UE9 – Immunopathologie et ImmunointerventionJ.J.Hoarau

Date : 22.04.2016 Plage horaire: 9h30-10h30Promo : DFGSM2 2015-2016 Enseignant : J.J Hoarau

Ronéistes:GRUSON Kadoline

Les médiateurs lipidiques de l'inflammation e t les Anti-Inflammatoires

I. Introduction

1. Structure des phospholipides

2. Les phospholipases et médiateurs lipidiques de l'inflammation

II. Les médicaments anti-inflammatoires

1. Les prostaglandines

2. Les leucotriènes

3. Les anti-inflammatoires stéroïdiens : corticoïdes

4. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens : AINS

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I. Introduction Les anti-inflammatoires vont contrer l’effet des médiateurs lipidiques de l’inflammationGénéralement la réaction inflammatoire est bénéfique dans un processus infectieux ou autre, elle a pour but d’essayer d’éliminer les agents infectieux ou de contrer un mécanisme pathologique cancéreux ou autre. Cependant dans certaines situations lorsque soit on développe des réactions allergiques, soit des réactions auto-immunes le système immunitaire activé entraînera une réaction inflammatoire plus délétère que profitable d’où l’utilisation de molécules anti-inflammatoires.

Les médiateurs lipidiques de l’inflammation sont des produits de dégradation de membranes cellulaires. Au cours d’une maladie infectieuse ou d’une réaction inflammatoire, les macrophages, les monocytes, les neutrophiles, plasmocytes vont produire les médiateurs de l’inflammation (les leucotriènes, prostaglandines, etc) De nombreuses enzymes vont s’attaquer aux phospholipides membranaires, et permettent la synthèse de l’acide arachidonique qui est le précurseur des médiateurs lipidiques de l’inflammation.

A la suite de perturbations membranaires au cours de l'inflammation, les phospholipides de la membrane de divers types cellulaires (par exemple les macrophages, les monocytes, les neutrophiles et les mastocytes) sont dégradés en acide arachidonique

1. Structure des phospholipides

Rappel que les médiateurs de l’inflammation sont des dérivés de phospholipides membranaires.

Un phospholipide membranaire se compose:- un glycérol central- 2 chaînes d’acides gras estérifiées

Ensemble ils forment le DAG (diacylglycerol), auquel s’ajoutera : - un groupement phosphate- un amino-alcool : ethanolamine, choline, serine, inositol.

Les phospholipides sont des molécules amphipatiques avec une queue d'acide gras hydrophobe et une tête polaire hydrophile. Cette propriété leur permet de former des bicouches lipidiques.

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2. Les phospholipases :

Ces phospholipases sont capables de rompre :

Phospholipase A1/A2 : La phospholipase A1 est capable de rompre la liaison entre glycérol (la fonction alcool primaire) et la chaîne d'acide gras en position 1. La phospholipase A2 fait la même chose sauf qu'elle agit sur la chaîne d’acide gras en position 2 (sur fonction alcool secondaire). Cette coupure permet la libération de la chaîne d'acide gras dans les deux cas et un iso phospholipide.cf méca de dégranulation, action de ces phospholipases qui entrainaient la formation de l’isophosphatidyl choline

Phospholipase B (non présent sur le schéma): Même action qu’A1 et A2 simultanément. Libère un glycérophosphoalcool en enlevant les deux AG.

Phospholipase C : va venir couper la fonction esther entre le glycérol et groupement phosphate. Libére DAG et un phosphoalcool.

Phospholipase D : Vient s'attaquer à l'autre fonction esther entre le phosphate et l'amino-alcool: on libère un phosphatidate et un phosphoamino-alcool.

Au cours de la réponse inflammatoire, nos phospholipides membranaires vont être clivés par ces différentes phospholipases dont la phospholipase C mais surtout par la phospholipase A2.La phospholipase A2 assure un rôle important, entraînant la formation de l'acide arachidonique, précurseur des prostanoides et leucotriènes : prostaglandines, prostacyclines, thromboxane A2.La voie de la cyclo-oxygénase fait intervenir les enzymes COXLa lipooxgenase est responsable de la production des leucotrienes et de ses dérivés oxygènes Ces phospholipases synthétisent aussi des facteurs PAF d’activation plaquettaire qui sont d’autres médiateurs issus de la réaction inflammatoire

Ces différents médiateurs de la réaction inflammatoire vont surtout avoir une action : - sur l’endothélium vasculaire ou sur les muscles lisses par vasodilatation/constriction.- Agrégation plaquettaire - Fièvre- Chimiotactisme : en effet ils vont déclencher les mouvements des cellules immunocompétentes au

niveau du site inflammatoire.

Sur ce schéma, il relie les différents effets des différentes voies

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II. Les médicaments anti-inflammatoires Si on veut bloquer ces réactions inflammatoires, par exemple une maladie auto-immune, on fait appel aux médicaments : des anti-inflammatoires.

Deux grandes catégories de médicaments anti inflammatoires existent et agissent sur la voie de la lipooxgenase et la voie des prostaglandines :

Les dérivés glucocorticoïdes (corticoïde ou corticostéroïdes) Les antis inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Ils agissent sur la synthèse des dérivés de l'acide arachidonique et donc sur la synthèse des prostaglandines par la voie de cyclooxygenases, et des leucotriènes par la voie de la lipooxgenase.

Les corticoïdes bloquent la Phospholipase A2, à l'origine de la synthèse de l'acide arachidonique, inhibent donc les 2 voies métaboliques (lipoxygénase et cyclooxygénase) de l'acide arachidonique. Ce sont ceux qui agissent le plus en amont en bloquant la synthèse d’acide arachidonique donc ont le spectre d’action le plus large.

Les AINS ne bloquent QUE la voie de la cyclo-oxygénase. N'agissent pas sur la voie de la lipo-oxygénase et augmentent donc la synthèse des leucotriènes (en boostant cette voie car il y'aura une accumulation de l'acide arachidonique non pris en charge par la voie de la COX).

1. Les prostaglandines :

Rappel   : Voie de la cyclo oxygénase : on va retrouver la synthèse des prostanoides : les prostaglandines, les thromboxanes :

- dérivent de l'acide arachidonique - médiateur chimiques liposolubles sécrétés dans le milieu extracellulaire par les cellules qui les produisent- demi-vie courte- à action surtout locale : paracrine et autocrine - activent de nombreux récepteurs notamment RCPG (action de l’ordre de quelques minutes)

Structure des prostanoides (prostaglandines, thromboxanes, prostacyclines) :

- Molécule à 20C comme l’acide arachidonique - Mais possède 1 cycle à 5 carbones. - Dr. Sune Bergstrom et Bengt Samuelsson ont reçu prix Nobel de médecine en 1982 pour la découverte des prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes.

Question 2016 : Comme vous avez dit que les prostaglandines sont liposolubles, pourquoi les récepteurs sont transmembranaires et non intracellulaires ?

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Ce n'est pas par ce qu’il est liposoluble qu’il va obligatoirement traverser la membrane. Néanmoins ce sont des petits facteurs qui ont la capacité de traverser la membrane cellulaire, ça ne gêne absolument pas mais je regarderai éventuellement pour répondre plus précisément à votre question.

Biosynthèse :

A partir de l'acide arachidonique, on va avoir la formation de 2 précurseurs via la cyclooxygénase qui va pouvoir agir à plusieurs niveaux.Ces précurseurs vont donner la formation d'intermédiaires prostaglandines G2 et H2 qui n'ont pas de rôle direct sur l'inflammation.Mais la prostaglandine H2 va servir de précurseur pour la synthèse :

-de la prostacycline PGI2 grâce à l'action d'une prostacycline synthase, -de la prostaglandine PGE2 (responsable des PGF2 ; PGD2 aussi) grâce à l'action d’une prostacycline E2 synthase, pouvoir inflammatoire le plus puissant.-la thromboxane TXA2 grâce à l'action de la thromboxane synthase.

Quelques caractéristiques des prostaglandines :

Les 2 principales prostaglandines sont la PGI2 et la PGF2

1) PGE2 : Prostaglandine E2 (principalement responsable de la fièvre) - Effet le plus prononcé

- Produit par le rein, rate et cœur, glandes surrénales.- Relaxation des muscles lisses, effet vasodilatateur sur l’endothélium vasculaire- Inhibition de l'agrégation plaquettaire - Migration et Prolifération lymphocytaire une fois que les lymphocytaires sont recrutées au niveau du site inflammatoire (puissant chimio attracteur)- Diminue la synthèse de Leucotriène (effet inverse s’il y’a une augmentation des leucotriènes il y aura diminution des PFE2), et des celles des hémoglobines, (qui sont souvent à l'origine de l'apparition de la fièvre).

2) PGF2 : Prostaglandine F2- Produit par rein, rate et cœur, glandes surrénales- Effet globalement inverse de PGE2 (contraction des muscles lisses, bronchoconstricteur)

3) PGI2 : Prostacycline - Temps de demi-vie beaucoup plus courte que les autres

- Stabilité de qq secondes - Vasodilatation/inhibition de l'agrégation des plaquettes comme E2- Antagoniste des thromboxanes

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4) TXA2 : Thromboxane Stabilité 30-40 sec Contraction de l'aorte / Agrégation des plaquettes.

ProstaGlandine Endopéroxide synthase (Cyclo-oxygénase = COX)

Dans la synthèse de ses prostanoides, l'élément central est la cyclooxygénase. Le nom complet est Prostaglandine Endopéroxide synthase.Il existe 3 types de cyclo-oxygénase, 3 isoenzymes : COX1, COX2, COX3.La COX3 n'a pas été ajoutée car son fonctionnement est très mal connu, mais c’est un variant alternatif de la COX1Le chromosome 9 code pour la synthèse de COX1 et le chromosome 1 code pour la synthèse de COX2.

Les chromosomes et la taille des ARNm ne sont pas à retenir, ce qui est important c’est la différence entre les deux COX : la COX 1 est exprimée de façon constitutive dans la plupart des tissus, donc en permanence. Ce qui ne pose pas de problème car la COX1 n'intervient pas dans les mécanismes inflammatoires. Alors que la COX2 est exprimé de façon inductible grâce à des cytokines pro inflammatoire type Il-1 ou TNF ou des particules opsonisées et endotoxines. Il est exprimé pour permettre la production des prostanoides.C’est celui qui est impliqué dans l’inflammation c'est COX2, c’est lui qu’il va falloir réguler dans le cadre d’une réaction inflammatoire, dans la synthèse des prostanoides.

Dans les traitements médicamenteux, quand on veut cibler les cyclo oxygénases, très souvent l’une et l’autre, ont chacune leur activité. Ce qui peut entrainer des effets secondaires comme une agression au niveau du tractus gastro-intestinale avec des douleurs à l’estomac voir des hémorragies. Ce n’est jamais anodin de bloquer l’action des COX.

Le rôle physiologique de COX1 dans : - activités des plaquettes - protection du tractus gastro-intestinale - fonction rénale

Le rôle physiologique de COX2 dans : - fonction rénale - reproduction - Système Nerveux Centrale

Des études ont montré l’activité de la COX2 dans les mécanismes de l’inflammation chronique, de la douleur chronique et dans le développement de processus cancéreux

Question élève ronéo 2014: Les prostanoïdes c'est la même chose que les prostaglandines ? Non, dans les prostanoïdes, on a les prostaglandines, les prostacyclines et les thromboxanes. Rappel que PGI2 ne fait pas partie des prostaglandines mais des prostacycline.

Prostaglandines et réponse inflammatoire

C'est la Prostaglandine E2 qui joue un rôle prépondérant au cours de l'inflammation.Les prostaglandines, plus particulièrement PGE2, agissent sur l’hypothalamus et sont au moins en partie responsables de la fièvre et des grands symptômes (signes cardinaux) de l’inflammation, soit:

- Rougeur

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- Tuméfaction- Chaleur- Douleur- Œdème (gonflement)

Chaleur et rougeur sont les conséquences directes de la vasodilatation des vaisseaux sanguins et de l’augmentation du flux sanguin au niveau de la peau. PGE2 agit comme les autres médiateurs de l’inflammation tels que l’histamine et les kinines, qui sont de puissants vasodilatateurs. Ils sont présents dans les premières étapes de la réaction inflammatoire. Chaleur et rougeur sont liées à l’action des prostanoïdes sur l’endothélium vasculaire, la capacité à induire la vasodilatation et permettre un afflux sanguin. Tout cela entraine une dépense énergétique responsable de la production de chaleur

Douleur: PGE2 augmente la perception de la douleur, agit directement sur les récepteurs de la nociception en plus du fait que la tuméfaction va comprimer les terminaisons nerveuses au site inflammatoire. L’œdème qui cause une compression sur le tissu enflammé ceci est une cause directe de la douleur.

L’œdème ou gonflement des tissus, qui résulte d'une action sur endothélium vasculaire qui sera la conséquence d’une augmentation de perméabilité vasculaire et un passage de facteurs sériques; la vasodilatation favorise grandement l’extravasation plasmatique et l’œdème.

La fièvre dépend de la synthèse de PGE2 au niveau du cerveau avec une dérégulation du centre de l’hypothalamus par la COX-2 ce qui provoque une modification de la température.

La PGE2 est capable à elle seule d’agir de façon très importante sur les effets associés à l’inflammation.

2. Les leucotriènes :

Il existe plusieurs lipoxygénases qui vont modifier la structure par l’oxydation au niveau des doubles liaisons de l'acide arachidonique. Il en existe 3 principalement :

- 5-lipoxygénase (oxydation du carbone numéro 5) synthétisée surtout par les PNN et les macrophages, intervient dans la synthèse des leucotriènes. - 12-lipoxygénase intervient au niveau des plaquettes - 15-lipoxygénase par les éosinophiles n’intervient pas dans les mécanismes inflammatoires.

L'acide arachidonique sous l'action de la 5 lipoxygénase, va subir différentes transformations (oxydations), conduisant à un premier leucotriène : le leucotriène A4 par le biais de 2 transformations.

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C'est le précurseur des autres leucotriènes (leucotriène B4 et les formes dérivées notamment le cystéinyl-leucotriène) avec l'aide d'autres enzymes :

Leucotriène C4 synthase on va avoir formation du LTC4,

Leucotriène A4 hydrolase on va avoir la formation du LTB4.

Leucotriènes C4 et B4 ont les effets les plus marqués

Il faut retenir les effets de la leucotriène B4, c'est la leucotriène leader (Comme la PGE2). Il a pour mission de recruter les cellules phagocytaires via le chimiotactisme et aussi de les activer. Agit aussi sur l’endothélium vasculaire.

Les leucotriènes C4 et aussi D4 et E4 ont une action sur l'endothélium vasculaire en augmentant la perméabilité des vaisseaux (vasodilatation) et possède également une action sur les muscles lisses en intervenant dans la contraction des muscles du tractus respiratoire (bronchoconstriction).

3. Les anti-inflammatoires stéroidiens : corticoïdes

Relation structure-activité :

Les corticostéroïdes naturels (cortisol, cortisone, aldostérone) synthétisés par les glandes surrénales ont :

- soit une activité glucocorticoïde prédominante (anti-inflammatoire), comme le cortisol

- soit une activité minéralocorticoïde prédominante (facilité la réabsorption du sodium pour permettre une excrétion du potassium et de l'eau), comme l'aldostérone. Les corticoïdes naturels tout comme ceux de synthèse ont les 2 activités. Cependant l'activité recherchée est bien évidemment l'activité glucocorticoïde, anti-inflammatoire et minimiser les minéralocorticoïdes.

Tous les glucocorticoïdes présentent une homogénéité de structure avec : sur le noyau prégnane, commun à tous les glucocorticoïdes, des fonctions indispensables à l'activité biologique glucocorticoïde. Et des fonctions modulant cette activité. Ses fonctions sont présentées dans la première colonne du tableau ci-dessous.

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Il faut rajouter le carbone n°20, le C n°20 possède une fonction cétone (voir figure après). Il ne faut pas apprendre ce tableau par coeur. Savoir que les glucocorticoïdes de synthèse sont des modifications de structure de base qui modulent l'activité biologique. Par exemple la double liaison présente en 1-2 est capable de modulé l'activité des glucocorticoïdes et vont permettre d'obtenir différents types de glucocorticoïdes.

L’hydrocortisone (= cortisone) est un glucocorticoïde naturel.A retenir ici, la cortisone qui est un glucocorticoïde, qu'on appelle également hydrocortisone. Synthétisé à partir des glandes surrénales.

Médicaments corticoïdes:

Hydrocortisone ou cortisol qui est un glucocorticoïde naturel (OH en 17 et 21)La cortisone au lieu d’avoir un OH en 11 on a une fonction cétone

Pour obtenir d'autres corticoïdes dont le but est d'essayer de moduler le pouvoir anti-inflammatoire, on a modulé le cortisol et on a obtenu des dérivés du cortisol:

- prédnisolone (cortisol + double liaison en 1-2 et la fonction OH en 11 devient cétone )- méthylprédnisolone (prednisolone + méthyl CH3 en 6)- bétaméthasone- dexaméthasone- triamcinolone- cortivazol

Ses dérivés sont issus de modifications simples du cortisol.

Les différents médicaments disponibles sont des analogues structuraux de l’hormone naturelle, le cortisol ou hydrocortisone. Les modifications de structure contribuent à renforcer l'action anti-inflammatoire, modifier les caractéristiques cinétiques ou encore réduire un certain nombre d'actions non désirées consécutives à la grande diversité des effets du cortisol. Je ne vais pas vous demander d'apprendre la formule du cortisol ... Qui irait apprendre un truc pareil de toute façon.

Classification :

Les glucocorticoïdes naturels : cortisone et cortisol (hydrocortisone)o Hormonothérapie de substitution des insuffisances surrénales essentiellement.o Non utilisés comme principe anti inflammatoire (action faible).

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Les glucocorticoïdes de synthèse: o Meilleure action anti-inflammatoire o Effets minéralocorticoïdes réduits o Il y a 3 classes de glucocorticoïdes de synthèse :

Corticoïdes à effets courts (prednisone, prednisolone, méthylprédnisolone) de pouvoir anti-inflammatoire 4 à 5 fois supérieur à celui du cortisol.

Corticoïdes à effet intermédiaire (triamcinolone) de pouvoir anti-inflammatoire x 5 à 10 fois supérieur à celle du cortisol.

Corticoïdes à effets prolongés (bétaméthasone (utilisé dans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde), dexaméthasone, cortivazol) de pouvoir anti-inflammatoire x25 à 30 supérieur à celui du cortisol.

Au lieu d'utiliser des doses massives de corticoïdes à effet court, on préfère utiliser des corticoïdes à libération prolongée et à doses extrêmement faible, cela est généralement mieux toléré.

Propriétés anti-inflammatoire et immunosuppresseur.

Actions des corticoïdes sur les différents acteurs de l’immunité et de l’inflammation : Cytokines : inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires (Il-1/ Il-4/ TNF) Médiateurs de l'inflammation : diminution de l'acide arachidonique par la synthèse de lipocortine 1

qui possèdent une activité anti phospholipase A2. Molécules d'adhésion : inhibition de leur expression, ceci limite l'infiltration des leucocytes Cellules endothéliales : diminution de la perméabilité vasculaire et de l'activation des cellules

endothéliales, inhibition de l'afflux des leucocytes. Fibroblastes : Diminution de la prolifération, diminue la production protéines (collagène) donc

auront un effet néfaste sur les phénomènes de cicatrisation :Avoir une utilisation modérée des anti- inflammatoires.

Cellules sanguines de la lignée blanche :

Effet immunosuppresseurs des glucocorticoïdes sur les cellules de l'immunitéo Macrophages : diminution leur différentiation et leur activité anti-infectieuseo Polynucléaire neutrophiles : Augmente PNN circulants par contre inhibition de l'adhésion

donc ils ne pénètrent pas les tissus. o PNE, PNB et mastocytes : diminution leur mise en circulation, effet antiallergique (= intérêt

thérapeutique). o Lymphocytes : diminution Lymphocytes circulants o Lymphocytes T activé: inhibition production, prolifération, diminue la quantité de

Lymphocyte T cytotoxique, attention en cas d’infection.

C'est un peu une épée à double tranchant, on diminue l'inflammation mais on diminue aussi nos défenses immunitaires. Et donc on aura une activité infectieuse qui va être réduite. Donc on prescrit un traitement anti-inflammatoire plutôt par phases, au moment de la réaction inflammatoire mais lorsqu’on estime que l’inflammation a diminué on préfèrera arrêter le traitement car si on le laisse trop longtemps le traitement tendra plutôt vers un effet immunosuppresseur ce qui n’est pas le but principal du traitement

Mécanisme d'action : effet génomiques :

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Les glucocorticoïdes sont des molécules de petites tailles qui arrivent généralement à traverser la membrane cytoplasmique par diffusion passive. Elles ont deux modes d’action :

-génomique : prise en charge par des récepteurs spécifique GRE (Glucorticoïdes Responsive Element) qui vont permettre de les véhiculer vers les promoteurs, impliqués dans les mécanismes transciptionnelles. Et conduire ainsi à l’inhibition de la production des médiateurs de l’inflammation notamment par le biais de la lipocortine (action anti-phospholipase A2)

- soit directement sur les constituants cytoplasmiques : assez mal décrit, retenir action sur les protéines et phospholipides du cytoplasme.

4. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens : AINS

Traitement le plus prescrit contre la douleur et l'inflammation dans le monde.Pr. John Vane : prix Nobel de médicine (1982) pour cette importante découverte, de même que pour la découverte de la prostacycline (ou PGI2).Mais peuvent causer de sérieux effets secondaires tels que : ulcères et saignements gastro-intestinaux et dans des cas extrêmes, ils peuvent provoquer la mort.

Ces anti-inflammatoires agissent spécifiquement sur la voie de la cyclooxygénase et permettent son inhibition cela va être favorable à la voie de la lipoxygénase qui va être boostée pour former des leucotriènes.Il y a une vingtaine d'années, il a été démontré que les AINS exercent leurs actions anti-inflammatoires en partie par l'inhibition de la COX.Les AINS agissent en inhibant les COX 1 et 2

Les cyclooxygénases (COX)

COX-1 (fin des années 80).Elle n'est pas principalement impliquée dans les mécanismes de réaction inflammatoire. Expression constitutive étendue (estomac, utérus, glandes séminales, macrophages, etc.). Les souris KO de COX-1 sont très peu fertiles. On constate que la synthèse de PGs ne coïncide pas

toujours avec l’expression de la COX-1 !! L’inhibition de la COX1 est responsable des effets indésirables des AINS

COX-2 (début des années 90).Elle est principalement impliquée dans les mécanismes de réaction inflammatoire Surexprimée en réponse à divers stress cellulaires et stimuli inflammatoires (LPS, IL-1, TNF,

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bradykinine, etc..) et inhibée par les glucocorticoïdes. Elle permet le déclenchement de la synthèse des prostaglandines et des prostanoides. Le promoteur contient plusieurs sites consensus pour des facteurs de transcription (NF-kB...). COX-2 : exprimée dans les cellules inflammatoires et autres cellules aux sites inflammatoires.

Souris KO de COX-2 ont des problèmes rénaux.

Les inhibiteurs non sélectifs des COX :

On cherche surtout en utilisant ses AINS, d'agir sur la COX2.

Au cours de l'antiquité, on utilisait de l’écorce de saule pour traiter des douleurs, et on s'est rendu compte que cette écorce contenait de l'acide salicylique. Cet acide salicylique est-elle même contenue dans l'aspirine, qui est un AINS le plus utilisé au monde.

Les inhibiteurs de COX-1 /2: (même si l'effet recherché est de bloquer COX2, beaucoup bloquent les deux)o Aspirine (salicylate) = inhibiteur irréversible o Les AINS (Naproxen, Ibuprofen et Piroxican) sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles. Ils

sont utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires analgésiques et antipyrétiques et n’ont aucune sélectivité pour l’une ou l’autre des 2 COX.

Effets secondaires : • Malaises, douleur gastro-intestinale, ulcères (saignements), insuffisance rénale, hypertension, la mort

Inhibition de la cyclooxygénase par l'aspirine :

Médicament le plus consommé au monde consommation annuelle : 40 000 tonnes- ~120 milliards de comprimés de 300 mg - 85 % produit par Bayer (en Espagne), l’Inde fait sa propre aspirine.

Agit principalement sur la COX2 par le biais des PGH2 et la PGG2 synthase, en transférant le groupement acétyle on a une action irréversible de la COX 2, et une libération d’acide salicylique.o Analgésique o Antipyrétique o Anti-inflammatoire o Antiagrégant plaquettaire (tendance à le prescrire quand premiers signes d’un infarctus du myocarde,

pour fluidifier le sang)

Attention : certains patients, qui prennent peu d’aspirine peut avoir une douleur exacerbée car c’est un stimulateur de la production de cytokines.

Mais avec une dose plus importante, cette production sera inhibée.

Question 2015   : Est-ce que l’aspirine est sélectif de la COX 2 ? Non il n’est pas sélectif de la COX 2, mais en se fixant sur COX 1 et COX2, on a des problèmes surtout quand on ne veut pas cibler la COX 2. Il faut faire attention, on ne prend pas un 1kg d’asprine d’un coup.

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Inhibiteurs non spécifiques, non sélectif (Ibuprofen, ketorolac.)   : petit traitement de courte durée pour éviter les effets secondaires, de première intention dans le cadre des douleurs, mal de dos, entorses, arthrites.

Développement d'inhibiteurs spécifiques :

On a développé des AINS qui sont sélectifs. Les AINS qui sont sélectifs pour la COX1 n'a pas d’intérêt dans un but anti-inflammatoire. Ceux qui sont sélectifs pour la COX2 présente un intérêt anti-inflammatoire.

En se basant sur la structure du site catalytique (site de liaison du substrat), de nouveaux inhibiteurs spécifiques de COX 2 ont été développés.

Celebrex et Vioxx sont de 100 à 1000x plus spécifiques/supérieur pour COX2 que COX1. Ils ont un peu moins d'effets secondaires (moins de douleurs d'estomac mais toujours autant de perforation du système digestif) donc posent toujours autant de problèmes.Le Vioxx a été retiré du marché en 2004 car on a découvert des actions néfastes sur le système cardio-vasculaire et d’autres effets sévères qui ont provoqué la mort d’individus.

Les inhibiteurs de COX2

Ceux qui présentent une sélectivité pour COX2 ne sont jamais utilisés en première intention. On les réserve quand les anti-inflammatoires classiques (Ibuprofen par ex) ne marchent pas. Car l'action au niveau digestif reste très importante. On sépare les AINS sélectifs des AINS qui sont très sélectifs.

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Car lorsqu'on utilise un AINS, généralement on utilise les AINS non sélectifs et s’ils ne sont pas suffisamment efficaces on va utiliser ceux qui sont sélectifs et si ça ne marche toujours pas, on va utiliser les AINS qui sont très sélectifs pour éviter les effets de perforations au niveau du système digestif.

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