Pharmacocinétique et pharmacodynamique des

agents anesthésiques intraveineux

F. ServinHôpital Bichat, Paris

Quels sont les agents intraveineux disponibles aujourd’hui ?

thiopental (Pentothal®, Nesdonal®)

propofol (Diprivan®, génériques …)

étomidate (Hypnomidate®)

midazolam (Hypnovel®)

kétamine (Kétalar®)

Thiopental : Propriétés physico-chimiques

Apparu en 1934 Barbiturique soufré pKa 7.6 en grande partie non

ionisé au pH physiologique Hydrosoluble sous forme de sels Poudre à dissoudre (eau ou NaCl

mais pas Ringer lactate) Solution très alcaline (pH >10)

risque de nécrose tissulaire précipitation avec les solutions

acides (curares) bactériostatique

Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1% chez l ’enfantActivation du récepteur GABA-A

CH3(CH2)2CH

N

N

S

O

O

CH3CH2

CH3

5 2

Pharmacocinétique du thiopental Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations

(effet bolus) Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution

initiale rapide effet rapide et bref d ’une dose unique Clairance métabolique # 250 ml/min

oxydation par les cytochromes P450 (E 15%) élimination saturable, dépendante de la clairance intrinsèque Pas de métabolite actif

Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion Ne peut pas être utilisé pour l’entretien de l’anesthésie

Effets sur le S.N.C.

Réduction des besoins métaboliques du cerveau

Diminution du débit sanguin cérébral Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant

Effets hémodynamiques Dépression dose-dépendante de la contractilité

myocardique Veinodilatation, mais les RVS sont peu modifiées diminution (10 à 25%) de la pression artérielle et

du débit cardiaque Tachycardie (30%) fréquente

consommation d ’oxygène du myocarde Peut être très mal toléré en cas d ’hypovolémie

ou de cardiopathie décompensée.

Effets respiratoires

Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus

Dépression persistante de la commande ventilatoire

Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles

Effets indésirables

Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë intermittente ou de porphyrie variegata

Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire

Administration intra artérielle entraîne un spasme +++ et une ischémie d’aval

Anaphylaxie exceptionnelle

Propofol :Propriétés physico-chimiques

Propofol PM = 178 liposoluble pKa = 11 liaison à l’albumine # 98%

Diprivan Émulsion lipidique 10mg/ml Isotonique - pH neutre En France, pas de conservateur Ne doit pas être congelé Ne pas utiliser de filtre antibactérien

OHOH(CH(CH33))22CHCH (CH(CH33))22CHCH

Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique du propofol Distribution importante et rapide

t1/2 # 3 min Vss # 200 l.

Clairance métabolique # 2 l/min Conjugaison, principalement Pas de métabolite actif

Pas d’accumulation Pharmacocinétique linéaire dans les zones de

concentrations anesthésiques.

Effets sur le S.N.C.

Réduction des besoins métaboliques du cerveau

Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue

Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant Mouvements anormaux par libération sous-

corticale

Effets hémodynamiques

Chute de pression artérielle (20 - 30%) à l ’induction principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse

très mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe :

pas de tachycardie Action sur la contractilité myocardique du cœur

entier reste objet de débat Pendant l ’entretien de l ’anesthésie aux

concentrations thérapeutiques, la pression artérielle ne diminue pas avec l ’élévation des concentrations.

Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration

dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée.

Apnée transitoire lors de l’induction en bolus Dépression des réflexes glottiques Préservation de la vasoconstriction pulmonaire

hypoxique Broncho-dilatateur

Autres effets

Anti émétique Anti oxydant (analogue structurel de la

vitamine E) Utilisable chez les sujets sensibles à

l’hyperthermie maligne Utilisable dans toutes les porphyries

hépatiques asymptomatiques

Effets indésirables

Douleur à l’injection (prévention par administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg)

Réaction anaphylactique rare Transmission d’agents pathogènes (a

justifié l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites) dans certaines formulations)

Etomidate :Propriétés physico-chimiques

Dérivé imidazole-carboxylé

PM = 244 pKa = 4.24 Peu soluble dans l ’eau

solubilisé en France dans le propylène glycol

Activation du récepteur GABA-A

CH

CH3

NN

CO

O CH2 CH3

Pharmacocinétique de l’étomidate Distribution importante et rapide

t1/2 # 3 min Vss # 300 l.

Clairance métabolique # 1.2 l/min # débit sanguin hépatique Hydrolysé par les estérases hépatiques Pas de métabolite actif

Pas d’accumulation Pharmacocinétique linéaire dans les zones de

concentrations anesthésiques.

Effets sur le S.N.C.

Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont

l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC La PPC est en règle améliorée si la PAM reste stable Mécanisme spécifique de protection cérébrale au

niveau cellulaire Mouvements anormaux par libération sous-corticale

Effets hémodynamiques

Effets hémodynamiques minimes, non majorés sur myocarde pathologique +++

Améliore la balance entre apport et demande en oxygène au niveau myocardique

Ne prévient pas la réponse sympathique à l’intubation associer des morphiniques +++

Effets respiratoires Dépression respiratoire moindre que celle

provoquée par le thiopental ou le propofol Peut provoquer un hoquet ou une toux

Effets indésirables Douleur à l’injection +++ (encore plus

fréquente qu’avec le propofol) avec 20% de thrombophlébites postopératoires (solvant ++)

Myoclonies fréquentes chez le sujet jeune non prémédiqué

Nausées et vomissements (30 à 40% des cas, plus si morphiniques associés)

Inhibe la sécretion cortico-surrénalienne Réaction anaphylactique très exceptionnelle :

proposé en cas d’antécédents allergiques

Midazolam :Propriétés physico-chimiques

Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par ouverture du cycle imidazolé

pKa : 6.15 Liaison à l ’albumine

96%

Activation du récepteur GABA-A

F

N

N

NCH3

Cl

Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam

Vss # 100 L Clairance métabolique # 0.5 l/min (intermédiaire)

Cytochrome P450 3A4 et conjugaison Un métabolite actif (OH-MDZ) peut poser des

problèmes lors de sédations prolongées en réanimation Effet de premier passage hépatique 50%. Délai d’action long (plusieurs minutes pour le

début de l’action) et effet prolongé (90 minutes après une dose unique)

Variabilité interindividuelle +++

Effets sur le S.N.C.

Réduction des besoins métaboliques du cerveau

Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue

Diminution de la PIC Anticonvulsivant Actuellement utilisé plus comme anxiolytique

et amnésiant que comme hypnotique

Effets hémodynamiques

Chute de pression artérielle principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse

mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe :

peu de tachycardie Préserve l’autorégulation de la circulation

coronaire Effets dose-dépendants avec plafond

Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration

dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée.

Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d ’abord, puis obstructive (importance +++ car effet prolongé et utilisation fréquente sans contrôle des voies aériennes)

Autres effets

Effet myorelaxant d’origine centrale Utilisable chez les sujets sensibles à

l’hyperthermie maligne Utilisable pour l ’anesthésie du patient

porphyrique

Effets indésirables

Très peu d ’effets indésirables intrinsèques Accidents parfois mortels par

méconnaissance de la pharmacologie du midazolam Somnolence résiduelle prolongée Apnées obstructives Surdosages relatifs (sujets âgés +++)

D ’autant plus graves que le midazolam est utilisé pour des sédations ambulatoires

Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux

Récepteur GABA-A Effets centraux :

besoins métaboliques du cerveau débit sanguin cérébral anticonvulsivants

Effets respiratoires dépression de la commande centrale préservent la vasoconstriction pulmonaire

hypoxique

Quel agent d’induction ?

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0temps (min)

fracti

on

du

pic

de c

on

c

midazolam

étomidate

propofol

thiopental

Quel agent d’induction ?

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 5 10 15 20 25temps (min)

fracti

on

du

pic

de c

on

cmidazolamétomidatepropofolthiopental

Comparaison propofol / thiopental

Propofol Thiopental

Doses équipotentes (ED95) 2.22 mg/ kg 3.56 mg/ kg

Eff ets hémodynamiques RVS

~FC ~I

RVS

FC I

Délai d’induction (bolus) 45 sec. 30 sec.

Délai de récupération ~5 min ~10 min

Qualité du réveil +++ ±

Fréquence des apnées ++ ++

Douleur à l’injection 10 - 50% ~0

“ Hit parade” des effets indésirables périopératoires classés en fonction d’un score

composite associant fréquence et gravité

1) Douleur du site opératoire 2) Nausées3) Vomissements4) Anxiété préopératoire5) Désagrément de la pose de la voie veineuse6) Frissons7) Douleur à l ’injection de propofol8) Mal de gorge9) Plusieurs tentatives de ponction veineuse10) Fatigue après anesthésie

Macario, Anesth Analg, 1999

Quel hypnotique pour l’induction ?

thiopental : anesthésie de plus de 90 min, relais par halogénés ; estomac plein

propofol : anesthésie de courte et moyenne durée, entretien prévu par le propofol

etomidate : lorsque toute vasodilatation est à proscrire

midazolam ? Chirurgie cardiaque ?

Intérêt des agents de cinétique rapide pour l’entretien et le réveil : midazolam ou

propofol

0

1

2

3

4

5

6

0 20 40 60 80 100 120

Indications des différents agents

Thiopental : induction de l’anesthésie de longue durée, estomac plein

Propofol : induction et entretien de l’anesthésie ; AIVOC sédation peropératoire ; AIVOC, PCS sédation en réanimation

Etomidate : induction (et entretien si bref ?) de l’anesthésie des patients hypovolémiques ou au myocarde compromis

Midazolam : prémédication, sédation per opératoire sédation en réanimation

En anesthésie, l’effet pharmacologique observé dépend directement de la

concentration au site d ’action de l’agent, qui doit,

pour que l’effet soit maintenu, rester dans la

zone thérapeutique.

La zone thérapeutiqueC

on

cen

trati

on

Zone thérapeutique

Concentration excessive = effets indésirables (hypotension, dépression respiratoire, réveil retardé …)

Concentration insuffisante = effets indésirables(tachycardie, mouvements, mémorisation)

le BET

Lauven et al A microprocessor controlled infusion scheme for midazolam to achieve constant plasma levels, Anaesthesist 31: 15-20, 1982)

Bolus Atteint la concentration recherchée Remplit le compartiment central

Elimination Compense le métabolisme et/ou l ’excrétion Perfusion à débit constant

Transfert Compense la distribution vers la périphérie Perfusion à débit progressivement décroissant

Anesthésiste

Patient

Dispositif de perfusion

Algorithme decontrôle de lapompe

Simulationpharmacocinétique

Processeur

Connaissance des concentrations thérapeutiques moyennes dans le sang

Surveillance et anticipation de la réponse du patient

tt

Débit de perfusionréèl

Perfusionde l’agent

Débit de perfusionsouhaité

Cc

Cp

Délai d’action

Scott, Anesthesiology 1985

La concentration au site d’action est bien corrélée à la perte de connaissance

Wakeling, Anesthesiology 1999

L’AIVOC en 2003 : la base Primea

Marquée CE Permet d’administrer

le propofol, le sufentanil et le rémifentanil en AIVOC

passage progressif du débit massique à l’AIVOC cible plasmatique puis cérébrale