Chapitre 2 : Pharmacodynamique

Master 1 : Biochimie des molécules bioactives et application (BMBA) Enseignante : Dr. DJEFFAL A.

Cours : Pharmacocinétique et pharmacodynamique des molécules actives

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1. Introduction

1.1. Définition de la pharmacodynamique

La pharmacodynamie (PD) s’intéresse à l’effet d’une substance étrangère

introduite dans l’organisme (un xénobiotique), autrement dit à la réponse d’un

système biologique à l’utilisation d’un médicament dans notre situation. Un

médicament possède dans l’organisme une ou plusieurs cibles d’action, qui peuvent

être plus ou moins bien identifiées sur le plan moléculaire. L’interaction du

médicament avec sa cible se traduit par un ou plusieurs effets qui peuvent être

mesurables ou non.

La pharmacodynamique est l’étude de l’interaction entre une substance active

(généralement un médicament) et les récepteurs qui se trouvent dans

l’organisme. Il s’agit de savoir comment le corps et les cellules cibles (les

récepteurs) réagissent au principe actif et si on obtient l’effet recherché. La

pharmacodynamique est une science indispensable pour adapter les traitements

médicamenteux administrés à un malade. En effet, en sachant comment le corps

répond à telle ou telle substance, il est possible de modifier le traitement.

La pharmacodynamie correspond à la mesure de l’effet d’un médicament dans

l’organisme, qui dépend de la dose du médicament reçue.

Un médicament provoque un ou plusieurs effets pharmacodynamiques, pour des

doses qui peuvent être différentes.

Un médicament possède :

- un effet principal, utilisé en thérapeutique

- des effets secondaires (latéraux), qui sont utiles ou indifférents ou gênants ou

nuisibles.

- Pharmacodynamique : Également qualifiée de pharmacodynamie, la

pharmacodynamique concerne l'étude de l'action des principes actifs des

substances médicamenteuses sur le corps humain. Plus précisément, la

pharmacodynamique observe et caractérise les différents effets entre une

substance active et les récepteurs visés. Ce domaine est particulièrement utile

Cours 3

Chapitre 2 :

Pharmacodynamique.

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/36716-pharmacodynamique-definition

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/20743-medicament-definition

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/27969-organisme-definition

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/8265-cellule-definition

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/17718-corps-humain-definition



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pour adapter les traitements thérapeutiques en fonction du but recherché. En

effet, un principe actif est transporté par le système sanguin jusqu'au lieu où il

doit agir. L'association de cette substance active avec un récepteur,

une cellule ou une enzyme engendre la réponse du corps face à la cible.

Pharmacodynamie : « Branche de la pharmacologie qui étudie les effets sur les

êtres vivants, de toute molécule chimique, quelle qu’en soit l’origine (naturelle ou

synthétique) ».

Gr. Pharmacon : remède, poison, dynamis : force, action.

Pharmacodynamie = Action du médicament sur l’organisme. Ce que le médicament

« fait » au corps.

La pharmacodynamie : Processus dynamique des effets « pharmacologiques » du

médicament :

Effets thérapeutiques = Efficacité ;

Effets indésirables = Toxicité.

Un même effet pharmacodynamique peut être provoqué par plusieurs

médicaments ; l’ensemble de ces médicaments constitue une famille

pharmacologique (figure).

==> Une famille pharmacologique est constituée par l’ensemble des

médicaments ayant un effet pharmacodynamique commun.

Fig. : Familles pharmacologiques - Les membres d’une famille pharmacologique

ont en commun l’effet principal tandis que les effets secondaires peuvent

différer selon les substances. M1… médicaments, E1… effets

pharmacodynamiques.

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/8265-cellule-definition

http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/12441-enzymes-definition



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1.2. Types d’action des médicaments

1.2.1. Type substitutif = Remplacement d’une substance nécessaire à

l’organisme

Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L-

dopa), facteurs antihémophiliques chez l’hemophile ;

Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine B12 (anémie de

Biermer) ;

Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause.

1.2.2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance

endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des

médicaments.

Exemples :

Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I (=

inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ;

Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA

réductase (hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la

synthèse de l’acide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme

d’action principal des statines) ;

Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle

d’oxydo-reduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-

coagulants oraux).

1.2.3. Interaction avec les cibles des substances endogènes

Substance endogène → récepteur membranaire.

Développement des agonistes et antagonistes :

Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques ;

Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques) ;

Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de l’histamine ;

Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines ;

Curages : blocage de la transmission neuro-musculaire.

1.2.4. Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de

transport ionique trans-membranaire

→ Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux (xylocaïne), bloqueurs

des canaux calciques, potassiques, digitaliques (= inhibiteurs de l’ATPase

membranaire Na K), inhibiteurs de la pompe à protons au niveau gastrique etc...



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1.2.5. Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons

Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à

leur survie :

→ Beta-lactamines, inhibition de synthèse de la paroi bactérienne,

→ Quinine, chloroquine : inhibition du cycle de maturation du plasmodium

falciparum.

1.3. Mécanismes d’action des médicaments

Les structures sur lesquelles les médicaments agissent sont appelées « cibles ».

1.3.1. Action par fixation spécifique

Les médicaments agissent en général par fixation dans l’organisme. Cette

fixation est spécifique du médicament et de son effet. Elle dépend étroitement

de sa structure et de ses propriétés chimiques.

La structure moléculaire sur laquelle se fixe le médicament est appelée

«récepteur».

- Remarque : le terme de récepteur est ambigu. Il est pris ici dans une

acception large, celle d’une molécule qui fixe un médicament, quelle qu’elle soit

chimiquement ou fonctionnellement.

A/ Fixation sur une protéine

Dans la plupart des cas, la fixation s’effectue sur une protéine. Il peut s’agir de :

- Récepteurs : les récepteurs sont des protéines particulières qui font partie

des systèmes physiologiques de communication intercellulaire (transmission de

l’information).

Remarque : le terme récepteur est pris ici dans son sens restrictif.

- Enzymes : les médicaments peuvent :

Activer ou inhiber le fonctionnement de l’enzyme (activateurs

enzymatiques et inhibiteurs enzymatiques). Leur action peut être

réversible ou irréversible ;

Détourner l’activité enzymatique. C’est le cas des anti-métabolites, faux

substrats qui ressemblent au substrat physiologique et qui prennent sa

place, mais les produits de la réaction sont inactifs.



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- Transporteurs : les transporteurs sont des protéines qui font passer les ions et

les petites molécules physiologiques à travers les membranes cellulaires. On

distingue :

Des transports passifs (transporteurs, pour un ion ou une molécule dans un

sens ; symporteurs, pour plusieurs ions ou molécules ; antiporteurs, pour

des échanges d’ions ou de molécules) ;

Des transports actifs, avec dépense d’énergie (pompes). C’est la cible de

médicaments qui activent ou inhibent leur fonctionnement.

- Canaux ioniques : les canaux sont des protéines transmembranaires permettant

le passage sélectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient

électrochimique. Ils peuvent être ouverts ou fermés. Leur ouverture peut être

provoquée par un ligand (excitation) ou par un potentiel d’action. Les effets

peuvent être la naissance d’un potentiel d’action, une contraction, une sécrétion

ou inversement une inexcitabilité cellulaire.

- Protéines de la structure cellulaire : comme la tubuline, rarement.

B/ Fixation sur le génome

Des médicaments peuvent se fixer sur le génome (ADN, ARN, protéines

associées).

Ils peuvent moduler l’expression génétique. Certains peuvent empêcher la

prolifération cellulaire. Cette fixation peut être aussi responsable de l’effet

mutagène ou cancérigène de certains d'entre eux.

C/ Autres sites de fixation

Certains rares médicaments se fixeraient ailleurs que sur des protéines ou des

nucléotides, par exemple sur les lipides membranaires ou les sels de calcium de la

trame osseuse.

1.3.2. Sans fixation dans l'organisme

Ces médicaments agissent grâce à leurs propriétés physiques (volume, pouvoir

couvrant, etc.) ou en modifiant celles du milieu extra cellulaire (pouvoir

osmotique, équilibre acido-basique, équilibre électrolytique, etc.). Les structures

chimiques peuvent être très différentes pour un même effet.

1.3.3. Action sur des organismes étrangers

Certains médicaments agissent sur des organismes pathogènes (bactéries, virus,

parasites, champignons). Les mécanismes d’action sont semblables à ceux

énumérés ci-dessus.



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2. Notion de récepteurs

L’effet du médicament est en général initié par sa liaison à une cible, bien

souvent un récepteur.

2.1. Définition

On appelle « récepteur pharmacologique », une structure chimique fonctionnelle

sur laquelle la fixation spécifique d'une molécule médicamenteuse provoque un

stimulus qui est à l'origine de l'effet pharmacodynamique.

La notion de récepteur est généralisable à toute substance pharmacologique,

physiologique ou xénobiotique qui se fixe sur une structure fonctionnelle de

l’organisme. Ces substances sont des « ligands » dont les médicaments sont un

cas particulier.

Dans ce qui suit le terme de récepteur est pris dans son sens étroit, donc pour

des protéines qui jouent un rôle physiologique dans les systèmes de

communication de l'organisme. Mais, il peut être généralisé à d’autres protéines

« réceptrices » (enzymes, transporteurs) ou liées à des structures comme des

canaux.

Dans tous les cas, le médicament est porteur d’une information qu’il transmet au

récepteur. Celui-ci déclenchera alors l’effet cellulaire.

==> Un récepteur est une structure moléculaire qui reçoit, traite et

transmet de l’information.

Les récepteurs sont des protéines membranaires ou intracellulaires capables de

reconnaître et de fixer de façon spécifique des médiateurs (ou ligands)

endogènes ou exogènes. La fixation du médiateur déclenche une réponse

biologique obtenue par l’intermédiaire d’un amplificateur et d’un effecteur.

Récepteur = « Macromolécule de nature généralement protéique, avec laquelle

réagit la molécule de médicament ou celle d’un médiateur naturel endogène

(ligand), pour produire une action biologique (activité intrinsèque) ».

Fixe la molécule de façon +/- stable.

Liaisons faibles.

* Quelques définitions

Ligand

Un ligand ; du latin ligandum (liant, ce qui attache) est une molécule qui se fixe

(se lie) sur une molécule cible (récepteur pharmacologique), cette dernière va

transmettre d’un signal (effet pharmacologique).

Un ligand lorsqu’il se fixe sur un récepteur peut :

L’activer (induction de l’effet) = Agoniste ;

http://fr.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9cule

http://fr.wikipedia.org/wiki/Macromol%C3%A9cule



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L’inhiber (blocage de l’effet) = Antagoniste.

Agoniste

Un agoniste entier est un médicament qui se fixe sur un récepteur pour l’activer,

ce récepteur entraine une réponse efficace.

On dit qu’un agoniste partiel est un médicament avec une réponse peu efficace.

Antagoniste

Un antagoniste est un médicament qui se fixe sur un récepteur pour l’inhiber, ce

qui empêche la réponse à un agoniste.

- Antagoniste compétitif : Compétition entre l’agoniste et l’antagoniste pour la

liaison sur le même site de liaison au récepteur.

- Antagoniste non compétitif : Liaison au récepteur sur un autre site de liaison

que l’agoniste.

Saturabilité

La fixation d’un ligand sur son récepteur est par définition saturable, puisque

limitée par le nombre des récepteurs sur lesquels il peut se fixer.

2.2. Structure et classification des récepteurs

Les récepteurs sont donc des protéines :

- Sur lesquelles des substances physiologiques et/ou des médicaments se fixent,

fixation qui est à l’origine de leurs effets (ligands physiologiques endogènes,

agonistes, antagonistes compétitifs).

- Qui font partie des systèmes de communication chimique de l’organisme.

De plus en plus de récepteurs sont identifiés sans que l’on connaisse forcément

leur rôle physiologique. Leur classification peut être abordée de trois façons :

- En pharmacologie, les récepteurs sont caractérisés par les molécules qui se

lient avec eux, agonistes et surtout antagonistes. Cette classification est fondée

sur des effets pharmacologiques et sur les substances qui les provoquent, et non

sur des structures. Son intérêt est d’être fonctionnelle.

- Une deuxième classification peut être basée sur la nature du couplage entre

stimulus et effet. Cette classification est biochimique

On distingue 4 types de récepteurs (superfamilles), qui diffèrent en termes de

structure moléculaire et de mécanisme de traduction du stimulus (couplage)

(tableau).

Dans chacune de ces superfamilles, les différences moléculaires, mises en

évidence par le clonage, sont nombreuses. Elles ont parfois une signification

pharmacologique (exemple : les récepteurs nicotiniques ganglionnaires et

musculaires).



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Tab. : Les quatre types de récepteurs.

2.2.1. Type 1

- Ils sont situés sur la face externe de la membrane cellulaire (figure) ;

- Les agonistes physiologiques de ces récepteurs sont des médiateurs rapides ;

l’échelle des temps est celle des millisecondes ;

- les récepteurs sont couplés directement à un canal ionique situé dans la

membrane cellulaire ;

- leur stimulation entraîne la dépolarisation ou l’hyperpolarisation de la

membrane.

Les canaux sont des protéines transmembranaires permettant le passage

sélectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient électrochimique.

Ils peuvent être ouverts ou fermés. Leur ouverture peut être provoquée par un

ligand (excitation) ou par un potentiel d’action. Les effets peuvent être la

naissance d’un potentiel d’action, une contraction, une sécrétion ou inversement

une inexcitabilité cellulaire.

- les canaux liés aux récepteurs des neurotransmetteurs

La fixation d’un neurotransmetteur excitateur (acétylcholine, GABA, sérotonine,

etc.) provoque leur ouverture dans un laps de temps de l’ordre de la milliseconde

(cf. troisième partie) ; d’où l’augmentation de la perméabilité au Na+ et au K+, la

dépolarisation de la membrane et la naissance d'un potentiel d'action. On connaît

en pharmacologie des agonistes, des antagonistes et des régulateurs

allostériques ;

- les canaux voltage dépendant

Leur ouverture est activée par les potentiels d’action (dépolarisation de la

membrane cellulaire). Ils sont spécifiques d’un ion. Ils peuvent être bloqués par

des antagonistes (exemples : canaux Ca++ et anticalciques, canaux Na+ et

anesthésiques locaux)



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- les canaux ATP dépendant et les canaux Ca++ dépendant

Le taux intracellulaire régule le fonctionnement. Leur ouverture entraîne une

dépolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane. Elle peut être provoquée

par des agonistes (exemple : nicorandil) et bloquée par des antagonistes

(exemple : sulfamides hypoglycémiants).

Fig. : Récepteurs, type 1. R : récepteur, A : agoniste, C : canal.

2.2.2. Type 2

Ce type est caractérisé par l’intervention de protéines appelées protéines G.

Ces récepteurs sont parfois appelés « récepteurs métabotropiques ».

A/ Couplage

Le couplage est indirect (figure) :

- le récepteur est situé sur la face externe de la membrane cytoplasmique.

- une protéine « G » située dans la membrane cellulaire s'interpose entre le

récepteur et l’effecteur (enzyme ou canal ionique).

1. L’activation du récepteur entraîne une modification de la protéine G

(«activation»).

2. La protéine G modifiée agit sur sa cible (enzyme, canal ionique).

3. Une hydrolyse restitue la protéine G initiale.

L’échelle des temps est celle des secondes. Ce système est amplificateur :



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Les protéines G sont multiples. Une même cellule peut posséder plusieurs types

de protéines G. Chacune peut répondre à plusieurs récepteurs et réguler

plusieurs effecteurs.

Inversement un récepteur peut réguler plusieurs protéines G et un effecteur

peut répondre à plusieurs protéines G. Bref, il s'agit d'un système complexe. La

réponse enregistrée est l’« intégration » par la cellule des stimulations qu'elle

reçoit.

B/ Effecteurs

Les effecteurs sont de nature variée : trois types sont à distinguer :

- Système Adénylcyclase AMP cyclique :

Fig. : Récepteurs, type 2. R : récepteur, G : protéines G, E : enzyme, C : canal.

Certaines protéines G agissent sur une enzyme, l’adénylcyclase. Les unes la

stimulent (Gs), les autres l’inhibent (Gi).



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L’adénylcyclase a pour effet la formation, à partir de l’ATP, d’une substance

appelée « second messager », l’AMP-cyclique. Selon les cas, la stimulation du

récepteur entraîne donc l’accroissement ou à la diminution de la formation du

second messager.

L’AMP-cyclique est capable d’activer des protéines kinases, ce qui aboutit, selon

l’équipement cellulaire, à la division ou la différentiation de la cellule, à des

transports ioniques, à la modification de l’excitabilité neuronale ou de la

contractibilité musculaire ou du métabolisme, etc.

L’échelle des temps est celle des minutes.

L'AMP-cyclique est inactivée par transformation en AMP non cyclique grâce à

des enzymes, les phosphodiestérases dont il existe plusieurs isoformes.

- Système phospholipase C/inositol phosphate :

Certaines protéines G activent ou inhibent des enzymes qui agissent sur des

phospholipides membranaires :

- lorsque l’enzyme est la phospholipase C, le second messager est l’inositol tri-

phosphate (IP3). Celui-ci entraîne la libération de calcium intracellulaire qui est

responsable, selon les cas, de la contraction du muscle lisse ou du myocarde, de

sécrétions exocrines ou hormonales. La protéine G est activatrice (Gq) ou

inhibitrice (Gi).

- dans d’autres cas, le second messager est le diacétylglycérol (DAG) qui active

des protéines kinases, responsables selon les cas, d’activation ou d’inhibition de

libération d’hormones ou de neuromédiateurs, de contraction ou de relâchement

de muscles lisses ou de substances jouant un rôle dans l’inflammation.

- lorsque l’enzyme est la phospholipase A2, le second messager est le GMC ; une

« cascade » de réactions, aboutissant à la formation d’hormones locales, les

eicosanoïdes.

- Canaux ioniques :

Dans ce cas, la protéine G agit directement, sur un canal ionique, sans

l’intermédiaire d’un second messager.



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La protéine Go entraîne l’ouverture de canaux calciques, la protéine G celle de

canaux potassiques, aboutissant dans les deux cas à l’hyperpolarisation de la

cellule.

2.2.3. Type 3

Les récepteurs de type 3 sont situés sur la face externe de la membrane

cellulaire et sont associés à une enzyme intracellulaire à travers la membrane

(figure) : ce sont des récepteurs-enzymes. La fixation de l'agoniste entraîne une

réaction enzymatique (récepteurs catalytiques).

- Type 3

L’enzyme est une tyrosine-kinase : elle phosphoryle des protéines cibles sur des

résidus tyrosine. Ces protéines peuvent être à leur tour des protéines de

structure, des protéines de régulation, des enzymes, etc. Elles interviennent

dans la croissance et la différenciation cellulaire et aussi dans la régulation de la

transcription des gènes. Exemples : insuline, facteurs de croissance.

- Type 3 bis

L'enzyme est la guanylate-cyclase qui synthétise un « second messager », le

G.M.P. cyclique, à partir du guanidyl triphosphate (G.T.P). Exemple : facteur

natriurique atrial (ANF).

Fig. : Récepteurs, type 3. R : récepteur, E : enzyme (tyrosine-kinase).

2.2.4. Type 4

Le récepteur est une protéine intranucléaire (le ligand doit donc pénétrer dans

les cellules, puis dans les noyaux) (figure). Sa stimulation peut être suivie de la

transcription de gènes, donc de la synthèse de protéines, de leur modulation ou

de leur inhibition. L’effet est lent à se manifester, l’échelle des temps est celle

des heures.



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Exemple : hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, acide rétinoïque, vitamine D

; certains hypocholestérolémiants et antidiabétiques.

C’est aussi la mise en jeu de récepteurs de ce type qui entraîne une synthèse

accrue des enzymes de métabolisme du médicament au cours du phénomène de

l’auto-induction enzymatique.

Fig. : Récepteurs, type 4. M : médicament.

3. Fixation des biomolécules sur les récepteurs biologiques

Un ligand lorsqu’il se fixe sur un récepteur peut l’activer (induction de l’effet) ou

au contraire le bloquer.

Lorsqu’il se fixe en le stimulant, on parle d’agoniste, lorsqu’il se fixe en le

bloquant, on parle d’antagoniste.

La fixation d’un ligand sur son récepteur est par définition saturable, puisque

limitée par le nombre des récepteurs sur lesquels il peut se fixer.

La fixation d’un agoniste sur un récepteur induit un effet spécifique de cette

fixation. L’étude de cette action comporte deux aspects : la fixation sur le

récepteur d’une part et l’induction de l’effet proprement dit d’autre part.

L’interaction d’un ligand (et donc d’un médicament) avec son récepteur peut donc

s’analyser d’une part en terme de caractéristiques de fixation sur le récepteur

(relation ligand - récepteur) et d’autre part en terme de relation dose-effet (ou

concentration - effet).

La liaison du ligand au récepteur est une liaison spécifique qui déclenche un effet

biologique ou au contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable.



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3.1. Stimulus et effet

En se fixant sur le récepteur, le ligand provoque une modification de celui-ci

appelée « stimulus ».

Entre le stimulus, dû à la fixation du médicament sur son récepteur et l’effet

pharmacodynamique que l’on constate, la liaison est faite par un processus appelé

« couplage » ou transduction.

==> Les substances qui en se fixant sur un récepteur entraînent sa

stimulation sont appelées agonistes de ce récepteur.

3.2. Liaison et site actif

La liaison entre l’agoniste et le récepteur est due à des forces de faible

intensité. Elle est labile et réversible.

Elle a lieu au niveau d’une partie particulière de la macromolécule (récepteur), le

« site actif ». Les configurations (structures, fonctions chimiques, charges

électriques) de l’agoniste et du site actif se correspondent, ce qui assure la

spécificité de la fixation (figure).

Selon l’image classique :

Site actif = serrure

Principe actif = clé

Site actif + principe actif = clé dans la serrure.

Fig. : Récepteur et site actif. Un récepteur est une macromolécule dont le site

actif constitue la partie à laquelle se lie le principe actif comme « la clé dans la

serrure ». R : récepteur, SA : site actif, M : principe actif.

La fixation entraîne une modification structurelle de la macromolécule, une

«perturbation moléculaire», qui correspond au stimulus.



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4. Interactions biomolécules et récepteurs

Soit :

A : le médicament ; R : le récepteur ;

[R] : le nombre total de récepteurs ;

[RL] : le nombre (« concentration ») de récepteurs restant libres ;

[RA] : le nombre (« concentration ») de récepteurs « occupés » par le

médicament ;

[A] : la concentration du médicament au contact des récepteurs (dans la «

biophase »).

4.1. Courbes doses/effets

En mesurant les modifications (c’est-à-dire les effets) apportées à un système

biologique par une substance à différentes concentrations, on peut établir une

courbe. Ces courbes sont connues en pharmacologie comme des courbes doses

(en abscisses)/effets (en ordonnées).

L’intensité de l’effet peut être exprimée en valeur absolue ou en pourcentage de

l’effet maximum.

L'équation d'équilibre est connue en chimie comme l'équation de HILL-

LANGMUIR (figure). C'est mathématiquement une hyperbole rectangulaire que

l'on peut transformer en sigmoïde si on prend des coordonnées semi-

logarithmiques (logarithmes des concentrations) (figure).

Les doses qui donnent un effet mesurable ou doses efficaces sont comprises en

pratique entre la dose seuil et la dose qui donne l’effet maximum (pour la

substance en cause).

Mathématiquement, c’est zéro et l’infini, ce qui explique que leur détermination

est approximative ou arbitraire (par exemple, on prend pour le seuil la dose qui

donne un certain pourcentage de l’effet maximum).

La dose qui permet d’obtenir 50 % de l’effet maximum est la DE50, dose

efficace 50 ; elle correspond au point d’inflexion de la sigmoïde en coordonnées

semi-logarithmiques. Elle caractérise la puissance d’un médicament : plus elle est

petite et plus le médicament est puissant.

Ces courbes peuvent être établies, dans des conditions expérimentales, sur des

systèmes (relativement) simples (par exemple : organes isolés, muscles lisses,



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cœur, bronches…). Elles ne peuvent cependant pas servir à mesurer l’affinité car

l’intensité de l’effet ne dépend pas que de celle-ci, mais aussi de la concentration

dans la biophase au contact du récepteur (et non pas de la concentration

mesurée dans le milieu où baigne le système biologique) et du processus complexe

désigné ci-dessus par le terme de couplage. Même si les courbes doses/effets

ressemblent mathématiquement aux courbes de fixation sur les récepteurs, elles

ne peuvent pas être confondues biologiquement.

Fig. : Courbes

doses/effets.

1/K affinités ;

A, B, C principes

actifs,

efficacité.

Fig. : Courbe doses/effets, hyperbole

de LANGMUIR.

[A] doses, [E] intensité de l’effet,

[Emax] intensité maximale de l’effet.

Fig. : Courbe doses/effets,

coordonnées semi-logarithmiques.

Log [A] doses, [E] intensité de l’effet,

[Emax] intensité maximale de l’effet,

DE 50 dose efficace 50 ou puissance =

CE 50 concentration efficace 50, 1/K

affinité, α efficacité.



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Fig. : Courbes doses/effets, efficacité. A, D, principes actifs ; 1/K affinités, α

efficacité.

Par rapport à une substance de référence d'affinité 1/KA et d'efficacité α = 1,

cette courbe se modifie (figures).

- si 1/KA'> 1/KA la courbe est parallèle mais déviée à gauche* (*si l’affinité est

supérieure, la fraction fixée d’une même dose est plus importante et l’effet est

plus grand ;

- si 1/KA '< 1/KA la courbe est parallèle mais déviée à droite** (**inversement si

l’affinité est inférieure la fraction fixée d’une même dose est moins importante

et l’effet est plus petit)

- si α < 1 la courbe est aplatie*** (***l’effet maximum ne peut pas être atteint).

4.2. Antagonismes compétitifs

Soit une substance B ayant une affinité pour les récepteurs R mais dont

l'efficacité est nulle (β = 0). La substance est inactive, les récepteurs sont

perdus (la fonction physiologique est neutralisée). Cela bloque la possibilité pour

le ligand physiologique ou pour un autre médicament de se fixer (un récepteur ne

peut être occupé que par une molécule à la fois) et d'agir. Ces substances sont

des antagonistes ou bloquants.

Mais la fixation est réversible : il peut y avoir déplacement en vertu de la loi

d'action de masse (l’antagonisme est « surmontable »). En présence de deux

substances, A, agoniste physiologique ou pharmacologique, et B, antagoniste, la

proportion de récepteurs occupés par A et B, dépend de leurs affinités

respectives : il y a compétition, B est un antagoniste de compétition.

Affinité sans efficacité = antagoniste compétitif.

L'effet observé EAB dépend du nombre respectif de récepteurs occupés par A

ou B et de l'efficacité de chacun.



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Un antagoniste compétitif déplace la courbe doses/effets vers la droite (figure).

Pour une dose donnée de B, il faut plus de A pour occuper le même nombre de

récepteurs (avoir le même effet), mais on peut obtenir l'effet maximal en y

mettant le prix par déplacement de toutes les molécules de B (l’effet est

semblable à une baisse de l’affinité de A).

Les antagonistes compétitifs sont utilisés en pharmacologie expérimentale pour

identifier et classer les récepteurs d'un agoniste donné.

Remarque 1 : si 0 < β < 1

si B seul : B est un agoniste partiel B

si A (α = 1) et B ensemble : B est un antagoniste partiel.

Remarque 2 : un antagoniste de compétition bloque le récepteur pour tout ligand

pharmacologique, mais aussi physiologique.

Fig. : Courbes doses/effets, antagonisme compétitif. A agoniste, B antagoniste

compétitif, [A] doses de A, [E] intensité de l’effet dûe à A, [Emax] intensité

maximale de l’effet dû à A. L’effort de compétition est l’augmentation de [A]

nécessaire pour déplacer B et récupérer l’effet maximal de A.

4.3. Rapports stimulus-effet

La proportionnalité entre l’occupation des récepteurs et l’intensité de l’effet

peut être en défaut.

Seuil : il faut qu'un nombre suffisant de récepteurs soit occupé pour avoir un

effet. Pour des doses faibles (peu de récepteurs occupés), il n'y a pas d'effet.

Réserve de récepteurs : l’effet atteint son maximum avant que tous les

récepteurs soient occupés. Ce phénomène est d'importance variable, parfois

l'occupation de 1 % des récepteurs suffit. Cette réserve peut être aussi

comprise comme une sécurité : un trouble pathologique ou un échec de

traitement ne peuvent apparaître que si les lésions sont importantes.



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5. Sensibilisation

A/ Allergène

Le responsable de l'allergie à un médicament peut être la substance active (ou

l'une des substances actives en cas d'association), un métabolite (même à l'état

de traces), une impureté, un excipient (colorant, édulcorant, etc.). Une des plus

grosses difficultés du problème est d'identifier le vrai coupable. Bien des tests

sont négatifs parce qu'effectués avec le principe actif et non l'allergène !

B/ Mécanismes

La sensibilisation n'existe jamais à la première administration qui ne provoque

donc pas d'effets indésirables (cette proposition doit cependant être corrigée

par l'existence de sensibilisations occultes dues à la présence de médicaments

ou de substances apparentées dans l'alimentation, les cosmétiques, les produits

d'entretien, etc.).

C'est la répétition des administrations qui crée la sensibilisation. Elle peut

rester silencieuse pendant un certain temps. La prise du médicament qui

provoque l'accident clinique, porte le nom d'administration déclenchante ou

déchaînante. La chronologie des événements peut être continue ou discontinue :

- dans le premier cas, l'administration déchaînante est la énième d'un traitement

continu. Le plus souvent l'accident survient vers le 9ème jour, mais ceci n'a rien

d'absolu ;

- dans le second cas, il existe un intervalle libre, pouvant atteindre plusieurs

années, succédant à un premier traitement bien supporté. L'administration

déchaînante est la première d'une reprise de la thérapeutique.

Les administrations discontinues sont plus sensibilisantes qu'un traitement

prolongé. Les applications locales sur la peau ou les muqueuses sont plus

sensibilisantes que les voies orale ou parentérale.

En principe, l'hypersensibilité une fois acquise est permanente et définitive,

quoique pouvant parfois s'affaiblir à la longue.

Les médicaments ne sont que rarement des antigènes complets. Seuls peuvent se

conduire ainsi ceux dont le poids moléculaire est élevé (hormones protidiques,

vaccins, enzymes, etc.).

En général, les médicaments sont de poids moléculaire faible. La sensibilisation

peut alors se produire de deux manières :

- le médicament joue un rôle d'haptène : il se fixe sur une protéine et c'est le

complexe protéine-médicament qui est antigénique et contre lequel l'organisme



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réagit. Les accidents ne sont donc possibles que dans la mesure où le médicament

est présent dans l'organisme ;

- le médicament modifie la structure d'une protéine de l'organisme et démasque

des sites antigéniques. C'est contre ceux-ci que se fait la réaction immunitaire

(auto-anticorps). Les accidents peuvent ici persister après la disparition du

médicament.

Ces protéines peuvent aussi bien être plasmatiques (il s'agit alors de globuline

plus souvent que d'albumine) que cellulaires (éléments figurés du sang, etc.) ou

tissulaires (peau, etc.).

L'allergie médicamenteuse n'intéresse que certains sujets. Les causes de la

sensibilité individuelle restent inconnues. On invoque des différences de

métabolisme entre les sujets et la possibilité chez certains de se former des

métabolites allergisants, mais cette explication reste toute théorique. Par

contre, l'influence du « terrain » est incontestable : les allergies

médicamenteuses surviennent volontiers chez des sujets « atopiques »

polysensibilisés (asthmatiques, etc.).

C/ Types de sensibilisation

Les réactions immunitaires aux médicaments appartiennent aux quatre types

classiques :

- Type I : l'antigène réagit avec des anticorps réaginiques (IgE) fixés sur les

mastocytes.

Ceux-ci libèrent le contenu de leurs granulations, surtout l'histamine responsable

de la symptomatologie observée.

Remarque : ces hypersensibilités de Type I ne doivent pas être confondues avec

les accidents d'histaminolibération (voir chapitre 3.9.). Certains médicaments

(morphine, polymyxine, etc.) sont en effet capables de libérer l'histamine

tissulaire dès leur première administration. Il ne s'agit donc pas d'un mécanisme

immunitaire.

- Type II : l'antigène résulte de la fixation de l'haptène (médicament,

métabolite) sur un élément cellulaire. Les anticorps circulants, forment un

complexe avec cet antigène.

L'intervention du complément provoque la lyse cellulaire.

- Type III : l'antigène et l'anticorps (IgG) forment des immunocomplexes qui se

fixent sur les parois vasculaires. Il se forme une réaction inflammatoire

aboutissant à une cicatrice définitive. Il s'agit donc d'une vascularite.



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- Type IV : il s'agit des réactions d'immunité cellulaire (réactions retardées).

Elles sont provoquées par les lymphocytes thymodépendants sensibilisés au

médicament. Ils forment des infiltrats capables de se développer au contact de

l'antigène. Lorsque celui-ci est porté par des cellules, celles-ci peuvent être

détruites.

Documents

Chapitre 2 : Pharmacodynamique