Cercles de qualité pharmaSuisse Etudes SCV III Héparines de bas poids moléculaire: Fondaparinux – études (Dia 161) Inhibiteurs orals du facteur Xa: Rivaroxaban

Cercles de qualité pharmaSuisse

Etudes SCV III

Héparines de bas poids moléculaire:

• Fondaparinux – études (Dia 161)

Inhibiteurs orals du facteur Xa:

• Rivaroxaban – études (Dias 167-180)

• Apixaban – études (Dias 185-196)

Inhibiteurs spécifiques de la thrombine:

• Dabigatran - études (Dias 204-211)

Antiagrégants plaquettaires:

• Clopidogrel - études (Dias 265-271)


Héparines de bas poids moléculaire

• Fondaparinux – études (Dia 161)


Fondaparinux: nouvelle indication (UE)

Traitement de thrombose de veine superficielle des Ouimbes:

Etude «CALISTO» 1 : RCT sponsorisé, n=3002 souffrant de thrombose veineuse superficielle de la Ouimbe de 5 cm minimum, 2,5 mg fondaparinux versus placebo durant 45j. Suivi des patients durant 77j. Diminution stat significante du CPJ combiné (mortalité globale, embolie pulmonaire symptomatique, TVP symptomatique, extension symptomatique de la thrombose à la jonction saphénofémorale et récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique au jour 47): RRR 85% (CI 74-92), RRA 5%. Diminution stat significative de chacun des critères séparés sauf mortalité globale. Même diminution au jour 47 et au jour 77. Evite une TVP chez 1.1% des patients (NNT= 91), NNT = 300 pour prévenir un cas de EP. Pas de différence au niveau des saignements (très rare) ni au niveau des EI 1) si ce n’est des hématomes au site d’injection chez 1.8% des patients3)

Nouvelle indication du fondaparinux2)

SCV III – Hémostase – HBPM

1) N Engl Med 2010; 363: 1222-322) EMA 2010; “fondaparinux licence extension/ venous thromboembolism3) Rev Prescrire 2011; 31 (333): 529

1612011/09


Inhibiteurs orals du facteur Xa

• Rivaroxaban – études (Dias 167-180)

• Apixaban – études (Dias 185-196)


Aperçu études/indications

SCV III – Hémostase – inhibiteur oral du facteur Xa167Update 2012/11

1) Rev Med Suisse 18.Ouin. 2012;8:96-992) Rev Prescrire 2012; 32(343): 337-413) Lancet 2012;379:1835-46

Indications Études

Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) après intervention chirurgicale orthopédique importante

RECORD 1-4 (rivaroxaban) 1

ADVANCE 1-3 (apixaban) 1

TTT des thromboses veineuses profondes (TVP) EINSTEIN-dvt (rivaroxaban) 1

AMPLIFY (apixaban) 1

Prévention des TVP récidivantes et de l’embolie pulmonaire

EINSTEIN-Ext (rivaroxaban) 1

AMPLIFY-Ext (apixaban) 1

TTT de l’embolie pulmonaire EINSTEIN-pe 4,5

Prévention AVC et embolies systém. en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire

ROCKET-af (rivaroxaban) 1

AVERROES (apixaban) 1,2

ARISTOTLE (apixaban) 1,2

Prévention des thromboses chez les patients hospitalisés avec maladies aiguës

MAGELLAN (rivaroxaban) 3

ADOPT (apixaban) 2

Prévention secondaire en cas de syndrome coronaire aigu (SCA)

ATLAS acs 2-timi 51 (rivarox.) 6

APPRAISE-2 (apixaban) 2

4) Rev Med Suisse 11.Juli 2012: 14775) NEJM 2012;366:1287-976) NEJM 2012;366:9-19


Rivaroxaban: études - RECORD (1/2)

Prévention des TEV suite à d’importantes interventions chirurgicales orthopédiques

RECORD 1-4;1-4: n = 12 000 versus énoxaparine pour la prévention de TEV après opération de hanche (Record 1+2) ou du genou (Record 3+4) avec tjs les mêmes critères de jugement.

Résultats: rivaroxaban dans toutes les études supérieur à énoxaparine pour le CJP (toutes les TEV (TVP symptomatiques ou non), les EP non mortelles, la mortalité totale jusqu’à la fin du traitement); Si on ne considère que les critères cliniques pertinents: pas de diminution de la mortalité, ni de l’incidence des EP et controversé pour TVP symptomatiques.5 Si l’on combine (attention: les résultats diffèrent selon les combinaisons..6) les résultats des 4 essais, pas de différence significative sur les décès et les embolies pulmonaires 5. Le risque de saignements graves était comparable et faible avec les 2 médicaments des essais.1) même si Xarelto° semble associé à plus d’hémorragies chez les personnes maigres ou obèses 5

SCV III – Hémostase – inhibiteur oral du facteur Xa168Ref 2012/11

1) N Engl J Med 2008; 358 (26): 2765-2775 (RECORD 1)2) Lancet 2008; 372: 31-39 (RECORD 2)3) N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786 (RECORD3)

4) Lancet 2009; 373: 1673-1680 (RECORD 4)5) Rev Prescrire 2009; 29 (307): 326-3296) Blood 2008;112: 3 Seiten (abstract)


-> Suite:Prévention des TEV suite à d’importantes interventions chirurgicales orthopédiquesUne nouvelle méta-analyse (entre autres RECORD u.a., prothèse de hanche, de genou) a donné, comparé à l’énoxaparine, un risque inférieur (RR=0.48, CI95%: 0.3-0.8; P=0.001) de thrombo-embolies symptomatiques (critère I° d’efficacité), mais un risque plus élevé d’hémorragie (critère I° de sécurité) (RR=1.3, 1.1-1.5;P=0.01). 1

Commentaire sur la méta-analyse : la thrombo-embolie symptom. étant un 2nd critère dans les études incluses (bien qu’en pratique plus déterminante que les événements thrombot. constatés par vénographie), le résultat obtenu est de ce fait à interpréter avec prudence. 1

-> bien que des lignes directrices relatives à la prévention de la thrombose ne manquent pas, trop peu de patients dans le monde obtiennnent un ttt adéquat (40% des patients) ! 2

169Update 2012/11

Rivaroxaban: études - RECORD (2/2)

SCV III – Hémostase – inhibiteur oral du facteur Xa

1) BMJ 2012;344:e36752) BMJ 2012;344:e3820 (Edit.)


Rivaroxaban: études - EINSTEIN (1/4)

TTT des TVP et de l’embolie pulmonaire et prévention des récidives

Etudes EINSTEIN: Ttt TVP (EINSTEIN-DVT) 1,2 , embolie pulmonaire (EINSTEIN-PE) 3 et prévention des récidives (EINSTEIN-Ext), 1,2 versus énoxaparine, AVK : étude sponsorisée

• EINSTEIN-DVT: ttt aigu et suivi durant 3, 6 ou 12 mois: étude ouverte Rivaroxaban 2x15 mg/j durant 3 semaines puis 20 mg/1x par j (n = 1731) versus énoxaparine (1mg/kg 2 x/j) durant 5 j suivie de warfarine ou acénocoumarol (AVK) avec INR cible 2.0-3.0 (cible atteinte dans 58% du temps de l’étude) (n=1718) durant 3, 6 ou 12 mois.

• EINSTEIN-Ext : étude en double aveugle, rivaroxaban 20 mg/j (n=602) versus placebo (n=594) durant 6 ou 12 mois supplémentaires sans indication formelle de poursuite du ttt (47% des patients inclus ne viennent pas de Einstein dvt)

SCV III – Hémostase – inhibiteur oral du facteur Xa1702011/09

1) N Engl J Med 2010; 363: 2499-25102) Minerva 2011; 10 (3): 36-373) N Engl J Med 2012; 366: 1287-97



• EINSTEIN-pe 1 : ttt aigu et suivi durant 3, 6 ou 12 mois: étude ouverte rivaroxaban 2x15 mg/j durant 3 semaines, enuite 20 mg/1x par jour (n=2419) versus énoxaparine (1mg/kg 2x/j) pendant 5 jours suivie par la warfarine ou l’adénocoumarol (AVK) avec INR cible de 2.0 à 3.0 (n=2413).

Critère I° d’efficacité dans toutes les études : récidive symptomatique d’événement thromboembolique veineux (TVP, embolie pulmonaire fatale ou non) 1,2

Critère I° de sécurité : EINSTEIN dvt & pe: hémorragie sévère (y c. fatale) 3 ou non sévère d’importance clinique 1,2 (p.ex. épistaxis répétés > 5 min., saignements gingivaux spontanés, hématurie visible ou saignements du tractus GI, hématomes étendus) 3. EINSTEIN ext: hémorragie sévère (y c. fatale). 2


1) N Engl J Med 2012; 366: 1287-972) N Engl J Med 2010; 363: 2499-25103) Supplement zu N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510



• études EINSTEIN: résultats Analyses en ITT; lors des études de non infériorité, une perte d’efficacité relative de 50% a été concédée. 1,3

-non-infériorité dans Einstein dvt de R versus E (mais passupériorité): 2% (nbre de personnes: 36) vs 3% (51) concernant le 1er critère (HR=0.68;95%CI:0.4-1.0;P<0.001), risque hémorragique similaire. 1,2

– Supériorité du R versus placebo dans Einstein ext : 1.3% (8) vs 7.1% (42) (HR=0.18;0.1-0.4;P<0.001), pas plus de saignements sévères significatifs. 1,2 (cependant hémorragies sévères et non sévères d’importance clinique signif. plus élevées avec R : 6% (36) vs 1.2% (7); P<0.001) 1,4 -> étude versus placebo donne peu d’info utile en clinique : une comparaison avec une substance active serait plus 2,5: pas clair si R présenterait un profil bénéfices/risques plus avantageux qu’un AVK. 4

– non-infériorité de R dans EINSTEIN pe (mais pas supériorité): 3 2.1% (50) vs 1.8% (44) concernant le 1er critère (HR=1.12;0.8-1.7).

172 Update 2012/11

1) N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510

2) Minerva 2011; 10 (3): 36-373) N Engl J Med 2012; 366: 1287-97


4) Rev Prescrire 2012; 32(345):493-1 bis 45) Azrneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-12



• Etudes EINSTEIN: commentaire

Sa facilité d’emploi doit être mis en balance avec

– la sécurité à moyen et long terme pas connue 1 (situations du quotidien conditions d’étude 2,3 -> p.ex seuls quelques patients inclus dans les études EINSTEIN n’avaient un risque élevé d’hémorragie [càd clairance de la créatinine < 50ml/min ou pesaient <50kg ou >100kg ou encore étaient des patients très âgés 3)

– l’absence d’antidote 1,4 (administration de concentré de prothrombine problématique à cause de ses effets thrombogènes 4,5),

– les coûts 1,4

173 Update 2012/11

1) Minerva 2011; 10 (3): 36-372) Schweiz Med Forum 2011;11(13):2423) Rev Prescrire 2012; 32(345):493-1 bis 44) Azrneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-125) Rev Med Suisse 2012 18.Jan. Nr.8:96-99



Rivaroxaban: études - ROCKET (1/3)

Prévention d’AVC chez patients avec FA

Étude ROCKET AF (sponsorisée) : 1

Double aveugle, randomisée; n=14264: patients à haut risque d’AVC ( 73 ans;

43,5% > 75 ans; 55% avec anamnèse d’AVC ou AVT ou embolie systémique; 90% hypertendus; 63% IC; 40% diabète; score de CHADS2 2 [Score de CHADS2: voir dia

«Fibrillation auriculaire»]);

Intervention : rivaroxaban (20mg 1x/j) vs warfarine (INR: 2-3) ; durée de

l’étude: min. 18 mois; limite pour juger de la non-infériorité fixée à 46 % de perte d’efficacité.

•Critère I° d’efficacité : AVC apoplectique/hémorragique ou embolie systémique

•Critère I° de sécurité : hémorragie sévère (y c. fatale) et non sévère mias d’importance clinique.

SCV III – Hémostase – inhibiteur oral du facteur Xa174Ref 2012/11

1) N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91



ROCKET AF - Résultats Non-infériorité du rivaroxaban démontrée (analyse per-protocole) mais pas la supériorité (analyse Intention to treat)

Critère 1° d’efficacité : 1

PP : R: 188 cas (1.71%/an); W 241 cas (2.16%/an) HR 0.79, CI 0.66-0.96ITT : R: 269 cas (2.1%/an); W: 306 cas (2.4%/an) HR: 0.88, CI 0.74-1.03

Concernant ITT : après la fin du traitement suivi durant l’étude, il y a eu plus de cas sous R au cours des jours 3 à 30 (6.4% vs 1.7%/an) -> hypercoagulabilité passagère? Absence de consignes pour passer de R à un autre anticoagulant ? 2

Critère 1° de sécurité : 1

Taux similaire de saignements majeurs (env 3.5 %/an) et de saignements totaux (env 15%/an); moins d’hémorragies intracrâniennes (0.5 vers 0.7%/an) et moins de décès par saignements (0.2% vers 0.5%/an) sous rivaroxaban, mais plus d’hémorragies du SGI sous R (2.0% vs 1.4%/an) 2


1) N Engl J Med 2011; 365(10): 883-912) Arzneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-12



176Update 2012/11

1) Rev Prescrire 2012; 32(345):488-4922) AMB 2011 (10):73-753) Arzneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-12


Étude ROCKET AF Commentaire :

–Limite de non infériorité fixée à 46% = haute ! 4

–Augm. des hémorragies du SGI et des saignements nécessitent des transfusions 4,5

–Mauvais ajustement de l’INR : TTR (time in therapeutic range = temps

avec INR 2-3) 3 : 55% (dans cette indication normalement : 62-74%)1; HR pour critère I° d’efficacité augmente rapidement dès une valeur TTR de 65% et reste > 1 dès 67%, càd qu’en cas de bon contrôle de l’INR, la warfarine pourrait évt présenter un avantage. 3

–Absence d’études pour déterminer les doses adéquates 1,3; rivaroxaban a un temps de demi-vie court : 1 dose 1x/j n’est pas optimal 3; il vaut meux répartir la dose (2x/j)1

–Il manque une procédure validée pour diminuer le risque d’AVC en cas d’arrêt/changement du ttt 3

–Comparaison avec le dabigatran (cf. étude RE-LY) impossible 1

–Absence de données sur le long terme, prix élevé 2

4) Minerva 2011; 10(9):106-1075) N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91


Rivaroxaban: études - MAGELLANPrévention des thromboses chez les patients hospitalisés avec maladies aiguës Étude MAGELLAN 1: jusqu’à auj. étude publiée sous forme de poster lors de congrès..; Rivaroxaban 10mg 1x/j pendant 10j vs énoxaparine 40mg/j pendant 10j (=étude de non-infériorité) et ensuite le groupe énox. a continué avec un placébo et le groupe rivarox. a poursuivi jusqu’au jour 35 (=étude de supériorité): n=8101; 1er critère d’efficacité: (a) TVP symptomat., embolie pulmonaire symptomat. non fatale, mort associée à un thrombose; 1° critère de sécurité: hémorragie sévère ou non sévère d’importance clinique.Résultats: pas d’infériorité ni de supériorité de R vs E, au prix toutefoisd’une augmentation significative des saignements (jour 35: 4.1% vs 1.7%; augmentation des saignements également lors des jours 1-10 3 ).Commentaire: Ces données sont encore insuffisantes pour utiliser le rivaroxaban en pratique dans des conditions similaires. 2

177Update 2012/11

1) Cohen et al. 5.April 2011: American College of Cardiology2) Rev Prescrire 2012 32(345): 493-43) Minerva 2012;11(2):23-24



Rivaroxaban: études - ATLAS (1/3)

Prévention secondaire en cas de syndrome coronaire aigu(SCA)

Étude ATLAS ACS 2-TIMI 51 (sponsorisée) 1 : multicentrique, randomisée en double aveugle; n=15‘526 (médiane: 5 jours après événement SCA); 2x/j 2.5mg our 5mg rivaroxaban vs placébo; durée de la médication étudiée 13 mois; comédication avec inhibiteurs plaquettaires (AAS, thiénopyridines). 1er critère d’efficacité: mort CV, IM, AVC

1er critère de sécurité: hémorragie TIMI sévère (= hémorragie intracrânienne ou cliniquement manifeste, associée à une chute prédéfinie de l’hémoglobine ou de l’hématocrite)

1782011/09


1) N Engl J Med 2012; 366:9-19



Étude ATLAS ACS 2-TIMI 51: Résultats

1er critère d’efficacité: moins sous R qu’avec placébo (les deux dosages ensemble: 9% vs 11%, HR=0.8, 95%CI:0.74-0.96; P=0.008), NNT (2 ans) =56.Mortalité globale: diminution avec une dose de 2.5 mg vs placébo (2.9% vs 4.5%, HR=0.7, 0.5-0.9;P=0.002) mais pas avec une dose de 5 mg. Différence significative entre les dosages.1er critère de sécurité: plus d’hémorragies sous R (les deux dosages ensemble: 2.1% vs 0.6%, HR=3.96, 2.46-6.38; P<0.001); valable également pour chacune des doses, bien que sous le dosage le plus bas les événements ont eu tendance à être de moindre importance.

179Update 2012/11

1) N Engl J Med 2012; 366:9-19




Étude ATLAS ACS 2-TIMI 51: Commentaire• Les résultats sont à interpréter avec prudence au vu du risque

élevé d’hémorragie 3; bénéfice clinique net actuellement non montré si on ajoute du rivaroxaban à l’aspirine (+thiénopyridine)4

• La balance bénéfice/risque du rivaroxaban pour des sous-groupes (personnes de poids léger, femmes, personnes âgées, insuffisants rénaux ont montré umériquement un risque plus élevé d’hémorragies 1) reste encore à définir. Seuls 9% avaient > 75 ans, seuls 25% de sexe féminin, >75 % avaient une fonction rénale normale -> transposition pour la pratique (souvent confrontée à des patients âgés et polymorbides) sujette à caution 2

• La FDA s’est prononcée contre son autorisation en raison notamment du manque de données sur la mortalité et les hémorragies 3

180Update 2012/11

1) N Engl J Med 2012; 366:9-192) N Engl J Med 2012;366:85-87 (Editorial)3) Rev Prescrire 2012; 32(345):488-4924) Minerva Online 2012-05-28: Nouveau anticoagulants [...] pour le post SCA



Apixaban : études - ADVANCE (1/3)

Prévention des TEV après intervention orthopédique importante Études ADVANCE 1-3:3 études ADVANCE (Apixaban Dose Orally vs Anticoagulant with Enoxaparin) :

toujours Apixaban 5 mg versus énoxaparine à différents dosages (cf. tableau suivant);

CPJ : événements thromboemboliques (EP, TVP symptomatiques ou découvertes lors de vénographie de routine) ou décès de toute cause. 1er critère de sécurité: hémorragies (réparties selon leur gravité)2-4 Âge moyen des patients (61-67 ans), 53-72% femmes 1-4)

• L’étude ADVANCE 1(prothèse du genou) n’a pas pu démontrer la non-infériorité du apixaban versus énoxaparine (mais le dosage d’énoxaparine [2x30mg/j] non équivalent au dosage utilisé en Europe) [1x40mg/d] et démarrage de l’énoxaparine 12-24h après l’opération [courant aux USA]) 1 2)

• Efficacité démontrée dans les études ADVANCE 2 (prothèse du genou) et 3 (prothèse de la hanche)3,4)

1) Arznei-Telegramm 2011; 42 (7): 59-60 2) N Engl J Med 2009; 361: 594-6043) Lancet 2010; 375: 807-815


4) N Engl J Med 2010; 363: 2487-24985) EMA: « eliquis » EMA/240842/2011

EPAR summary for the public




Advance en résumé: 1er critère d’évaluation sous apixaban plus rare que sous prophylaxie standard (1x40mg énoxaparine); cependant pas de diminution des thromboses symptomatiques ou des décès (trop peu d’événements); réduction significative principalement des thromboses distales asymptomatiques et légèrement au niveau des thromboses profondes proximales 1)

Pas de différence statistiquement significative au niveau des saignements majeurs 1)

1) Arznei-Telegramm 2011; 42 (7): 59-60



Commentaire: dans l’étude ADVANCE 1, le ttt par énoxaparine a été débuté tardivement après l’opération, ce qui peut désavantager le bras énoxaparine.1) (ou évt plus de saignements à cause du dosage 2x30mg? 3)

• 1/3 des participants exclus de l’analyse d’efficacité (affaiblit le niveau de preuves) 2

• Pas de preuve que l’apixaban est plus efficace sur des critères cliniques relevants (décès, thromboses symptomatiques) 2

• Pas de comparaison directe versus rivaroxaban: en comparaison indirecte rivaroxaban semble d’efficacité supérieure sur les thromboses proximales 1

• Conclusion de Prescrire : HBPM restent la référence dans cette indication (Prévention des TEV après des interventions orthopédiques importantes) (mieux évaluées en particulier chez les sujets âgés polymédiqués). 2


1) arznei-telegramm 2011; 42 (7): 59-602) Revue Prescrire 2012; 32(343):337-3413) Lancet 2010; 375: 807-815


Des études qui analysent l’apixaban dans le ttt et la prévention d’événements thromboemoboliques sont encore en cours :

Traitement: AMPLIFY (apixaban versus HBPM)

Prophylaxie: AMPLIFY-EXT (apixaban vs placébo)

1) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012; 8:96-99

188Update 2012/11


Apixaban – détails des études


Apixaban : études - AVERROESPrévention des AVC chez les patients avec FA

études AVERROES et ARISTOTLE (toutes les deux sponsorisées)

étude AVERROES (apixaban vs AAS): (RCT multicentrique) 1,2)

• n = 5599, âge moyen, 70 ans, FA et > 1 FR d’AVC (anamnèse d’AVC ou AVT, > 75 ans, HTA traitée, diabète traité, FEVG < 35%, IC NYHA >II, artérite périphérique) ne pouvant pas recevoir d’AVK (présumé non adéquat ou stoppé- 40% en avaient reçu au préalable). (A) Apixaban 2x5 mg/j versus AAS (81 à 324 mg/j). 1er CPJ: AVC ou embolie systémique. 1° critère de sécurité: hémorragie majeure (y c. hémorragie fatale)

• Arrêt prématuré de l’étude (bénéfice net d’A) après 1.1 an.

• Résultats: CPJ: 1.6% versus 3.7% sous AAS (HR 0.45; CI 0.32-0.62). Sous A moins d’AVC ischémique et moins d’hospitalisations cv

• Aucune différence en ce qui concerne les hémorragies majeures. 1

1) N Engl J Med 2011; 364: 806-8172) Minerva 2011; 10 (5): 54-55



• Limitations: étude d’essaimage: bcp d’auteurs, peu de patients par centre. Comparateur mauvais: chez le type de patients enrôlés l’AVK aurait été mieux que l’AAS (échantillon de convenance plutôt que vrai contre-indication médicale); arrêt prématuré de l’étude 1

• Un bénéfice éventuel versus AAS ne remet pas en cause les recommandations établies sur la place de l’aspirine. De plus cette étude ne donne aucune indication de la place de A versus AVK 1

Etude ARISTOTLE (apixaban vs warfarine)2 : RCT multicentrique 2 n=18‘201; âge moyen: 70; 35% sexe féminin; temps d’observation moyen: 1,8 an;

Traitement : apixaban 2x5mg/j (2 x 2.5 mg en cas d’IR, âge > 80, kg < 60) vs warfarine (INR cible:2-3) .

Critère I° d’efficacité : AVC ou embolie systémique.

Critère I° de sécurité : hémorragie majeure (y c. fatale). 2,3

Pour la non-infériorité, la limite a été fixée à 50%. Analyses en ITT. Si la „non-infériorité“ est démontrée, alors la „supériorité“ peut être testée. 2

1) Minerva 2011; 10 (5): 54-552) NEJM 2011;365:981-923) Arzneimittelbrief 2011;45: 73ff

190Update 2012/11


Apixaban – études - ARISTOTLE (1/3)


1) NEJM 2011;365:981-922) Arzneimittelbrief 2011;45: 73ff

191Update 2012/11


Apixaban - études - ARISTOTLE (2/3)

Étude ARISTOTLE: Résultats Critère I° d’efficacité : apixaban 1.27%/an vs warfarine 1.6%/an (HR=0.79, CI95%: 0.66-0.95;p=0.01 [test sur la supériorité]; nb absolu:

212 événements sous A, 265 sous W); Sous A : moins d’AVC hémorragiques (HR=0.51); baisse de justesse significative de la mortalité globale (HR=0.9, 0.80-0.998).1 Critère I° de sécurité : A 2.1%/an vs W 3.1%/an (HR=0.69,0.6-

0.8;p<0.001; absolu: 327 avec A, 462 avec W); en particulier moins d’hémorragies intracrâniennes mais pas de différence concernant les hémorragies du tractus GI. Aucune différence dans les EI et personnes interrompant l’étude. 1,2

Commentaire : seul le sous-groupe avec un score de CHADS2 3 a profité de l’apixaban. 1,2 Les différences absolues sont minimes (l’étude avait pour but de démontrer la non-infériorité et a évalué la supériorité). Ajustement de l’INR pas optimal (TTR=66%).


1922011/09


Apixaban - études - ARISTOTLE (3/3)

1) NEJM 2011;365:981-922) Arzneimittelbrief 2011;45: 73ff 3) NEJM 2011;365:1052-54 (Editorial)4) Rev Med Suisse 1.Feb. 2012;8:254-8

Suite des commentaires : pour l’apixaban en cas de FA:

–Aucune donnée sur le long terme 2,4

–Il n’existe aucune comparaison directe avec le rivaroxaban (voir ROCKET AF) et le dabigatran (voir RE-LY) 2 -> les études n’ont pas un design comparable. 3 –En comparaison avec le phenprocoumone (Marcoumar°), l’apixaban est très cher !–Tout comme avec le rivaroxaban, il n’existe pas d’antidote. 3


Prévention des thromboses chez les patients hospitalisés avec des maladies aiguësétude ADOPT 1 (sponsorisée): RCT, multicentrique; randomisée: n=6528, analysé: n=4495; étude de supériorité pour 1er critère d’efficacité, étude de non inférioruité pour 2nd critère d’efficacité.Apixaban 2x 2.5mg/j pdt 30 j (25) ou énoxaparine 1x40mg/j pdt au moins 6 j (7.5); patients stationnaires en méd. interne avec risque élevé de thrombose (p.ex. âgés 75, anamnèse de thrombose, cancer, IMC 30, immobilisation); patients avec risque élevé d’hémorragie exclus 1,2; 1er critère d’efficacité: décès des suites d’une thromboembolie, toute embolie pulm., toute TVP (a)symptomat. 2ème critère: toutes les thromboses veineuses et tous les décès. 1er critère de sécurité: hémorragies majeures. Résultats: 1er critère d’effic.: 2.7% sous A vs 3.1% sous E (RR=0.87, CI95% 0.6-1.2, p=0.44) -> pas de supériorité. 2nd crit.: non-infériorité NON montrée. 1er crit. de sécurité: 0.74% sous A vs 0.19% sous W (RR=2.6, 1.0-7.2, p=0.04). 1

1) N Engl J Med 2011;365:2167-772) Minerva 2012;11(2):23-24

193Update 2012/11


Apixaban - études - ADOPT (1/2)


étude ADOPT: commentaire– Résultats limites pour les événements d’importance clinique

(thromboembolies symptomat. et décès) : RR=0.44 (0.19-1.00) -> importance clinique peu claire. 2

– On n’a pas pu analyser tous les participants randomisés (env. 35% drop-outs 1,3, plus de pers. avec IC mais moins avec insuffisance respiratoire dans le groupe analysé comp. au randomisé 4)

– Statistique établie pour un plus grand nbre de participants -> en ce qui concerne le 1er crit., on ne peut en tirer aucune conclusion pour la clinique.

– Conclusion concernant l’usage de l’apixaban dans ce contexte:l’apixaban en prévention des thromboses pendant 30 jours n’est pas plus efficace qu’un ttt standard d’une semaine avec l’énoxaparine (1x40mg/j), il peut même y avoir plus d’hémorragies majeures. Il n’y a aucun motif pour que les patients qui supportent bien l’HBPME soient traités avec l’apixaban, beaucoup plus onéreux. 3

194Update 2012/11


Apixaban - études - ADOPT (2/2)

1) N Engl J Med 2011;365:2167-772) Minerva 2012;11(2):23-243) Arzniemittelbrief 12/2011:924) N Engl J Med 2012;366 (8):766-7


Prévention secondaire des thromboses après syndrome coronarien aigu (SCA)

Etude APPRAISE-2 (sponsorisée) 1 : multicentrique, randomisée, en double aveugle; n=7392 (en moyenne 6 jours après SCA, plus 2 facteurs de risque au moins d’événement cv tel que diabète, âge 65, antécédent d’IM, etc.); 5mg (2.5mg lors d’IR) 2x/j vs placebo, plus AAS (97%) ou AAS + thiénopyridine (81%, surtout clopidogrel); durée moyenne de l’étude : ~6 mois (durée de l’étude avec suivi: env. 8 mois)

•Critère I° d’évaluation (efficacité): mort cv, infarctus du myocarde ou AVC ischémique.

•Critère I° d’évaluation (sécurité): saignement grave (= hémorragie intracrânienne ou saignement clinique manifeste associé à une baisse prédéfinie du taux d’hémoglobine ou d’hématocrite)

-> Interruption prématurée de l’étude en raison d’une augmentation significative de saignements sévères sans diminution significative des événements ischémiques 1

1) N Engl J Med 2011; 365:699-708

195Update 2012/11


Apixaban - études - APPRAISE (1/2)


Etude APPRAISE-2 : résultats 1

Critère I° d’efficacité : 7.5% sous A (13.2 événements/100 années patients) vs 7.9% sous placebo (14/100 années patients) (HR=0.95, 95% CI 0.8-1.1; P=0.5)Critère I° de sécurité : 1.3% (2.4/100 années patients) vs 0.5% (0.9/100 années patients) (HR=2.6, 1.5-4.5; P=0.001). Aucune différence d’efficacité entre la prise d’A avec AAS seule ou avec une association d’AAS et de thiénopyridine. Saignements mortels et intracrâniens plus fréquents sous A.Commentaires :–Doses aussi élevées que dans les études avec fibrillation auriculaire (cf. AVERROES, ARISTOTLE) -> évent. choisir des doses plus faibles ? 3 –L’apixaban n’apporte aucun bénéfice clinique lors de SCA. 2 Ajout d’apixaban aux inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire non recommandé. 4

1) N Engl J Med 2011; 365:699-7082) Minerva Online 2012-05-28: Nouveau anticoagulants [...] pour le post SCA3) N Engl J Med 2012; 366:9-194) Rev Prescrire 2012 32(343):337-341

196Update 2012/11


Apixaban - études - APPRAISE (2/2)


Inhibiteurs spécifiques de la thrombine

• Dabigatran – études (Dias 204-211)


Dabigatran – Aperçu des étudesSCV III - Hémostase – Inhibiteurs spécifiques de la thrombine

204Ref 2012/11

1) CHEST 2012;141(2):e44S-e88S2) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012; 8:96-993) arznei-telegramm 2008;39:55-57

Indications études

Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) après intervention orthopédique importante

RE-MODEL (vs énoxaparine [1x40mg/j], prothèse du genou, EU) 2

RE-NOVATE (idem, prothèse de la hanche, EU) 2

RE-MOBILIZE (idem, [2x30mg/j], prothèse du genou, USA) 3

Ttt des thromboses veineuses profondes (TVP)

RE-COVER (vs warfarine, après ttt initial avec HBPM) 1,2

Prophylaxie des TVP et des embolies pulmonaires récidivantes

RE-SONATE (vs Placebo) 2

RE-MEDY (vs warfarine) 2

Prophylaxie des AVC et des embolies system. en cas de FA non-valvulaire

RE-LY (vs warfarine) 1,2

Prévention secondaire en cas de syndrome coronaire aigu

RE-DEEM (plus aspirine et thiénopyridine) vs placebo; étude de recherche de dosage) 4

4) Eur Heart J 2011;32:2781-9


Dabigatran – détails des études (1/7)

Efficacité dans la prophylaxie des TEV :

2 études versus énoxaparine dont les résultats sont similaires 3 (pas

de réduction de la mortalité globale (0,3 versus 0%), ni de la fréquence des

embolies pulmonaires symptomatiques (entre 0,1 et 0,4%), ni de celle des TVP symptomatiques (entre 0,1 et 1,2%) 2,5)) -> preuve de non-infériorité 1

(études RE-MODEL et RE-NOVATE toutes deux en EU). 1,2,4

La 3ème étude RE-MOBILZE (USA) n’a pas réussi à démontrer la non-infériorité. 1,3

Efficacité du ttt des thromboses veineuses profondes (TVP)

Étude RECOVER :

Étude multicentrique (228 centres, 29 pays) sponsorisée de non-infériorité avec dabigatran (150 mg 2x/j) versus warfarine (dosée pour INR entre 2,0 et 3,0) dans le ttt de la TEV; n = 2500.5

SCV III - Hémostase – Inhibiteurs spécifiques de la thrombine

205Ref 2012/11

1) arznei-telegramm 2008; 39 (5): 55-57 2) Rev Prescrire 2008; 28 (301): 806-8103) J Arthroplasty 2009;24(1):1-94) DTB 2009; 47 (10): 116-1205) N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352


2062010/09

Etude RE-COVER (suite)

Critère I° d’efficacité : incidence à 6 mois de récidive de thrombo-embolisme symptomatique létale ou non. 1)

Critère I° de sécurité : saignements, ACS, autres effets secondaires et résultats de tests hépatiques 1)

Résultats 1 :

Critère I° : pas de différence entre les ttt => le dabigatran a été jugé "non inférieur" à la warfarine

Même taux de saignements sévères, mais globalement moins de saignements dans le groupe dabigatran (surtout moins d’epistaxis)

Pas de différence dans les décès, ACS et tests hépatiques, mais plus d’effets secondaires entraînant l’arrêt du ttt dans le groupe dabigatran

1) N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352




Dabigatran - détails des études (3/7)


207Update 2012/11

Efficacité de la prophylaxie des récidives d’événements thromboemboliques :Étude RE-SONATE: 2x150mg/j dabigatran vs placebo pdt 6 mois. 1,2 n=1343, critère I°: récidive d’événements thromboemboliques symptom. et décès qui y sont liés. Résultats: encore provisoires, non encore publiés : tendance vers une diminution des récidives thromboemboliques sous dabigatran mais augmentation des hémorragies sévères. 2

Étude RE-MEDY: 2x150mg/j vs warfarine pdt 6-36 mois après ttt anticoagulant initial; n=2856, critère I°: récidive d’événements thromboemboliques symptom. et décès qui y sont liés; étude de non infériorité. Résultats: encore provisoires, non-publiés : tendance vers une augmentation des récidives thromboemboliques et des SCA sous dabigatran par contre moins d’hémorragies sévères. 3

-> à suivre..1) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012;8:96-992) http://www.trialresultscenter.org/study12091-RE-SONATE.htm [10.08.2012]3) http://www.trialresultscenter.org/study12090-RE-MEDY.htm [10.08.2012]

http://www.trialresultscenter.org/study12091-RE-SONATE.htm

http://www.trialresultscenter.org/study12090-RE-SONATE.htm

Cercles de qualité pharmaSuisse1) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1200-12022) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139-1151

Efficacité dans la prophylaxie des AVC et des embolies systém. En cas de FA :

Étude RE-LY sponsorisée 2): étude de non-infériorité (limite de non-infériorité fixée à 46%); dabigatran 110 ou 150 mg 2x/j vs warfarine, (INR

cible: 2-3), 18000 patients, âge moyen 71 ans, souffrant d’AF, durée moyenne 2 ans. CPJ: AVC ou embolie systém. Crit. I° de sécurité : hémorragie majeure. Résultats 2) :

• dose de 110 mg : CPJ : 1.5%/an vs 1.7%/an (warfarine) (RR=0.9, 95%CI 0.7-1.1,) -> non infériorité (p<0.001), mais pas de supériorité montrée (p=0.3)

• dose de 150 mg : CPJ : 1.1%/an vs 1.7%/an (RR=0.7, 0.5- 0.8) -> non-infériorité et supériorité montrées (les deux p<0.001)

• Hémorragies majeures : avec 150 mg taux de saignement similaire à warfarine; avec 110 mg moins fréquentes que sous warfarine 2.7%/an vs 3.4%/an (RR=0.8, 0.7-0.9, p=0.003)

2082010/09





étude RE-LY: (suite)– autres résultats : plus d’hémorragies du SGI avec 150mg dabigatran qu’avec la warfarine et dabigatran 110 mg (partic. chez > 75 ans4,5); plus de saignements intracrâniens sous warfarine; plus de dyspepsie sous dabigatran, à peine plus d’IM avec 150 mg de dabigatran qu’avec la warfarine (NNH = 5001 ;une ré-analyse des données n’a pas donné de résultat significatif au sujet des IM 3). 2

– Durée moyenne dans le domaine INR thérapeutique : 64%. 2

– Plus d’interruptions sous dabigatran (21% vs 17%, p<0.001) 2

Commentaire: –La limite de non-infériorité trop large et le nombre de drop-out plus important sous dabigatran affaiblissent le niveau de preuve. 4 Il manque l’analyse per-protocole 5

–Les AVK restent la référence chez les patients avec FA et risque de thrombose moyen à élevé. 4


209Ref 2012/11

1) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1200-12022) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139-11513) N Engl J Med 2010; 363;19:1875-764) Rev Prescrire 2011;31(338):888-925) Arznei-telegramm 2011,42(9): 74-77



Commentaire: (suite) – Alternative en cas de risque de thrombose modéré : aspirine 4.

Le dabigatran représente une option possible en cas de risque élevé et d’INR mal contrôlé. 3,4 (si le patient a un bon ajustement de l’INR: pas d’avantage pour le dabigatran). 2,3,4

– Mise en garde contre l’utilisation du dabigatran chez les > 80 ans avec IR et en sous-poids (danger élevé d’hémorragie observé avec

2x 110mg/j). 2

– Suite à l’analyse de dose de l’étude RE-LY, la FDA a décidé de ne commercialiser que la dose de 150 mg (pas identifié de sous-groupes de patients chez qui une dose plus faible apporterait un avantage bénéfice/risque). Si une dose plus faible est nécessaire (ex lors d’IR) = 75mg 1

– Facteur coûts (analyse de Grande-Bretagne): 150mg de dabigatran pourrait être meilleur marché qu’un AVK pour les patients avec FA, CHADS2 3 et mauvais contrôle de l’INR. 5


210Update 2012/11

1) N Engl J Med 2011; 364 (19) : 1788-17902) Arznei-telegramm 2011,42(9): 74-773) Rev Prescrire 2011;31(338):888-924) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1200-1202

5) BMJ 2011:343:d6333



Prévention secondaire des thromboses après syndrome coronarien aigu (SCA)

Etude RE-DEEM : RCT, étude multicentrique de phase II visant à déterminer la dose optimale, n=1861; 2x50mg – 150mg/j en association avec AAS+thiénopyridine; durée Ø : 160 j; critère I° d’évaluation : saignement grave ou cliniquement pertinent; critère II° d’évaluation : événements cv ischémiques.

Résultats : augmentation dose-dépendante des saignements (vs placebo: HR=1.8, CI 95% 0.7-4.5 pour 50mg; HR=2.2, 0.9-5.3, 75 mg; HR=3.9, 1.7-9.0, 110 mg; HR=4.3, 1.9-9.8, 150 mg) . Aucune différence au niveau des événements cv ischémiques. 1

Conclusion : le dabigatran n’apporte aucun bénéfice clinique lors de SCA. L’augmentation dose-dépendante du risque de saignement en association avec des AAS et la thiénopyridine doit être surveillée de près. 2 Une étude de phase III de plus grande envergure est nécessaire pour évaluer l’efficacité. 1

211Update 2012/11

1) Eur Heart J 2011;32:2781-92) Minerva Online 2012-05-28: Nouveau anticoagulants [...] pour le post SCA



Antiagrégants plaquettaires

Bloqueurs ADP

• Clopidogrel – études (Dias 265-271)


265

1)CAMJ 2009; 180 (7): 713-718 2)OuiMA 2009; 301 (9): 937-9443)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)

Etude Résultats: C + IPP vs C sans IPP Remarques

Etude de cas 1)

Juurlink et al.n= 13’636 patients après IM aiguAge: ≥ 66 ansCE Iaire = nouvel IM / décès dans 90 j après hospitalisation

• Risque accru de nouvel IM• Mortalité: aucune différence• Pas de risque accru si le C est

associé à des anti-H2 ou si la prise d’IPP remonte à plus de 30 j

•Pas de risque accru sous P (n= 46!)

•Aucune indication concernant les facteurs de risque (tabac, TA,…)

•Groupe avec nouvel IM plus malade que groupe de contrôle (DM, IR, IC)

Etude rétrospective 2)

Ho et al.n= 8’205 vétérans après hospitalisation due à SCADurée = 521 jours

• Augmente le critère Iaire d’évaluation (mortalité + hospitalisation induite par SCA)

• Augmente le critère IIaire d’évaluation (hospitalisations induites par SCA et revascularisation, mais pas la mortalité)

•Risque accru sous O et R•Aucune évaluation du P et L par manque de données

•Les patients du groupe C+IPP étaient plus âgés et avaient plus de comorbidités

Etude rétrospective 3)

„The Clopidogrel Medco Outcomes Study“n= 16’690 patients post-PCIDurée: 1 an

• Augmente le critère Iaire d’évaluation (hospitalisation due à un IM, AVC, angine pectorale instable ou

revascularisation répétée)

•Risque accru sous L, E/O et P effet de classe?

•Aucune évaluation du R par manque de données

Clopidogrel (C), Pantozole (P), Oméprazole (O), Esoméprazole (E), Lansoprazole (L), Rabéprazole (R)

2009/09

IA – Clopidogrel-IPP: état des données (1/7)

SCV III – Hémostase – Antiagrégants plaquettaires – Bloqueurs ADP


I. Etude de cas:Méthode: l’étude a été effectuée sur des patients (≥ 66 ans) qui

ont commencé à recevoir du clopidogrel après un IM aigu. Les nouveaux infarctus survenus dans les 90 jours après la sortie de l’hôpital ont été saisis. 1)

Résultats: • 734 patients IM sous clopidogrel qui ont subi, en l’espace d’un

an, un nouvel IM ou qui sont décédés ont été sélectionnés comme «cas» et comparés avec 2‘057 sujets sans nouvel IM / décès. La prise d’IPP dans les 30 derniers jours avant le nouvel événement a entraîné une augmentation d’¼ du risque relatif de nouvel IM. 1,2) (OR 1,27, 95%-CI 1,03-1,57).1,2,3)

• La prise de pantoprazole n’a pas augmenté le risque de nouvel IM 1,3) (OR 1,02%, 95%-CI 0,70-1,47). 1) Si le pantoprazole est exclu du calcul, le risque augmente à 40% pour les autres IPP 2) (OR 1,4, 95%-CI 1,10-1,77).1)

1)CAMJ 2009; 180 (7): 713-718 2)Arznei-telegramm 2009; 40 (2): 223)The Medical Letter 2009; 31 (6): 21-22

2662009/09




Résultats: (étude de cas – suite)• Si le clopidogrel est associé à des anti-H2 ou si la prise d’IPP

remonte à plus de 30 jours, le risque d’infarctus n’est pas augmenté. 1,2)

• La mortalité n’est pas accrue par la prise simultanée d’IPP. 1,2)

Limites de l’étude de cas: • Il n’existe pas d’indication sur les facteurs de risque comme

p.ex. le tabagisme, la tension artérielle ou les lipoprotéines. 2)

• Le groupe «nouvel IM» était plus malade que le groupe «contrôle»: insuffisance cardiaque, diabète et insuffisance rénale étaient plus fréquents. 2,3)

• L’avantage du pantoprazole provient d’un petit nombre de patients 3) (groupe «nouvel IM» n=46 2,4)).

267

1)arznei-telegramm 2009; 40 (2): 22 2)CAMJ 2009; 180 (7): 713-718 3)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)4)The Medical Letter 2009; 31 (6): 21-22

2009/09




II. Etude de cohorte rétrospective: 1)

Méthode: 1) étude de cohorte rétrospective avec 8205 vétérans qui ont pris du clopidogrel après hospitalisation en raison d’un syndrome coronarien aigu (SCA). Il a été étudié quelle influence la prise simultanée d’IPP avait sur le pronostic du patient. 63,9% des patients ont pris du clopidogrel + des IPP (n=5‘244) et 36,1% du clopidogrel sans IPP (n=2‘961). Durée: 521 jours.• Critère Iaire d’évaluation (combiné): mortalité + hospitalisation

induite par SCA• Critère IIaire d’évaluation: mortalité, hospitalisation induite par

SCA, revascularisationRésultats (ajustés): sous clopidogrel + IPP ... • Critère Iaire d’évaluation: risque accru de décès et

d’hospitalisation due à SCA (29,8 vs 20,8%; OR 1,25, 95%-IC 1,11-1,41). 1,2,3)

Des résultats similaires ont été obtenus lorsque l’IPP était pris en partie seulement avec le clopidogrel. 2)

1)OuiMA 2009; 301 (9): 937-944 2)Arzneimittelbrief 2009; 43: 263)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)

2682009/09




Résultats (ajustés): sous clopidogrel + IPP ... (suite)• Critère IIaire d’évaluation: 1)

Risque accru • d’hospitalisation due à SCA (OR 1, 86, 95%-IC 1,57-2,20) et • de revascularisation (OR 1,49, 95%-IC 1,30-1,71). 2)

Aucun risque accru de mortalité (OR 1,25, 95%-IC 0,80-1,05). 2)

• Les analyses IPP-spécifiques ont présenté un risque accru avec l’oméprazole et le rabéprazole 1) (le rabéprazole a toutefois été pris par 3% seulement des patients). 3) Le pantoprazole et le lansoprazole n’ont pas pu être évalués en raison du manque de données. 1)

Limites:• Les patients du groupe «clopidogrel + IPP» étaient plus âgés et

avaient davantage de comorbidités. 1,3)

269

1)OuiMA 2009; 301 (9): 937-944 2)Arzneimittelbrief 2009; 43: 263)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)

2009/09




III. Etude de cohorte rétrospective: 1)

Méthode: analyse rétrospective des données de 16‘690 patients post-PCI qui ont pris du clopidogrel. 6‘828 des patients ont pris du clopidogrel + des IPP (41%) et 9‘862 du clopidogrel sans IPP. Durée: 1 année. 1,2)

• Critère Iaire d’évaluation (combiné): hospitalisation due à un IM, AVC, angine pectorale instable ou revascularisation répétée. 1)

Résultats: critère Iaire d’évaluation: clopidogrel avec ou sans IPP: 25% vs 18% 2) (HR 1,51, 95%-IC 1,39-1,64 2)). • + lansoprazole: 24%; + ésoméprazole/oméprazole: 25%

chacun; + pantoprazole: 29%; rabéprazole: aucune évaluation possible en raison du manque de données. 1) (HR entre 1,39 (lansoprazole) et 1,61 (pantoprazole)) 2)

Commentaire: effet de classe possible même s’il y a plus de données en défaveur de l’oméprazole . 2)

1)NHS-NELM-News 18.05.2009: « SCAI statement on clopidogrel medco outcomes…stenting »2)Pharmacist’s letter 2009; # 250706 updated 12.2010

2702011/09




MAIS: 1 Des analyses post-hoc des études PRINCIPLE-TIMI 44 et TRITON-TIMI 38 ont aboutis aux résultats suivants:

1. Les IPP ont diminué l’effet pharmAVKdynamique du clopidogrel et dans une moindre mesure celui du prasugrel.

2. Les IPP n’ont toutefois pas eu d’influence sur les critères cliniques (décès CV, IM, AVC) dans les groupes de patients traités par clopidogrel (HR 0,94, 95%-CI 0,80-1,11) ou par prasugrel (HR 1,00,

95%-CI 0,84-1,20). Ces résultats s’appliquent à tous les IPP.Limitations: patients plus jeunes et en meilleure santé que dans les autres études 3

• Étude Cogent: RCT (prospectif) comparant clopidogrel avec ou sans oméprazole chez patients sous aspirine. Arrêtée car faillite du sponsor. A l’arrêt, 3627 patients suivis 133 j: pas de différence stat. significative sur événements cv mais peu de cas (et pas CPJ). Sous IPP, moins de problèmes GI et moins de saignements GI 4

1)Lancet 2009;374:952-954 et 9892)Rev Med Suisse 2010; 6: 1970-19753)Pharmacist’s letter 2012; # 2801084)N Engl J Med 2010; 363 (20): 1909-1917

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Cercles de qualité pharmaSuisse Etudes SCV III Héparines de bas poids moléculaire: Fondaparinux – études (Dia 161) Inhibiteurs orals du facteur Xa: Rivaroxaban