénylate cyclase
‐ Glycoprotéine transmembranaire‐ 9 isoformes‐ Régulation :
‐ Sites de liaison Gs et Gi‐ Possède des sites de régulation de l’activité enzymatique
qui peuvent être phosphorylés par les protéines kinases A et C (PKA et PKC) ou les kinases calcium calmoduline dépendantes rétrocontrôle négatif
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
L’adénylate cyclase, régulation
Ad
AdrénalineNoradrénaline
Rc βadrénergique Rc α-adrénergique
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
L’adénylate cyclase
‐ Glycoprotéine transmembranaire‐ 9 isoformes‐ Régulation :
‐ Sites de liaison Gs et Gi‐ Possède des sites de régulation de l’activité enzymatique
qui peuvent être phosphorylés par les protéines kinases A et C (PKA et PKC) ou les kinases calcium calmoduline dépendantes rétrocontrôle négatif
‐ 2 sites catalytiques intracellulaire‐ Rôle : Hydrolyser l’ATP en AMP cyclique
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
L’adénylate cyclase
Domainescatalytiques
3’
5’
+ 2 PO43-
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
L’AMPc
- Découverte de l’AMPcyclique et théorie du « second messager » (1959) à partir de l’étude des mécanismes de la glycogénolyse
Le 3’, 5’AMP cyclique
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
L’AMPc
- Active des protéines kinases dites AMPc-dépendante (PKA)
- Active également les canaux cationiques non sélectifs présents dans les cellules cardiaques du nœud sinusal
- Demi-vie courte
- Dégradé par des phosphodiesterases (PDE) en 5’ AMP inactif
Les voies effectricesa. La voie de l’adénylate cyclase
La protéine Kinase A
- Protéine-Kinase AMPc dépendante- Hétérotétramère cytosolique- Répartition ubiquitaire
- Diversité des substrats
Protéine Kinase Ainactive
La PKA
Sous-unité régulatrice
Sous-unité catalytique
AMPc
Sous-unité catalytiques actives
P
Arg-Arg-X-Ser/Thr
Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase
La réponse : Diversité des substrats action multiple de l’AMPc
- Métabolisme énergétique (glycogénolyse, lipolyse)
- Activation de la contraction et du rythme cardiaque (inotropismepositif et chronotropisme positif)
- Transcription du génome via CREB …
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signalRCPG et pathologiesRCPG et implications thérapeutiques
Sommaire
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases
Enzymes hydrolysant les liaisons esters des phospholipides
A1
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases
Enzymes hydrolysant les liaisons esters des phospholipides
Multiplicité des seconds messagers- Inositol triphosphate (IP3)- Diacylglycérol (DAG)- Acide arachidonique (AA)- Thromboxanes- Leukotriènes
Activées par RCPG ou influx de calcium dans la cellule
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases
La phospholipase C
Molécule signal
extracellulaire(Ligand)
Cascade de signalisation intracellulaire
Récepteur transmembranaire
Protéine G(q)
Effecteur primaire
Effecteur secondaire
Second messager
Réponse
Phospholipase Cβ
IP3 /DAG
cPKC
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases, la phospholipase cβ
La phospholipase Cβ
- Enzyme transmembranaire- Activée par Gq- 4 domaines caractéristiques
• EF HAND - site de reconnaissance du calcium • C2 – site reconnaissance Gq• Plekstrin Homology (PH) - spécificité de la phospholipase• Domaine catalytique
- Production second messager IP3 et DAG- Hydrolyse spécifiquement les phosphatidylinositol monophosphate et
diphosphate (PIP et PIP2)
Les voies effectricesb. Voies des phospholipases, la phospholipase cβ
La phospholipase Cβ, synthèse de PIP2
Membrane plasmiqueChaine d’acide grasdans la monocouche
lipidique
Cytoplasme
Les voies effectricesb. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
La phospholipase Cβ, Hydrolyse PIP2 et synthèse de IP3 et DAG
PI: phosphatidylinositolPIP: PI-4-phosphatePIP2: PI-4,5-bisphosphatePLC: phospholipace CßDAG: diacylglycérolIP3: inositol 1,4,5-trisphosphateRE: réticulum endoplasmique [Ca++]=10-4 - 10-3 M
[Ca++] = 10-7 M
[Ca++] = 10-5 M
IP3
DAG
IP 3
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
L’inositol tri-phosphate (IP3)- Produit par hydrolyse de PIP2- Active les récepteurs canaux calciques de le membrane du RE- Durée de vie brève, recyclé
PIP2
Libère le calcium à partir du RE
Provoque l’entrée de calcium dans le
cytosol à partir du milieu extracellulaire
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
L’inositol tri-phosphate (IP3)
- Augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+- Effets multiples
Calmoduline inactive
Calmoduline active
Adénylate cyclasePhosphodiesterase
PK inactive PK activeProtéine
Protéine P
Ca2+
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
L’inositol tri-phosphate (IP3)
- Augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+- Effets multiples
- Exemple : Activation des protéines kinases dépendantes de la calmoduline
La calmoduline (CAM) lie 4 ions Ca++, ce qui induit un changement de
conformation
Kinase Ca++-CAMdépendante
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
L’inositol tri-phosphate (IP3)- Augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+- Effets multiples
- Exemple : Activation des protéines kinases dépendantes de la calmoduline
Inactivation par
phosphatase
Domaine inhibiteur
Ca++/CAM activele domaine catalytique
P
Le domaine catalytiquephosphoryle le domaine
inhibiteur activation max
Lorsque [Ca++]baisse, CAM se
dissocie baisse de l’activité
P
Ca2+Pi
Domaine catalytique
Ca2+/ calmoduline
Kinase II dépendante de la calmoduline
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
Le diacylglycérol (DAG)
- Produit par l’hydrolyse de phospholipides- Reste ancré à la membrane plasmique- Deux rôles potentiels dans la transmission des signaux
• Active PKC• Clivé, il libère de l’acide arachidonique
o second messagero synthèse éicosanoides
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
La PKC
Récepteur de l’IP3
Activation de la PKC parDAG + Ca++ + phosphatidylsérine
Les voies effectrices
Les voies effectricesb. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
La PKC
- enzyme cytosolique ou membranaire- Un domaine régulateur en N-terminal- Un domaine catalytique en C-terminal à activité sérine/thréonine kinase- 4 domaines fonctionnels
• C1 : DAG• C2 : Calcium• C3 : ATP• C4 : substrat
- Fonctions multiple
régulateur
catalytique
Les voies effectricesb. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ
La réponse
- Contrôle de l’expression génique (processus prolifération cellulaire)
- Construction du cytosquelette
- Excitabilité cellulaire et transduction membranaire
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases
La phospholipase A2
Molécule signal
extracellulaire(Ligand)
Cascade de signalisation intracellulaire
Récepteur transmembranaire
Protéine G
Effecteur primaire
Effecteur secondaire
Second messager
Réponse
Phospholipase A2
AA
Les voies effectricesb. Voies des phospholipases
La phospholipase A2- Enzyme cytosolique à translocation membranaire en présence de
Calcium- Activé par certains RCPG couplés à protéine Gα12- Hydrolyse une fonction ester des phospholipides membranaires
(phosphatidylcholine) pour libérer l’acide arachidonique
Phospholipase A2
Acide arachidonique
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase A2
L’acide arachidonique Précurseur de la synthèse des eicosanoides
Rôle de messager : RCPG ou Récepteurs nucléaires (PPAR)
Acide arachidonique
Cycloxygénases Lipoxygénases
ProstaglandinesThromboxanes Leucotriènes
Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase A2
La réponse : l’action des eicosanoides– Par l’intermédiaire de RCPG– Prostaglandines (PGE2, PGF2)
• Contraction du muscle lisse: artères, myomètre, …• Réponse inflammatoire
– Prostacycline (PGI2)• Relaxation du muscle lisse: artères
– Thromboxanes (TXA2):• Coagulation: agrégation plaquettaire
– Leucotriènes:• Réponse inflammatoire• Contraction du muscle lisse: bronches, …
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGsa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signalRCPG et pathologieRCPG et implication thérapeutique
Sommaire
Amplification du signal
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signalRCPG et pathologiesRCPG et implications thérapeutiques
Sommaire
Mutations:Activatrices ou
inhibitrices
Ligand anormal :anticorps
RCPG et pathologies humaines
αβ
γ
GDP ADP-ribosylation
RCPG et pathologies humaines
RCPG et pathologies humaines
a. Pathologies liées au récepteur
Activation- Auto-anticorps
- Récepteur de la TSH Hyperthyroïdie (Maladie de Basedow)
- Mutation- Récepteur de la TSH Hyperthyroïdie- Récepteur à la LH Puberté précoce
Rc TSH
Ac anti-Rc TSH
+++Basedow
RCPG et pathologies humaines
Addison
Parathyroid cell
a. Pathologies liées au récepteur
Inactivation- Mutation
• Récepteur de l’ACTH Déficit en glucocorticoïdes• Récepteur du Ca++ Hypercalcémie, hyperparathyroïdie
RCPG et pathologies humaines
a. Pathologies liées au récepteur
Inactivation
- Mutation
• Récepteur de l’ACTH Déficit en glucocorticoïdes
• Récepteur du Ca++ Hypercalcémie, hyperparathyroïdie
• Récepteur de la TSH Hypothyroïdie congénitale
RCPG et pathologies humaines
b. Pathologies liées au protéine G
– Mutations activatrices / inhibitrices :• Acromégalie
• L'ostéodystrophie héréditaire d'Albright (Pseudohypoparathyroidie)
Acromégalie Pseudohypoparathyroidie
RCPG et pathologies humaines
b. Pathologies liées au protéine G
– ADP-ribosylation: Substrat, NAD (nicotinamide adénine dinucléotide)
Toxine cholérique
Gαs(Activation irréversible)
AMPc ↑↑ Sécrétion intestinale de Na+
Diarrhée sécrétoire, déshydratation
Toxine pertussique
Gαi(Inactivationirréversible)
TouxComplications infectieuses, hémorragiques et neurologiques
Bordetella pertussisCoq
uelu
che
Cho
léra
Vibrio cholerae
AMPc ↑↑
Généralitésa. La plus grande famille de récepteurs transmembranairesb. Variété des stimuli capables d'activer les RCPGc. Transduction du signal
Les RCPGsa. Structure des RCPGb. Diversité et classification des récepteursc. Activation des RCPG
Les protéines Ga. La famille des protéines Gb. Structure des protéines G hétérotrimériquesc. Diversité des sous-unités αd. Cycle d’activation des protéines Ge. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines Ga. Voie de l’adénylate cyclaseb. Voies des phospholipases
Amplification du signalRCPG et pathologieRCPG et implication thérapeutique
Sommaire
RCPG et implication thérapeutique
L’exemple des récepteurs adrénergiques :
– Ligands endogènes : cathécholamines (adrénaline et noradrénaline)
– Classification en et ß basée sur les d’affinité pour des analogues synthétiques
– Effets biologiques différents :• : vasoconstricteurs (adrénaline>noradrénaline)• ß: vasodilatateurs (noradrénaline>adrénaline)
– Sous-classification des et ß basée sur les d’affinité pour d’autres analogues synthétiques
RCPG et implication thérapeutique
L’exemple des récepteurs adrénergiques :
Récepteur Protéine G Localisation Effet
α1 GqMuscle lisse
vaisseaux, utérus Vasoconstricteur périphérique
α2 Gi Neurones Vasodilatateur central
ß1 Gs Cœur Effets chronotrope positif et inotrope positif
ß2 GsArtères, bronches,
utérus Myorelaxant
ß3 Gs Adipocytes bruns lipolyse, thermogenèse
RCPG et implications thérapeutiques
• L’exemple des récepteurs adrénergiques :
- Les ß-bloquants sont utilisés comme antihypertenseurs• Inconvénients : ils bloquent les effets ino- et chronotropes de
l’adrénaline mais aussi les effets vaso- et bronchodilatateurs contre-indiqué chez les asthmatiques.
• Avantage des ß1-bloquants sélectifs: n’agissent qu’au niveau cardiaque sauf à trop fortes doses perte de sélectivité car se lient alors aussi aux récepteurs ß2 !!!.
RCPG et implications thérapeutiques
• L’exemple des récepteurs adrénergiques :
– Les ß-mimétiques sont utilisés comme broncho-dilatateurs dans l’asthme et comme myorelaxants dans les menaces d’accouchement prématuré.
• Inconvénients : Ils miment les effets myorelaxants de l’adrénaline mais stimulent aussi les effets cardiaques : palpitations, hypertension.
• Avantages des ß2-mimétiques : n’agissent que sur le muscle lisse, sauf à trop fortes doses perte de sélectivité car se lient alors aussi aux récepteurs ß1 !!!
RCPG et implications thérapeutiques
L’exemple des récepteurs cholinergiques :
D'après Bruchez, 2010
RCPG et implications thérapeutiques
L’exemple des récepteurs cholinergiques :
D'après Bruchez, 2010
M3
A titre d’illustration
RCPG et implications thérapeutiques
L’exemple des récepteurs histaminiques :
Type Proteine G Localisation fonctionH1 Gq/11 Muscles lisses contraction des muscles lisses,
bronchoconstriction, tachycardie
Endothélium vasodilatation, hypotension, urticaire, douleur
SNC maintien de l'état de veille
H2 Gs Muscle lisse (intestin) Régulation de l’acide gastrique
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