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Cas clinique cancérologie :
Le liposarcome
Tiphaine Fenoy
Marion Leca
Caroline Maurel
UE pharmacie clinique spécialisée
11 décembre 2014
Histoire de la maladie
Début 2005 : M. D, 37 ans, constate une tuméfaction de la face antérieure de la cuisse gauche, qui a progressivement augmenté avec une accélération en fin d’année.
Contexte : • 105kg, 1,80m, bon état général • pas de traitement en cours • ATCD : familiaux (père) : liposarcome de bas grade de la cuisse
Histoire de la maladie
Début 2005 : apparition d’une tuméfaction de la
cuisse
21 Sept. 2005 : résection R2 sur tumeur profonde
et volumineuse
Histologie : liposarcome myxoïde à cellules rondes
Sept. 2005 : IRM : mise en évidence d’une tumeur localement évoluée, hétérogène, dans le carré crural au
contact du fémur lésion ≈ 20cm de grand axe
Octobre 2005 : bilan d’extension par scanner RAS Proposition de reprise
chirurgicale + CT
patient non convaincu
Généralités (1)
SARCOMES : 1% des tumeurs chez l’adulte
80 % : sarcomes des tissus mous groupe hétérogène
20 % : autres (ostéosarcome, chondrosarcome)
- bien différencié
- myxoïde (30 à 35% des liposarcomes)
- pléomorphe
- dédifférencié
liposarcomes
autres
bénins malins
Soft tissue sarcoma: an update on systemic treatment options for patients with advanced disease. Schöffski P, Cornillie J, Wozniak A et al. Oncology Research and treatment - 2014
Généralités (2)
Définition • Liposarcome : tumeur maligne d’origine mésenchymateuse,
correspondant à une prolifération de cellules adipocytaires atypiques
• 50% des cas : cuisse
Epidémiologie • ≈ 3000 nouveaux cas/an en France
• Incidence la plus élevée : 45 à 90 ans
âge médian : 50 ans
• 60% des cas : chez l’homme
Soft tissue sarcoma: an update on systemic treatment options for patients with advanced disease. Schöffski P, Cornillie J, Wozniak A et al. Oncology Research and treatment - 2014
Généralités (3)
Facteurs de risques
• Prédisposition familiale
– mutations germinales de p53, Rb, NF-1, APC…
– mutations germinales de KIT
• Facteurs extrinsèques
– radiothérapie +++
– immunodépression (virus)
– toxiques (acetyl acides, chlorophénols, dioxine…)
Le plus souvent : cause inconnue
Clinique
• non inquiétante, trompeuse, insidieuse
• masse souvent indolente
• augmentation de volume, rarement douloureuse
• attention aux diagnostics hâtifs : hématome, abcès, kyste, lipome
Localisation
membres supérieurs thorax
membres inférieurs
racine de la cuisse cuisse
genoux
jambe
Diagnostic
• interrogatoire
• examen physique
• imagerie radiographie standard échographie scanner et angiographie IRM
• biopsie 1. biopsie à l’aiguille 2. biopsie chirurgicale 3. biopsie exérèse
seul examen permettant de poser le diagnostic
exact et de fixer la conduite thérapeutique
1. Chirurgie
2. Radiothérapie
3. Chimiothérapie
4. Isolation/perfusion de membre (ILP)
Traitement (1)
1.Chirurgie
Objectif double : - Obtenir une exérèse complète R0 et éviter toute
effraction tumorale - Privilégier un TT à visée conservatrice de l’anatomie et
de la fonction
Qualité de l’exérèse (classification de l’UICC) : - R0 = in sano - R1 = reliquat microscopique possible - R2 = reliquat macroscopique
Traitement (2)
1. Chirurgie
- Exérèse Intralésionnelle (I) : lésion « énucléée », « épluchée à l'intérieur de la pseudo-capsule »
- Exérèse Marginale (M) : lésion enlevée en bloc mais seulement recouverte de sa pseudo-capsule, sans réelle marge de tissu sain périlésionnel
- Exérèse Large (L) : lésion enlevée en bloc et enveloppée de façon uniforme d'une couche de tissu sain
- Exérèse Radicale (R) : lésion enlevée en bloc au sein de son compartiment anatomique d'origine limité par ses enveloppes naturelles
Traitement (3)
1. Chirurgie
a) Chirurgie des liposarcomes non métastatiques Exérèse chirurgicale large R0
b) Chirurgie des liposarcomes métastatiques
Traitement (4)
Métastases synchrones
Métastases métachrones
•Chimiothérapie
•Exérèse possible (RCP)
•Exérèse chirurgicales si localisation pulmonaire
•Chimiothérapie/exérèse
2. Radiothérapie
a) En pré-opératoire – Plus radiosensible donc doses plus faibles et champs moins
étendus – Résection plus facile – Moins de toxicité suites fonctionnelles ++ – Complications post opératoires doublées par rapport au
traitement post-opératoire b) En post-opératoire
– En adjuvant d’une résection large (« wide excision ») – Marges connues – Délais d’applications variables (3 mois) – Doses 50/60 Gy parfois boost à 66Gy
Traitement (5)
3. Chimiothérapie
• La chimiothérapie des STM de l'adulte doit comporter en première intention une anthracycline administrée à une dose optimale.
• Les polychimiothérapies majorent les taux de réponse objective, mais ne modifient pas la survie globale de ces patients.
• L’indication d’une chimiothérapie doit être discutée en RCP.
Traitement (6)
Traitement (7)
1. Chimiothérapie des STM non métastatiques • Chimiotérapie adjuvante
- Non systématique - Incidence sur la survie globale non démontrée - Doxorubicine + Ifosfamide
• Chimiotérapie néoadjuvante
- STM localement avancés ne pouvant pas bénéficier d’une chirurgie carcinologiquement satisfaisante d’emblée
- Doxorubicine + Ifosfamide
Traitement (8)
2. Chimiothérapie des STM métastatiques
- Programme à visée curative impossible
- Monochimiothérapies successives :
- Chimiothérapie de 2ème ligne :
1. Doxorubicine
2. Ifosfamide
- Trabectebine
- Pazopanib
- Pacitaxel/Docetaxel
- Gemcitabine
- Sels de platine …
Traitement (9)
• Sarcomes des tissus mous peu chimiosensibles • En 1ère ligne de traitement : pourcentage de réponse
entre 20 et 40% • Etudes randomisées
– Les associations sans anthracyclines sont moins actives que la doxorubicine seule
– À dose équivalente de doxorubicine l’adjonction d’un 2ème médicament donne des pourcentages de réponse parfois supérieurs mais au prix d’une plus grande toxicité et sans modifier la survie
HAS – Commission de la transparence, Avis 24 Juillet 2013
Traitement (10)
4. ILP
38°c < T°c > 39,5° Durée = 90min
• TNF à la 30ème minute • Melphalan à la 40ème minute
Histoire de la maladie
Janvier 2006 : IRM rechute précoce locale
de 7 cm, très nécrotique, de cinétique rapide et
largement au contact du fémur
Décision de prise en charge - chimiothérapie néoadjuvante systémique - perfusion de membre isolé - chirurgie - irradiation
Avril 2006 : mise en place d’un DVI sous anesthésie locale Bilan cardiaque : écho cardiaque de référence
Mai 2006 : C1J1 Adriamycine + Ifosfamide forte dose J1J2J3 tous les 21 jours 5 cycles de chimiothérapie Bonne tolérance générale sauf C5, asthénie de grade II pas de J3
Tolérance
Bull Cancer vol. 96 • N° 10 • octobre 2009
• Nausées/vomissements : protocole hautement émétisant
• PEC NVCI : – Zophren® 4mg x2/j – Solupred® – Emend® 125mg J1, 80mg
J2 et J3
• Pendant intercure C1/C2 : NV grade I prescription de Primpéran® en prophylaxie
Chimiothérapie – Tolérance (1)
• Chimiothérapie à haut risque de neutropénie : Granocyte® J5 à J12
• Surveillance NFS 1/semaine
Chimiothérapie – Tolérance (2)
• Toxicité vésicale : cystite hémorragique
– Mesna® Uromitexan
– inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines
• Cardiotoxicité : – Toxicité cumulative irréversible
– Dose cumulée recommandée : 400-450mg/m²
– Prévention : Cardioxane®, agent anti-oxydant
Ifosfamide H-1
CT H+3 H+7
Doxorubicine
• Mucite :
– inflammation des muqueuses localisée le plus souvent dans la bouche
– +/- associée à d’une dysphagie
– Prévention :
• Hygiène buccale
• Bain de bouche au bicarbonate de sodium 14‰
• Privilégier les repas froids, non acides
• Eviter l’alcool et les épices
• Alopécie : – Shampooing doux, à l’eau tiède
– Sécher les cheveux à faible chaleur
– Se protéger du soleil
Doxorubicine
Doxorubicine – Grade 3
Ifosfamide – Grade 2/3
Chimiothérapie – Tolérance (3)
• Conseils au patient
NVCI - Conseils au patient
• Boire lentement entre les repas des boissons légèrement fraîches ou à température ambiante (éviter les boissons trop chaudes)
• Éviter les aliments frits, gras ou épicés
• Eviter les odeurs fortes
• Manger lentement
• Fractionner les repas
• En cas de vomissements, se rincer la bouche à l’eau froide et attendre 1 à 2 heures avant de manger
Histoire de la maladie
Septembre 2006 : perfusion de membre sous CEC - 1 mg de TNF α - 100 mg de Melphalan
Suites opératoires simples
Octobre 2006 : IRM de contrôle RAS
Novembre 2006 : chirurgie d’exérèse R0
(marges 1 mm)
Début 2007 : radiothérapie de 45 grays en 25 séances
Bonne tolérance Surveillance simple :
contrôle scanner et IRM tous les 6 mois pendant 2
ans puis tous les ans
Histoire de la maladie
Mai 2012 : M. D consulte devant l’apparition d’une volumineuse lésion tissulaire dorsale au niveau du thorax
non douloureuse
Echographie : masse estimée à 10x9x4cm Scanner : métastase thoracique, et abdominale IRM cuisse : Pas de récidive de la lésion primitive au niveau de la cuisse RCP sarcome : pas de chirurgie d’exérèse car risque d’évolution multi-métastatique en post-opératoire
Juillet 2012 : bilan cardiaque pour reprise
Doxorubicne – Ifosfamide Dose cumulée : 300mg/m²
3 cycles puis contrôle scanner lésions stables
Décision de changement thérapeutique : Yondelis®
Histoire de la maladie
Proposition d’inclusion dans le protocole T-DIS 1001
« Etude de phase II multicentrique randomisée évaluant 2 stratégies : poursuite versus arrêt de la
trabectedine chez des patients présentant un sarcome des tissus mous avancé et en réponse ou maladie
stable après 6 cycles de traitement par trabectedine. »
Objectif principal : évaluer le taux de survie sans progression 24 semaines après la randomisation dans
chacun des bras de traitement.
T-DIS 1001
Phase de sélection (registre) Phase randomisée (essai clinique)
6 cycles de trabectédine
Bras A : poursuite immédiate du traitement par la trabectédine jusqu’à
progression ou intolérance
Bras B : arrêt de la chimiothérapie (pause thérapeutique transitoire). Si progression, réintroduction de la
trabectédine jusqu’à seoncde progression ou intolérance
• Bilan biologique hebdomadaire : bilan hépatique + bilirubine • Traitement associé :
– Dexamethasone 4mg matin et soir la veille – Zophren® 4mg matin et soir pdt 2j – Primperan® 3/j si besoin – Solupred® 80mg pdt 2j – Neulasta® à J+1
Histoire de la maladie
6 cycles de trabectédine
• Cytolyse hépatique pour C2 réduction de 20% prévue dans le protocole
Histoire de la maladie
6 cycles de trabectédine
Bras A : poursuite immédiate du traitement par la trabectédine jusqu’à
progression ou intolérance
Après 6 cycles : - Scanner/IRM : légère régression des lésions - Screening patient : bras A
Débat Yondelis®
AMM pour le traitement de sarcome des tissus mous évolué
- agrément des collectivités en attente - remboursement à définir
Débat Yondelis®
SMR important ASMR inexistante
Pas sur la liste des traitements en sus du GHS pour cette indication
Demande de dérogation d’achat à la DGS financement par les MIGAC
Débat Yondelis®
- agrément à l’usage des collectivités - prescription et administration des 3 premiers cycles limitées à certains centres
Sur la liste des traitements en sus du GHS pour cette indication
AMM pour les cancers de l’ovaire en association avec la doxorubicine liposomale pegylée dans les cancers sensibles au platine
Financement exceptionnel alloué aux régions pour 2009 et 2010 dans l’indication du traitement des sarcomes
Débat Yondelis®
Soutien exceptionnel au financement du Yondelis®, sur la base du tarif de responsabilité, par une aide à la contractualisation (MIGAC) sur la
base des dépenses 2013, 2014 et 2015
Déclaration des consommations dans cette indication obligatoire de la part des établissements de santé
La délégation des crédits se fera sur la base des consommations déclarées dans le cadre des circulaires
tarifaires
Histoire de la maladie
Avril 2013 : exérèse de la métastase intra-péritonéale
Octobre 2013 : métastasectomie thoracique (avec exérèse de la partie
postérieure des 3e, 4e et 5e côtes)
Simple surveillance à partir de décembre 2013 :
scanner tous les 6 mois
Histoire de la maladie
Septembre 2014 : récidive métastatique intra-abdominale
exérèse impossible car infiltration possible du rétropéritroine et du
pancréas
Novembre 2014 : progression tumorale reprise Yondelis®
hors protocole
Aujourd’hui : screening protocole REGOSARC
REGOSARC
« Essai de phase II randomisé en double aveugle, évaluant l’activité et la tolérance du régorafénib suite à une
chimiothérapie à base d’anthracycline, chez des patients ayant un sarcome métastatique des tissus mous »
Bras A: Régorafénib 160mg/j PO pendant 3 semaines
tous les mois Bras B: placebo
Objectif : survie sans progression (score RECIST)
Critères d’inclusion : Ok pour M. D
Essais cliniques à venir
• Groupe TRA : Trabectédine 1,5mg/m² sur 24h tous les 21j
• Groupe SDS : soins de support pour soulager les symptômes et améliorer la qualité de vie
TSAR
Essai de phase III randomisé dans les sarcomes de tissus
mous avancés
Objectif : survie sans progression
Critère d’exclusion M. D : traitement préalable par Trabectédine
Essais cliniques à venir
• Groupe A : Injection intratumorale de NBTXR3 activé 24h plus tard par la première fraction de radiothérapie (dose totale de 50Gy), suivi de la chirurgie
• Groupe B : radiothérapie seule (dose totale de 50Gy), suivi de la chirurgie
NBTXR3
Essai clinique de phase II/III multicentrique, randomisé,
ouvert, comparant l’efficacité de NBTXR3 intratumoral
activé par radiothérapie vs radiothérapie seule, chez des patients ayant un sarcome de tissus mous des membres et
de la paroi du tronc
Objectif : comparaison de l’activité anti-tumorale (réponse histologie)
Critères d’exclusion M. D : maladie métastatique, radiothérapie préalable
Essais cliniques à venir
SARC021
Essai de phase III, randomisé, visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association du TH-302 et de la doxorubicine par
rapport à la doxorubicine seule, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous, avancé ou métastatique.
Bras A (expériemental) : TH-302 (Evofosfamide) en perfusion IV à J1 et
J8 puis de la doxorubicine en perfusion IV continue ou en bolus à J1
Traitement répété tous les 21j
Bras B (comparateur) : doxorubicine en perfusion IV
continue ou en bolus à J1 Traitement répété tous les 21j
Objectif : survie globale
Critères d’exclusion de M. D : traitement néoadjuvant + ifosfamide
