UE9- Hormonologie ReproductionPigeon-Kherchiche

Date : 28/02/18 Plage horaire : 14h-16hPromo : 2017-2018 Enseignant : Dr. KHERCHICHE PIGEON

Ron é istes : Perrault Geoffroy

Retard de croissance

I. Physiologie de la croissance1. Les facteurs impliqués dans la croissance2. Le retard de croissance3. Les outils pour suivre la croissance4. Les phases de croissance

II. Surveillance clinique de la croissance1. La surveillance de la croissance2. L’examen clinique

A. L’interrogatoireB. L’examen cliniqueC. Les examens complémentaires

III. Le contrôle de la croissanceIV. Etiologies des retards staturaux

1. Quelques maladies génétiques2. Retard statural et RCIU   3. Retard statural familial constitutionnel.4. Retard statural et maladies chroniques

A. RS et pathologie digestivesB. RS et mucoviscidose C. RS et insuffisance rénale

5. Retard statural et pathologies endocriniennesA. Le déficit en GHB. HypothyroïdieC. Hypercorticisme 

6. Nanisme psychosocial

Page 1 sur 27

V. Conclusion  

I. Physiologie de la croissance

1. Les facteurs impliqués dans la croissance

Il existe une interaction entre 4 principaux facteurs impliqués dans la croissance : Hormonaux Nutritionnels Génétiques Environnementaux

Une perturbation d’un seul de ces facteurs entrainera une anomalie de la croissance.Un enfant qui grandit et grossit normalement est en bonne santé.

L’hérédité:Des études comparatives entre parents-enfants et jumeaux prouvent que l’hérédité représenterait 70 à 80% de la taille finale. Les méthodes d’études contemporaines ont permis de démontrer l’association des SNP (= Single Nucleotide Polymorphisme : variation d’un seul nucléotide par substitutions, insertions ou délétions) à des variances de taille : à peu près 700 SNP répartis sur 423 loci. Les plus fréquents expliqueraient 50% de la variation de la taille d’un individu.

Il y a aussi des interactions entre gènes et environnement. En fait, ces interactions concernent l’épigénétique, elles n’agissement pas directement sur les gènes, mais sur leur régulation par l’intermédiaire des facteurs de transcription (méthylation de protéines, etc…).

Facteurs environnementaux : Psycho-social Pollution environnementale Maladies infectieuses, maladies chroniques Nutrition

Quand les facteurs environnementaux sont optimaux, la croissance de l’enfant est le reflet du potentiel génétique. C’est aussi un bon indicateur des ressources sanitaires d’un pays (les courbes de croissance varient selon les pays).

Facteurs hormonaux Le complexe hypothalamo-hypophysaire est essentiel dans la régulation hormonale de la croissance. L’hypothalamus joue le rôle de « chef d’orchestre » de l’hypophyse et va réguler, la production d’hormones hypophysaires via la production et l’envoi de neuropeptides par la tige pituitaire.

Page 2 sur 27

L’hypophyse est divisée en deux parties : L’anté-hypophyse (adénohypophyse) en avant, et la post-hypophyse (neurohypophyse) en arrière.

L’antéhypophyse est le lieu de la sécrétion de nombreuses hormones agissant sur les organes périphériques.

GH : hormone de croissance, stimule la production d’IGF1 par le foie => croissance (notament osseuse).

ACTH : action sur les glandes surrénales TSH : stimule la thyroïde dans sa fonction de production d’hormones thyroïdiennes. FSh et LH: gonadotrophines Prolactine: stimule la lactation

La posthypophyse, elle, secrète 2 hormones principales. L’ADH : (=Hormone antidiurétique, vasopressine) Ocytocine : action sur les muscles lisses de l’utérus et des glandes mammaires ; rôle

dans la reconnaissance sociale, l’empathie, l’attachement…

Ces hormones possèdent 3 modes d’actions : autocrine, paracrine et endocrine

Page 3 sur 27

2. Le retard de croissance

Il peut toucher : Le poids (retard de croissance pondéral) = hypotrophie.

Il est défini par un poids inférieur à -2DS par rapport aux courbes de référence de la population dont il est issu.-2DS : écart-type, il représente la limite inférieure de normalité (détaillé sur les courbes plus loin).

La taille (retard de croissance statural). Défini par une taille inférieure à -2DS par rapport aux courbes de référence (« Nanisme », « Romanisme »).

La taille et le poids (ancien maternal deprivation syndrom). Retard de croissance staturo-pondéral harmonieux.

Le rythme de la croissance (vitesse de croissance ou accrétion pondérale). C’est pour ça qu’il est important de faire un suivi de croissance : la croissance d’un enfant s’interprète en fonction de son évolution au cours du temps. Une mesure seule est incomplète.

Le nouveau-né dès la naissance : RCIU (Retard de Croissance Intra Utérin). Il a été démontré que le RCIU est un facteur de risque vasculaire et métabolique à l’âge adulte. Il est lié à la génétique mais aussi à un environnement de malnutrition en anténatal.

Face à un retard de croissance, il est important de préciser ce qui est touché (retard statural, pondéral, staturo-pondéral…). La physiopathologie est différente selon les cas.

3. Les outils pour suivre la croissance

Pour un suivi de croissance, il est donc nécessaire de prendre les mensurations d’un enfant avec précision (taille et poids), de les renouveler au cours de la croissance, et d’avoir à disposition des courbes de référence.A noter qu’il n’existe pas encore de courbe de référence réunionnaise. Concernant les courbes françaises, elles datent de 1978. On pense finalement que les courbes de l’OMS (qui sont donc des références mondiales) seraient plus adaptées, même en France, car elles sont plus récentes.

Autres mesures: Périmètre crânien, jusqu’à 3 ans. IMC (analyse de la corpulence).

Il y a également d’autres mesures utilisées par les spécialistes : Segment supérieur : taille assise (tronc, tête et cou) sur un tabouret. Segment inférieur : Taille - Taille assise. Envergure : debout, bras en croix, mesure entre les 2 médius. On devrait avoir une

envergure à peu près égale à sa taille.

Courbes de Sempe et Pedron (1979)

Page 4 sur 27

Pour une analyse précise de la courbe, je vous conseille de regarder sur le support de cours où elle figure en très bonne qualité.

Elle représente l’évolution du poids et de la taille chez le garçon et la fille en fonction de l’âge. Ces courbes sont lissées: la croissance ne s’effectue pas exactement de cette manière-là, mais plutôt en escalier (phases de croissance et phases stables qui s’enchainent).

DS = déviation standard (c’est σ, l’écart type). 95% de la population est comprise entre -2DS et +2DS par rapport à la moyenne. Ce qu’il faut comprendre, c’est que les deux DS représentent les limites inférieure et supérieure de la normalité.

Chez la fille (à partir de 17ans) Chez le garcon- Moyenne = 1m63 - moyenne = 1m75- -2DS = 1m52 - 2DS = 1m63- +2DS = 1m74 - +2DS = 1m87

Aujourd'hui ces courbes sont un peu déplacées vers le haut (moyenne à 1m65 pour les filles). Une fille qui mesure1m52 à 17 piges est sous la limite inférieure.

Analyse de courbes de croissance :

Page 5 sur 27

Courbe verte

Prenons l’exemple d’un garçon (appelons le « Jordan ») qui a 8 ans et demi et qui mesure 1m27. Si on regarde juste cette mesure, il se trouve dans la moyenne donc sa taille paraît correcte.

Mais si on analyse la vitesse de croissance, on s’aperçoit que depuis 2 ans Jordan casse littéralement sa courbe de croissance. Sa vitesse de croissance est de 2 cm/ an, alors qu’avant cet événement elle était de 7 cm/ an. Il est anormal de changer de couloir de croissance et d’infléchir sa vitesse à ce point-là.La taille s’interprète donc en fonction de son évolution. C’est pour ça qu’il est nécessaire qu’il y ait des mesures et une courbe.

Courbe rouge

Il vient en consultation à 15 ans car sa croissance s’est arrêtée. Jusqu’à 9 ans, on le situait à -2DS (pas très grand mais toujours dans la normale). D’un seul coup son rythme de croissance est devenu plus important au point de le faire changer de couloir de croissance.A l’âge 14 ans elle s’arrête complètement et le fait passer sous les -2DS.

S’il consulte à ce moment-là, c’est trop tard : sa croissance s’est arrêtée prématurément et il a atteint sa taille maximale. En fait il aurait fallu s’inquiéter lors de sa poussée de croissance à l’âge de 9 ans.

Courbe noir

Celui-ci grandit médiocrement sur les -3DS. Il a beau rester constant en termes de vitesse, il est en dessous des valeurs attendues. Diagnostic : il est petit.

C’est à explorer, il peut y avoir un RCIU qui altère la croissance : autour de 10% des RCIU ne rattrapent jamais leur taille, or un traitement leur est accessible.

Graphique pour visualiser les percentiles. On voit que la variation est plus forte dans les extrêmes : les -2DS et -3DS sont différents du 3e percentile. On a 2,5 à 3% de la population

dans les extrêmes (hors des percentiles).

Page 6 sur 27

De 0 à 3 ans on a une croissance très importante (+30 à 35 cm et +9 kg pendant les 2 premières années). On a ainsi des courbes qui permettent de détailler la croissance staturo-pondérale de l’enfant. Il est aussi important de suivre le périmètre crânien : c’est un témoin direct de la croissance du cerveau.

Page 7 sur 27

Courbe d’accroissement statural annuel

Cette courbe représente la vitesse de croissance. On distingue 3 périodes de la vie où le rythme de croissance est différent, avec des facteurs de régulations de la croissance prédominant à chacune de ces phases :

Petite enfance (de 0 à 4 ans) : une très forte vitesse de croissance, mais qui est descendante. Elle est influencée par la nutrition.

Enfance (de 4 ans à la période pubertaire) :« vitesse de croisière ». L’enfant est dans son canal génétique de taille, et la vitesse ne varie pas. Toute décélération ou accélération est pathologique. Ce sont surtout les facteurs endocriniens qui interviennent.

Puberté, avec un pic de vitesse. Aux facteurs endocriniens s’ajoutent les stéroïdes sexuels. Après la puberté on

entre en accroissance : diminution inéluctable de la vitesse jusqu’à 0.

NB: Plus tard elle détaille de nouveaux les phases de croissance, mais parle cette fois-ci de 4 phases. Elle ajoute en fait la phase de croissance fœtale, alors qu’ici on ne parle que du post-natal.

On voit bien que Jordan était totalement pathologique, avec 2 cm/an de croissance à l’âge de 8 ans (-2DS à 4cm/an). Jordan est donc petit et personne ne l’aime.

Courbe d’IMC

Page 8 sur 27

IMC= PoidsTaille2

Cette courbe a été intégrée aux carnets de santé en 1995. L’IMC évolue en parallèle de l’acquisition de la masse grasse : elle donne un reflet de la croissance sur le plan de la corpulence. Normalement on grossit à mesure que l’on grandit (c’est la croissance staturale qui va entrainer la croissance pondérale). Cette courbe permet de voir si on grossit plus que l’on grandit ou le contraire.

Elle évolue aussi en 3 périodes : De 0 à 1 an : forte augmentation de l’IMC, du fait que l’enfant ne marche pas. On voit

donc une forte augmentation de la masse grasse. De 1 an à 8-9 ans : diminution de l’IMC. A partir du moment où il acquiert la marche,

on a une diminution physiologique de la masse grasse.Remarque : c’est la caricature de ce qui se passe chez un adulte qui se met à une activité physique modérée : l’IMC baisse de 1 à 1,5 points. Si on veut une plus grande baisse, il faudra une activité physique plus importante.

De 9 ans à l’âge adulte : courbe de nouveau ascendante, liée à la période pubertaire. Croissance de la masse osseuse, masse musculaire et masse grasse.

De 4 à 7 ans (en plein milieu du moment de diminution de l’IMC), c’est la période où on est le plus maigre et on a le moins de masse grasse : on grandit plus que l’on ne grossit. L’enfant paraît maigre, et c’est physiologique.

C’est important car des enfants de corpulence d’apparence « normale » seront en fait en surpoids, et les parents ne s’en inquiètent pas. Et il peut y avoir un déni des parents, même si on leur montre sur la courbe que leur enfant est obèse, car ils ne le voient pas. C’est donc une période où on sous évalue les problèmes de poids des enfants, et c’est vraiment la surveillance de l’IMC qui permet de les dépister.

Un défaut que présente l’IMC est le faux positif lié à une musculature importante (comme Charles), qui donne un IMC élevé alors qu’il n’y a pas de surpoids ou d’obésité.Les courbes noires sont les courbes de références françaises, les limites étant les percentiles:

<3e percentile : insuffisance pondérale >97e percentile : surpoids (obésité incluse)

Mais elles présentent des défauts : elles ne définissent pas l’obésité et il y a une mauvaise continuité entre ces références et les références de l’âge adulte. Pour rappel, le seuil de surpoids est de 25 kg/m2 chez l’adulte. Or cette courbe donne un seuil plus élevé arrivé à l’âge de 18 ans.

Dans les carnets de santé, on ajoute donc les courbes IOTF (= International Obesity Task Force), ici en rouge. Elles permettent une continuité entre les seuils de corpulence de l’enfant et ceux de l’âge adulte. IOTF 25 est le seuil de surpoids, IOTF 30 est le seuil d’obésité.

Mais ce sont toujours les références françaises qui sont utilisées. Le décalage est important notamment pour les références utilisées dans les publications. Aujourd’hui il est recommandé de publier avec les définitions IOTF.

Page 9 sur 27

De la même manière que pour les courbes de croissance, on n’a aucune raison de changer de couloir. S’il y a une augmentation inattendue (même si on ne dépasse pas les seuils de surpoids/obésité), il faut s’en inquiéter.

4. Les phases de croissance

NB : ces parties sont mal détaillées, mais elle n’a fait quasiment que lire les diapos.

Il existe 4 phases de croissance : Fœtale : 50 cm en 9 mois ! Nourrisson : 0-4 ans Enfance Puberté

Période de croissance 1 Période fœtale : phase de croissance très rapide (échographie anténatale, diamètre bi-

pariétal : entre 15 et 26SA et longueur fémorale jusqu’à 30 SA) RCIU (Retard de Croissance Intra-Utérin) concerne 2.5% des nouveau-nés (3 fois plus

à la Réunion !). Les causes sont maternelles, placentaires et fœtales (facteurs utéro-placentaires). Il y a

peu d’influence des tailles parentales. 90% rattrapent leur retard dans les 2 à 3 premières années. Petite taille adulte si ne rattrapent pas.

Les cas de RCIU ayant des conséquences sur la croissance et à l’âge adulte ne nécessitent pas forcément une action thérapeutique (pas de carence nutritionnelle, pas de fatigue particulière…). Ils sont programmés pour être petits. Apporter des compléments quand il n’y en a pas besoin entraine d’autres problèmes.

Il y a un dilemme pour les néonatologues : lorsque les enfants naissent très petits et très maigre, il faut quand même leur apporter des compléments nutritionnels pour permettre le bon développement cérébral.

La limite entre développement cérébral optimal et trop d’apport nutritionnel est très fine. Aujourd’hui, on ne cherche plus à absolument rattraper le poids des enfants, mais plutôt à donner juste ce qu’il faut pour le bon développement. En faire « trop » entraine des complications vasculaires, métaboliques…

On a un exemple : le syndrome de Silver Russel. Anomalie génétique donnant des RCIU extrêmement sévères à la naissance. Il y a des recommandations pour la croissance staturo-pondérale : aujourd'hui on les laisse en dessous du 3e percentile pendant toute leur enfance, on ne cherche pas à les remettre dans un canal de croissance normal. S’ils passent dans les zones normales, ils développent des complications importantes.

Auxologie périnatale (= étude de la croissance) :

Page 10 sur 27

Courbes néonatales : référence de poids mesuré à la naissance. Courbes fœtales: référence de poids estimé chez le fœtus. De nombreuse références ont été proposées: Usher et mac lean/ leroy lefort/ audipog

(courbes françaises avec paramètres maternels). Audipog : Approches individualisées: classer le poids à la naissance de l’enfant non

pas en fonction de la moyenne de la population mais en fonction de son potentiel de croissance dépendant de facteurs maternels et de la parité (Gardosi/ Audipog).

Courbe de croissance obtenu avec Audipog

Terminologie :

Restriction de croissance intra-utérine : tient compte des facteurs qui influencent la CIU (parité, sexe, enfant, âge, taille, poids, IMC, origine ethnique de la mère). Définition dynamique qui indique que le fœtus n’a pas pu atteindre son potentiel de croissance

Hypotrophie : en référence avec un poids de naissance évaluation transversale à partir de valeurs obtenues sur une population de référence à chaque âge gestationnel.

Un nouveau-né hypotrophe ne sera donc pas nécessairement en RCIU et inversement.

Période de croissance 2 De la naissance à 4 ans.

Page 11 sur 27

Phase de croissance très rapide (25cm la première année/ 10cm la deuxième année/ 8cm la troisième année).

Importance des facteurs génétiques et nutritionnels. Taille de naissance peu influencée par les tailles parentales puis installation du canal

de croissance. Attention aux causes digestives (maladie cœliaque si atteinte du poids).

Période de croissance 3 Période infantile. Croissance quasi-stable avec ralentissement progressif de la VC autour de 5-6 cm/an. Importance des facteurs hormonaux (GH, Cortisol et thyroïde) Une cassure ou une accélération est évocatrice d’une affection organique.

Période de croissance 4 Période pubertaire avec développement des caractères sexuels secondaires. Pic pubertaire avec accélération de la vitesse de croissance. Importance des stéroïdes sexuels. A partir de 9-10 ans chez la fille et 11-13 ans chez le garçon. 20 cm chez la fille (12% de la taille adulte). Après les règles environ 7cm. 25 cm chez le garçon (14% de la taille adulte).

Si on ne fait pas une puberté correcte, on n’a pas cette croissance de 25 cm : par exemple au lieu de faire 1m80, on fait 1m55 importance du pic pubertaire pour la taille finale.

Fin de la croissance staturale   : Une vitesse de croissance <2cm et âge osseux 15 ans chez les filles et >16 ans chez les

garçons. Le pic de croissance est plus ample et plus long chez le garçon (il s’étale sur 3 ans,

alors que chez les filles sur 2 ans), avec différence de taille finale entre filles et garçons de 13 cm.

Courbes Sempé : 162 cm filles et 173 cm garçons. Données de 2004 sur des enfants nés en 1985 : 163,8 cm filles et 177.7 cm garçons. Accélération séculaire de la croissance : augmentation de la taille moyenne en 20 ans.

La croissance pondérale : La courbe de poids est parallèle àl a courbe de taille. Il faut surveiller les valeurs de courbes d’IMC

Le périmètre crânien Reflet du développement cérébral et indépendant de la taille. Croissance maximale pendant les 3 premières années puis régulière. 35 cm à la naissance, 50 cm à 3 ans et 55 cm adulte femme, 57 cm adulte homme.

II. Surveillance clinique de la croissance1. La surveillance de la croissance

Page 12 sur 27

Il faut : Peser les petits avec une balance électronique précise (à 100g près). Mesurer avec une toise : en position allongée jusqu’à 3 ans et debout après cet âge

(important pour les RCIU). Ajouter le périmètre crânien (avant 3 ans) et l’IMC Réaliser une courbe de croissance

Ainsi on peut chiffrer le déficit (statural ou pondéral), estimer la vitesse de croissance, estimer la taille cible génétique.

Taille cible génétique=T ( père )+T (mère)

2 ± 6,5

+6,5 cm chez le garçon, - 6,5 cm chez la fille

Facteurs intervenant dans la croissance : Facteurs constitutionnels: génétiques et développement/ structure osseuse et cartilage

de conjugaison Facteurs énergétiques: nutritionnels, digestif, hépatique, rénal, pulmonaire et

cardiaque Facteurs endocriniens: GH et IGF1, thyroïde, cortisol, stéroïdes sexuels (œstrogènes,

testostérone) Facteurs psychologiques

Que fait-on devant un retard de croissance staturo-pondéral ? On examine la courbe La vitesse de croissance est-elle régulière ou ralentie ? Y’a-t-il un retard statural ? Est-ce que le poids a suivi la taille, ou alors le poids a

dépassé la taille (IMC)? On regarde les antécédents personnels (mensurations de naissance), les antécédents

familiaux (les tailles parentales)

2. L’examen clinique

A. L’interrogatoire

On estime la taille cible. Taille cible corrigée : [(Taille père en cm + taille mère en cm)/2] + 6,5 cm (chez le garçon)/-6,5 cm (chez la fille)On recherche ensuite :

L’arbre généalogique, la consanguinité Les pathologies familiales Le contexte socio psychologiques (On en parlera après, mais l’impact est réel)

Passons maintenant aux antécédents. Il s‘agit d’être le plus exhaustif possible. Il se renseigner sur :

Tout ce qui concerne la grossesse, la naissance, la souffrance fœtale, les mensurations Les pathologies néonatales : hypoglycémies, micropénis

Page 13 sur 27

Les pathologies chroniques, les traitements qui leurs sont associés (Chimiothérapie, radiothérapie et corticoïdes influent sur la croissance)

Le développement psychomoteur et la scolarité

On recherche enfin les signes fonctionnels : - céphalées, troubles visuels, signes d’HTIC, - asthénie, polyuropolydypsie, - anorexie, troubles digestifs…

B. L’examen clinique

L’examen clinique se doit d’être complet. Examen cardiaque, pulmonaire, abdominal, neurologique, osseux, des aires ganglionnaires, tout y passe. On cherchera particulièrement :

L’existence ou non de signes dysmorphiques Des anomalies de la ligne médiane L’évaluation de la puberté La palpation de l’aire cervicale L’évaluation de la corpulence (IMC)

On fait ensuite la synthèse clinique. Il y’a 4 possibilités : Soit on est face à une affection chronique connue, qui retentit sur la croissance de

l’enfance. Soit on découvre au cours de l’examen une affection, de signes cliniques, qui mènera à

effectuer un bilan. Soit il y’a un retard de croissance isolé (80%, pas de signes associés) : il peut s’agir de

retard simple, de petites tailles familiales (attention cependant, elles peuvent être causées par une anomalie génétique sous-jacente) ou bien de petite taille secondaire à un RCIU.

Soit le retard est pondéral simple, auquel cas on pensera aux pathologies digestives.

C. Les examens complémentaires

Si l’enfant ne va pas bien, on essaye de faire tous les bilans possibles.

Les examens complémentaires sont simples et réalisés par le médecin traitant. Ce sont les suivants :

âge osseux : systématique, hémogramme, VS, CRP, électrophorèse des protides, ionogramme sanguin, créatinémie, calcémie, phosphorémie, fer sérique, anticorps anti-transglutaminase (maladie cœliaque) et dosage pondéral des

immunoglobines, bandelette urinaire, test de la sueur, T4, TSH, IGF1, caryotype sanguin chez la fille (syndrome de Turner) (chez la fille <-2DS, chez le

garçon si taille <-3DS ou si très loin de sa taille bile ou si né petit pour l’âge gestationnel).

Il existe aussi des examens spécialisés de deuxième intention réalisés chez un spécialiste : Tests de stimulation de l’hormone de croissance

Page 14 sur 27

+/- bilan hypophysaire (prolactine, cortisol) et pubertaire (stéroïdes sexuels, test au LHRH),

Radiographie du squelette, IRM de la région hypothalamo-hypophysaire si déficit hypophysaire prouvé ou

cassure importante de la VC, Biopsie jéjunale si anticorps maladie cœliaque positifs.

III. Le contrôle de la croissanceLa sécrétion de GH

La croissance est sous la dépendance des hormones de croissance, qu’elles soient thyroïdiennes ou sexuelles.

L’axe somatotrope fait appel à 2 éléments : GH et IGF-1 (facteur de croissance).

GH est sécrétée de manière pulsatile, notamment pendant les premiers stades du sommeil, sous le contrôle de 3 facteurs   :

La Growth Hormone Releasing Hormone GHRH (stimule),

La Somatotropin Releasing Inhibitor Hormone SRIH (inhibe la sécrétion de GH),

La Ghréline : fabriquée par l’estomac, elle a une action directe sur l’hypothalamus (inhibitrice) et sur l’hypophyse.

L’hypothalamus fabrique donc la GHRH qui stimule l’hypophyse, sécrétant elle-même l’hormone de croissance (GH). Cette dernière n’est

Page 15 sur 27

pas réellement « l’effecteur » : elle va agir au niveau du foie et autres tissus cibles (en s’accrochant au niveau du récepteur à la GH). Son action est de faire fabriquer au foie l’IGF 1. L’hypothalamus fabrique aussi la somatostatine, un inhibiteur de la croissance.

Hypothalamus → GHRH → hypophyse → GH → foie → IGF-1 → croissance

Le récepteur de la GH

Biodisponibilité du récepteur : La biodisponibilité du récepteur cellulaire à la GH ( GHR) peut être modulé par :

L’expression du gène du GHR (influencé par le taux de GH, de stéroïdes, les apports nutritionnels et l’état pathologique)

Le tri réalisé au sein du réticulum endoplasmique et du « trans golgi network » L’existence de ponts disulfures impliquant des cystéines du sous domaine D1 de la

région extra cellulaire (maturation, repliement et export de la GHR) L’intensité de la protéolyse en GHBP et le degré d’internalisation (endocytose)

Le système IGF

On distingue 2 IGFs : IGF-1 et IGF-2. Le premier intervient dans la croissance post-natale, tandis que le second prend en charge la croissance fœtale. Il existe 6 protéines de liaisons IGFBPs, dont les profils d’expression vont dépendre de l’environnement hormonal et nutritionnel, du tissu et du stade de développement.

Les récepteurs à l’IGF sont également au nombre de 2.

Page 16 sur 27

R type 1 : il possède une analogie structurale et fonctionnelle avec le récepteur de l’insuline (d’où IGF : « Insulin-like Growth Factor »)

R type 2 : liant IGF-2, il n’a aucune affinité pour l’insuline. Il permet le transit d’enzymes lysosomales entre la membrane plasmique, l’appareil de Golgi, et les lysosomes. Il a aussi un rôle dans l’activation d’autres facteurs de croissances.

Voyons à présent les effets de cette sacro-sainte IGF-1 : Effet sur la différenciation et la survie cellulaire Effets anabolisants, lipogéniques et hypoglycémiants

Il est à noter qu’IGFBP3 est capable d’inhiber la prolifération cellulaire induite par IGF-1 (liaison spécifique à la membrane cellulaire et action sur la concentration de Ca intracellulaire) Aussi, des anomalies d’ALS sont responsables de petites tailles familiales.

Le système IGF peut être au centre de certaines pathologies : Retard de croissance, Acromégalie, Vieillissement : diminution physiologique de l’activité somatotrope (IGF I, IGF II,

IGFBP III), Tumeurs : surexpression d’IGF II, IGFBP II et VI, Syndrome de croissance excessive Wiedemann Beckwith (chez le nouveau-né)

avec surexpression du gène de l’IGF II sur la région 11p15 (surtout transmis par le père) (anomalie de la paroi abdominale)

Syndrome de Silver Russel RCIU (double manque de l’allèle paternel).

Le traitement par l’hormone de croissance est très surveillé, on dose régulièrement l’IGF pour éviter de dépasser les normes, et tomber dans une activation anormale de la prolifération cellulaire (tumeurs…)

Les altérations de l’axe GH-IGF affectant la croissance

Au niveau hypothalamique - Défaut des facteurs de transcriptions

Au niveau hypophysaire

- Défaut de facteurs de transcriptions : TPIT, PROP1, POU1F1- Mutations de GHRH-R- Mutations de GH1

Au niveau des organes cibles

- Mutations du GHR- Mutation du STAT5b- Résistance secondaire : malnutrition, maladie chronique

Défaut d’IGF-1- Mutation du gène de l’IGF-1- Mutation de l’IGF-IRMutation d’ALS

Dans les anomalies centrales de croissance (d’origine hypophysaire ou hypothalamiques), il y’a le fait que la GH puisse ne pas être fabriqué, ou ne puisse pas agir, mais il y’a aussi une possibilité d’anomalie plus générale, de l’hypophyse elle-même.

Il faut savoir que le neuro épithélium va être à l’origine de l’hypophyse : une série de facteurs de transcriptions interviennent. Des anomalies sur ces gènes de facteurs de transcriptions

Page 17 sur 27

peuvent aboutir à un mauvais développement de l’hypophyse et par conséquent à un trouble de croissance.

2 défauts principaux peuvent affecter l’axe GH-IGF-1 : un problème de sécrétion de GH, et un problème de sensibilité à GH. On définit donc un continuum de ces 2 défauts de l’axe GH-IGF1.

Si la sensibilité au GH est bonne, mais que la sécrétion est inexistante, on donne un traitement à la GH.

Dans l’ « Idiopathic Short Stature », il y’a à la fois un trouble de la sensibilité et de la sécrétion de GH.

Dans le Laron Syndrome, il y’a une résistance à la GH causée par un défaut du gène du récepteur.

Insensibilité à la GH

Il y’a association d’une petite taille et d’une résistance variable à l’action de GH. Le phénotype est lui aussi variable allant de formes sévères (syndrome de Laron, détaillé plus loin), à formes moins sévères (due à une sensibilité partielle à la GH, pouvant se présenter comme une petite taille idiopathique avec des mutations dans les gènes du GHR, de STAT5b, de l’ALS, de l’IGF-1 et de l’IGF-1R)

Page 18 sur 27

Remarque : On a 2 possibilités thérapeutiques : le GH et l’IGF1. L’ALS n’existe pas encore

en traitement.

Le syndrome de Laron

Décrit par Jean-Abdel Laron en Israël, en 1966, on recense 300 cas au pourtour méditerranéen, au Moyen-Orient, dans le sous-continent indien et en Equateur. Il s’agit d’une mutation homozygote du domaine extra-cellulaire du GHR (mis en évidence en 89).

C’est une atteinte autosomique récessive, associant syndrome dysmorphique, retard statural majeur (-4DSà -10 DS). On observe dans le syndrome dysmorphique : front bombé, cheveux soyeux et clairsemés, ensellure nasale marquée, menton proéminent, hypoplasie de l’étage moyen de la face, macrocéphalie, petites mains et extrémités, adiposité abdominale, micro pénis.

Le taux d’IGF-1 est effondré, tandis que le taux de GH est normal voir élevé. Le dosage de GHBP est effondré, mais parfois normal ou élevé (altération de la dimérisation du récepteur sans modifier sa liaison à la GH ou altération du domaine transmembranaire ou intracellulaire du GHR)

Le traitement, à base d’IGF-1 recombinant fonctionne bien au début, mais moins ensuite : on ne restaure pas entièrement l’effet de la GH en donnant de l’IGF1, qui de plus n’a pas une durée de vie optimale.

Page 19 sur 27

IV. Etiologies des retards staturaux

Toute prise de poids, alors que la vitesse de croissance est ralentie, est hautement pathologique, et doit faire rechercher une affection endocrinienne. C’est le profil du ptit gros.

1. Quelques maladies génétiques

La trisomie 21   :

La prise en charge optimale des enfants a permis d’améliorer un peu leur croissance globale.A l’âge adulte, les hommes tournent aux alentours du mètre 50/60, et les femmes sont plutôt dans le mètre 45/50. On ne sait pas à quoi sont dues les anomalies de croissance de la trisomie 21. En effet, si on a amélioré la prise de poids (l’hypotonie, les affections respiratoires ne poussent pas vraiment à la prise alimentaire), la taille reste un vrai problème.

Le syndrome de Turner   :

Touchant 1/2500 NN filles, il s’agit d’une anomalie de l’X (monosomie ou en mosaïque). Le tableau typique néonatal est rare. On observe dans ce syndrome une petite taille, une dysgénésie gonadique, des associations malformatives (cœur, rein), des otites à répétition. Le QI est normal. La taille finale adulte spontanée est de 140 à 148 cm.

Le traitement débute dès que la croissance se ralentit, en pratique entre 3 et 4 ans. La posologie de Gh est la suivante : 0,050 mg/kg/j en injection s/s quotidienne. La féminisation est débutée à l’âge de physiologique de la puberté, puis il y’a arrêt de la GH comme chez les déficitaires.

Les caractéristiques morphologiques du syndrome de Turner sont la petite taille, le Pterygium Colli, le thorax en bouclier, les mamelons écartés et le ptosis.

Au niveau génétique, le Turner classique est un 45X, soit 50% des cas. Il y’a aussi des cas de délétions partielle du X (30%), des mosaïques, et des reliquats de chromosomes Y (SRY, 5%)

Page 20 sur 27

Les Turner à chromosome Y peuvent avoir une taille quasi normale. Autrement l’hormone de croissance permet d’améliorer la taille d’environ 10 cm. Si les parents sont grands, on peut arriver à 1m60. Si il y’a des facteurs péjoratifs (monosomie X, parents petits), on arrive difficilement à 1m50.Le reliquat du chromosome Y est important. En effet, on a tendance après la puberté à enlever les gonades (risques de dégénérescence en gonado-blastomes) lorsqu’il y’a présence de Y.

Le gain de taille après 4 ans de traitement à la GH peut aller de 1,5 à 2 DS, soit 6 à 10 cm.

Le syndrome de Prader-Willi   :

D’une prévalence d’1/12 000-15 000, le syndrome de Prader-Willi est une anomalie du chromosome 15 paternel. Les caractéristiques majeures sont :

Hypotonie initiale avec difficultés alimentaires Retards d’acquisitions Puis Hyperphagie avec obésité Dérèglement hypothalamique +/- déficit en GH

La perte de l’allèle paternel 15q11-13 est due soit à une disomie maternelle, soit à une délétion du chromosome paternel. A noter que 2 allèles paternels donnent le syndrome d’Engelmann, associant retard mental sévère, convulsions. Bref, complètement autre chose.

La taille moyenne adulte est de 142-150cm pour les filles, et 152-162 cm chez le garçon.Le traitement par GH est en place depuis 2002, à raison de 0,035 mg/kg/j

Le syndrome de Noonan   :

Maladie génétique touchant les 2 sexes, elle est sporadique ou de transmission autosomique dominante. Due à des mutations situées en aval du récepteur de l’hormone de croissance, elle associe un phénotype proche du syndrome de Turner et une cardiopathie spécifique.

Le traitement à la GH efficace mais il n’y a pas d’indication

2. Retard statural et RCIU  

Les RCIU représentent 2,5 % des naissances en France (courbes d’Usher et Mac Lean, Leroy et Lefort, et plus récemment courbes françaises AUDIPOG)

Page 21 sur 27

On a une normalisation de la taille dans 85% des cas avant 2 ans, et donc une persistance dans 15% des cas d’un retard statural avec petite taille adulte

Il y’a indication d’un traitement par hormone de croissance, lorsqu’ils sont en dessous de -2.5 DS, à partir de 3 ans et demi. Plus on les traite tôt, mieux c’est.

Il y’a aussi un risque de puberté avancée et un risque métabolique et cardio vasculaire: obésité, HTA, intolérance au glucose et diabète, syndrome métabolique.

3. Retard statural familial constitutionnel.

Ce sont des causes fréquentes: 40% des cas. C’est un diagnostic d’élimination. On a : Petites tailles parentales VC régulière après 3 ans Anomalies osseuses corrélé

Les examens complémentaires sont normaux. Il n’y a pas de traitement en France, alors qu’aux States, on effectue un traitement par GH si RS < -2,5 DS

4. Retard statural et maladies chroniques

A. RS et pathologie digestives

Maladie cœliaque   :

Elle peut se manifester par des signes digestifs tels que diarrhées chroniques, ballonnement abdominal, mais peut aussi se révéler par un retard statural isolé. On effectue alors un dosage des AC anti transglutaminase.

La biopsie duodénale, elle, montre une atrophie villositaire liée à une intolérance au gluten. C’est donc sans surprises qu’on préconise un régime sans gluten

Il existe des formes familiales. Cependant, c’est une pathologie peu fréquente à la Réunion, qu’on voit plus dans les pays caucasiens.

Maladie de Crohn et autres maladies inflammatoires du TD   :

Il y’a des signes digestifs, une possible fissure anale, un syndrome inflammatoire biologique.L’échographie abdominale montre un épaississement des parois. On effectue aussi une endoscopie digestive Le retard statural, déjà causé par la maladie inflammatoire, est aggravé par corticothérapie.

Nutrition et croissance   :

L’alimentation est capitale pour une croissance harmonieuse. En quantité insuffisante ou en qualité inadaptée à l’âge, elle est la première cause de retard de croissance dans le monde

Dans nos pays développés, elle est souvent perturbée :

Page 22 sur 27

“Grignoteurs” (surtout les jeunes enfants) Anorexie/boulimie Sportifs de haut niveau

La malnutrition agit directement sur l’axe somatotrope : elle diminue les protéines porteuses de la GH, diminue les récepteurs et donc la voie de signalisation intracellulaire. Elle peut augmenter la dégradation de l’IGF 1 et diminuer l’ALS.

B. RS et mucoviscidose 

Elle concerne 1/3500 naissances. On a une hypotrophie associée diminution de l’appétit. Les infections respiratoires chroniques ne poussent pas non plus à l’alimentation, tandis que l’insuffisance pancréatique externe cause diarrhées chroniques, malabsorption et carence chronique en insuline

L’inflammation est chronique. Il y’a altération de la fonction pulmonaire.Le gène CFTR, responsable de la mucoviscidose, a une action directe sur la croissance et la maturation

Améliorer la nutrition des enfants atteints de mucoviscidose avec un IMC au-delà du cinquantième percentile à l’âge de 4 ans est en relation avec une taille plus élevée à l’âge adulte, une meilleure fonction pulmonaire et une meilleure survie.

C. RS et insuffisance rénale

Le ralentissement de la croissance dans les maladies rénales est lié au stade (plus il est avancé, plus la croissance est retardée). Il y’a 5 stades d’insuffisances rénales :

Stade 1 FG > 90 ml/min/1,73 m2 Stade 2 FG < 90 ml/min/1,73 m2 Stade 3 FG < 60 ml/min/1,73 m2 Stade 4 FG < 30 ml/min/1,73 m2 Stade 5 FG < 15 ml/min/1,73 m2

Il y’a un ralentissement de la vitesse de croissance par anémie et ostéodystrophie rénale.

Page 23 sur 27

Concernant la physiopathologie, elle est plurifactorielle : maladie initiale, niveau de FG, durée de la maladie, déficit nutritionnel, fuite sodée, déshydratation chronique, acidose métabolique, anémie inflammation, anomalies de l’axe GH/IGF

La densité des récepteurs GH des organes cibles est diminuée entrainant une moindre signalisation de la voie JACK.

Le taux d’IGF1 libre diminue et les protéines porteuses augmentent.

Pas de déficit en GH dans la maladie, elle est sécrétée mais plus de résistance en périphérie car moins de récepteurs. (Pour la culture G)

Donc, en résumé, on a : Une augmentation de la quantité de GH, une diminution de la clairance rénale Un taux d’IGF 1 normal, mais une forme libre qui est moindre Une augmentation des IGFBPs Une diminution de la production d’IGF Insuffisance de sécrétion d’hormones sexuelles pendant la puberté; mauvaise synergie

d’action entre la GH et les hormones sexuelles

Il y’a donc une résistance à la GH, une insensibilité à l’IGF-1, et une insuffisance de rétrocontrôle hypophysaire.

5. Retard statural et pathologies endocriniennes

A. Le déficit en GH

Déficit GH : il est congénital ou acquis. Il y’a unretard de croissance isolé, une vitesse de croissance ralentie. Le diagnostic sur fait par des tests de stimulation d’hormones de croissances (on n’en fait plus en Europe). Les causes peuvent être : génétiques, malformatives, idiopathiques, secondaires à une tumeur, un TC, une infection, à la radiothérapie.

Parce que le risque de tumeur existe, notamment de craniopharyngiome, en effectue une IRM Hypothalamo-Hypophysaire +++

Ce déficit en hormone de croissance concerne 1/4000 à 1/10000 naissances. 3 à 30% des cas sont familiaux.On a 70% de causes idiopathiques, et donc 30% de causes organiques. Il peut être partiel ou transitoire (70%).

Page 24 sur 27

Il y’a des facteurs génétiques associés à ce déficit, chez 11% des patients et 34% si cas familiaux ou retards staturaux majeurs (< -4DS) :

+ De 60 mutations sur le gène de la GH = mauvaise production. + De 21 mutations sur le gène du récepteur du GHRH = déficit en

GH. Mutations sur les gènes de facteurs de transcription de l’hypophyse.

(PIT-1 ou POU1F1, pouf pitin)

Toute anomalie de l'hypophyse qui conduit à un déficit en hormone de croissance doit faire suite à une étude génétique sur ces gènes.

Le tableau clinique est le suivant : retard de croissance, visage poupin, petit nez, ensellure nasale accentuée, bosses frontales proéminentes, cheveux fins, obésité tronculaire, micropénis, hypoglycémies néo-natales fréquentes.

Le craniopharyngiome   :

C’est 10% des tumeurs cérébrales, et près de la moitié des tumeurs sellaires. C’est une tumeur embryonnaire de la poche de Rathke. Non maligne, elle est cependant à l’origine de complications locales, et le risque de récidive est fort.

Il y’a des signes neurologiques (troubles visuels, céphalées), un panhypopituitarisme (déficit touchant toutes les hormones de l’ante hypophyse).Le traitement est chirurgical, et est adjoint ou non de radiothérapie. Les complications post-chirurgicales sont principalement l’obésité, et les troubles du comportement.

B. Hypothyroïdie

Ce n’est pas l’hypothyroïdie congénitale, puisqu’elle est diagnostiquée et traitée. Ici on parle d’hypothyroïdie acquise par des thyroïdites auto-immunes (Thyroïdite d’Hashimoto). La croissance, nettement ralentie, est améliorée par le traitement.

Les signes d’hypothyroïdie sont souvent sous-estimés : Obésité, Fatigue Frilosité Constipation Peau et cheveux secs +/- Goitre

C. Hypercorticisme 

Affection caractérisée par l'excès de sécrétion de cortisol (principale hormone glucocorticostéroïde) par les glandes corticosurrénales.

On observe alors : - Obésité du corps avec bosse du bison- Faciès lunaire- Hypertension artérielle- Vergetures, atrophie musculaire

Page 25 sur 27

Il est souvent provoqué par la présence d'un adénome sur l'hypophyse (maladie de Cushing). Il peut aussi être lié à la prise prolongée, à fortes doses, de corticostéroïdes, où à la présence d’un corticosurrénalome.

Au niveau biologique, on recherche les taux de cortisols, ainsi que le cortisol libre urinaire (CLU). Il existe un hypercortisolisme prouvé si les taux sériques de cortisol sont élevés avec une rupture du cycle circadien.

6. Nanisme psychosocial

Diagnostic d’élimination, il est cependant typique des enfants dans les orphelinats : ils sont en manque d’affection, et ont une insuffisance fonctionnelle en GH. Un environnement favorable suffit à les faire grandir. Il touche essentiellement le nourrisson et le petit enfant.

V. Conclusion   La croissance humaine est un témoin de la bonne santé d’un individu, surtout pendant l’enfance. Le retentissement d’une pathologie est variable d’un individu à l’autre : il y’a donc une certaine plasticité de la croissance humaine dans le contexte de maladies. Et on ne sait pas vraiment pourquoi.Certains individus auront un effet sur la croissance plus important : part de la résilience, de la vulnérabilité ?

Page 26 sur 27

Quelques Qcm’s   :

Un ralentissement de la vitesse de croissance qui s’accompagne d’une prise de poids excessive doit faire évoquer :A.Un déficit en hormone de croissance.B. Une hypothyroïdie.C. Un retard pubertaire.D. Un syndrome de cushing.E. Une obésité.

Concernant le retard statural :A. Il est constant dans le syndrome de Turner. B. Son importance dépend du stade d’insuffisance rénale. C. Il peut être la conséquence d’un déficit en hormone de croissance partiel. D. Il est un signe classique du craniopharyngiome de l’enfant. E. Il est un signe d’hypopituitarisme.

La taille cible d’un individu : A. est calculée à partir de la taille de ses grands-parents. B. est calculée en fonction de la taille de ses parents. C. peut être affectée par un retard de croissance intra utérin. D. correspond à la moyenne des tailles parentales +8cm chez le garçon. E. correspond à la moyenne des tailles parentales +4cm chez le garçon et chez la fille.

Un retard statural peut être la conséquence : A. d’une maladie cœliaque. B. d’une hyperthyroïdie. C. d’une obésité. D. d’une tubulopathie. E. d’une dyschondrostéose.

L’IGF-1 : A. est synthétisé au niveau du foie. B. est synthétisé au niveau du cartilage. C. est un facteur de croissance. D. a une action hypoglycémiante. E. se lie spécifiquement à l'IGFBP-3.

Page 27 sur 27