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Claire Diradourian Biologie générale et physiologie

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Chapitre 6 : LA PHYSIOLOGIE DE LA REPRODUCTION Chez l’Homme, la reproduction est sexuée ; les descendants proviennent de la fusion de gamètes haploïdes donnant un zygote (œuf fécondé) diploïde. Les gamètes se forment par méiose d’une cellule sexuelle (cf. cours de génétique). Le gamète femelle, l’ovocyte (l’ovule résulte de la maturation de l’ovocyte lors de la fécondation), est une cellule relativement grosse et immobile. Le gamète mâle, le spermatozoïde, est une cellule flagellée beaucoup plus petite. En engendrant des combinaisons uniques de gènes issus de deux parents, la reproduction sexuée augmente la diversité génétique parmi les descendants.

I) Les organes reproducteurs A) Chez la femme

Cf. diapositive 2 Les organes génitaux externes de la femme comprennent la vulve, constituée du vestibule (contenant les ouvertures distinctes du vagin et de l’urètre), des petites lèvres, des grandes lèvres et du clitoris. A l’intérieur, le vagin communique avec l’utérus, dans lequel débouchent deux trompes utérines. Deux ovaires (gonades femelles) sont remplis de follicules contenant des ovocytes I. Bien qu’elles soient séparées du système reproducteur, les glandes mammaires, ou seins, ont évolué de manière à permettre les soins parentaux.

B) Chez l’homme Cf. diapositive 3 Les organes génitaux externes de l’homme sont le scrotum (bourse) et le pénis. Les gonades mâles, ou testicules, logent dans le scrotum, dont la température est plus basse que celle des autres parties du corps. Les testicules contiennent des cellules qui participent à la production d’hormones et des tubes séminifères contournés, lesquels fabriquent les spermatozoïdes. Des tubes séminifères contournés, les spermatozoïdes passent successivement dans l’épididyme, le canal déférent, le conduit éjaculateur et l’urètre, qui aboutit à l’extrémité du pénis.

II) La fonction de reproduction chez l’homme A) Les fonctions du testicule adulte

Chez l’homme, le testicule remplit une double fonction. Il assure : - d’une part la production de spermatozoïdes (spermatogenèse) au niveau des tubes séminifères ; - d’autre part, la sécrétion d’hormone mâle, ou testostérone réalisée par les amas de cellules interstitielles logés entre les tubes séminifères.

1) Le testicule, « usine à spermatozoïdes » Cf. diapositive 4 Tout au long de sa vie, un homme produit de l’ordre de mille milliards de spermatozoïdes. Les spermatozoïdes sont libérés en empruntant le canal déférent puis l’urètre. Au cours de leur transit dans l’appareil génital masculin, ces cellules reçoivent les sécrétions des glandes annexes qui représentent 80 à 90% du volume du sperme émis au moment de l’éjaculation. Ce liquide contient de 50 à 100 millions de spermatozoïdes par millilitre. Cf. diapositive 5


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Les spermatozoïdes sont des cellules très différenciées : mobiles grâce à leur flagelle, ces cellules sont spécialisées pour apporter jusqu’au gamète femelle le matériel génétique contenu dans leur « tête ». Cf. diapositives 6 et 7 Chaque testicule contient des centaines de tubes séminifères pelotonnés. C’est dans l’épaisseur de la paroi de ces tubes que se déroule la spermatogenèse, c’est-à-dire la formation des spermatozoïdes. Des cellules germinales souches (spermatogonies) situées à la périphérie des tubes se multiplient très activement par mitoses. Une partie des cellules formées se transforme progressivement en s’enfonçant dans la paroi des tubes. Au cours de cette progression, les cellules subissent la méiose, ce qui assure l’haploïdie des gamètes mâles. Ces derniers sont finalement libérés dans la lumière des tubes séminifères ; ils gagnent alors l’épididyme où ils sont stockés et où ils acquièrent leur mobilité. Dans la paroi des tubes séminifères, les cellules germinales sont associées à des cellules dites de Sertoli qui interviennent de façon complexe dans la spermatogenèse (rôle nourricier, de soutien, mais aussi mécanismes hormonaux).

2) Le testicule, glande génitale endocrine Cf. diapositive 8 C’est au cours de la puberté que s’achève normalement le développement des organes sexuels et que débute la production de spermatozoïdes. La mise en place à l’adolescence des caractères sexuels secondaires (pilosité, musculature, voix, libido…) est la conséquence d’une reprise de la sécrétion d’hormone mâle (la première sécrétion permet la différenciation de l’appareil génital mâle). L’hormone mâle ou testostérone est une molécule synthétisée par les cellules interstitielles du testicule ou cellule de Leydig. Comme toutes les hormones, elle est déversée dans le sang et agit sur les organes dont les cellules possèdent des récepteurs spécifiques : glandes annexes de l’appareil reproducteur, mais aussi musculature, centres nerveux… L’hormone mâle est aussi une des hormones indispensables à la spermatogenèse : elle stimule les cellules des tubes séminifères et apparaît donc comme indispensable à la reproduction. Chez l’homme adulte, la production de testostérone est globalement stable pendant toute la vie, stabilité attestée par un taux sanguin moyen de cette hormone relativement constant. En réalité, des études plus précises révèlent que la sécrétion est discontinue : des épisodes brefs (quelques minutes) de sécrétion intense (ou pulse) sont séparés par des intervalles de quelques heures pendant lesquelles la sécrétion est interrompue. La concentration sanguine fluctue ainsi de façon périodique : maximale au moment du pulse, elle décroit ensuite au fur et à mesure de la disparition progressive de l’hormone. Toutefois, le rythme des pulses étant stable, on peut considérer que le taux sanguin de testostérone fluctue autour d’une valeur moyenne globalement stable.

B) La régulation du taux des hormones sexuelles mâles 1) L’hypophyse commande le testicule

Des expériences d’ablation de l’hypophyse montrent que cette petite glande endocrine située sous l’encéphale est indispensable au fonctionnement du testicule. L’hypophyse sécrète deux hormones agissant sur les gonades et appelées pour cela gonadostimulines : Cf. diapositives 9 et 10 - La LH stimule les cellules de Leydig (Hormone Lutéinisante cf. p5 ; la lutéine est un pigment jaune) ; cette stimulation est indispensable à la production de testostérone. Des dosages hormonaux précis montrent que LH est sécrétée de façon pulsatile, chaque pulse déclenchant un pulse de testostérone. - La FSH active indirectement la spermatogenèse (Hormone Follicule-Stimulante cf. p5): elle stimule en effet les cellules de Sertoli qui interviennent comme intermédiaires entre testostérone et cellules germinales. La sécrétion de FSH est elle-même pulsatile et synchronisée à celle de LH.


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Les deux gonadostimulines hypophysaires, LH et FSH, sont donc nécessaires à un déroulement normal de la spermatogenèse. Comment cette sécrétion hypophysaire est-elle contrôlée ?

2) L’hypophyse est sous le contrôle de l’hypothalamus Cf. diapositive 11 La glande hypophyse est suspendue par une tige à l’hypothalamus, zone nerveuse de la base de l’encéphale. Des destructions de groupes de neurones hypothalamiques entraînent un arrêt de la production des gonadostimulines hypophysaires. La stimulation électrique convenable de ces mêmes groupes de neurones active au contraire la sécrétion des gonadostimulines. L’étude précise de ces neurones montre : - qu’ils émettent de façon rythmique des bouffées de potentiels d’action (décharges électriques) ; - que cette activité déclenche la sécrétion pulsatile d’une hormone gonadolibérine ou GnRH. Cf. diapositive 12 C’est au niveau de la tige hypophysaire que les extrémités axoniques des neurones, en contact avec les capillaires sanguins, déversent cette substance dans le sang ; ce dernier assure ensuite le transport rapide de la GnRH jusqu’aux cellules de l’anté-hypophyse toutes proches. Les pulses de GnRH stimulent les cellules hypophysaires à FSH et les cellules à LH, déclenchant des pulses de gonadostimulines : la GnRH est une neurohormone. Comme tous les neurones, les neurones hypoyhalamiques sécréteurs de GnRH sont en contact synaptique avec de multiples autres neurones situés dans différentes régions de l’encéphale ; ils sont ainsi soumis en permanence à une « pluie de neurotransmetteurs », excitateurs ou inhibiteurs, qui contrôlent la sécrétion de GnRH. La libération dans le sang des gonadostimulines FSH et LH n’intervient qu’à la suite de pulses de GnRH, et les pulses de LH déclenchent des pulses de testostérone. La production finale de testostérone étant sensiblement stable, il faut en conclure que l’activité du système de commande est elle-même soumise à un contrôle efficace. Comment s’exerce-t-il ?

3) L’importance du rétrocontrôle Cf. diapositives 13 et 14 Quelques observations expérimentales permettent de comprendre un aspect important de ce contrôle. - la castration bilatérale d’un mâle adulte est suivie d’une élévation des productions de gonadostimulines hypophysaires ; - l’injection massive de testostérone stoppe les pulses de GnRH (et par suite, les pulses de FSH et de LH) - les neurones sécréteurs de GnRH possèdent des récepteurs à la testostérone. Il résulte de ces constatations que la testostérone exerce en permanence un effet « en retour » sur le système de commande hypothalamo-hypophysaire. Un tel système est désigné sous le nom de rétrocontrôle. Ce rétrocontrôle est qualifié de négatif car il tend à corriger chaque variation, assurant ainsi la stabilité des productions hormonales : toute hausse du taux de testostérone exerce un effet modérateur sur le système hypothalamo-hypophysaire (inversement, une baisse du taux de testostérone stimule les sécrétions du complexe hypothalamo-hypophysaire).

III) La fonction de reproduction chez la femme Le fonctionnement de l’appareil reproducteur masculin dépend de contrôles hormonaux complexes organisés en plusieurs niveaux. L’ensemble est autorégulé grâce à des interactions entre les


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testicules et le système de commande hypothalamo-hypophysaire. Les mécanismes hormonaux sont-ils semblables chez la femme ?

A) Le déroulement des cycles sexuels féminins Cf. diapositive 15 Chez la femme, le fonctionnement cyclique de l’appareil génital débute à la puberté et s’achève à la ménopause. L’évènement le plus apparent du cycle est la menstruation (ou règles) qui marque le début de chaque cycle.

1) Le cycle de l’endomètre utérin Cf. diapositive 16 L’utérus subit au cours du cycle de 28 jours en moyenne une série de transformations qui le préparent à une éventuelle grossesse. Il est constitué d’un muscle, le myomètre, tapissé intérieurement par la muqueuse utérine, ou endomètre, qui borde la cavité utérine. Dans la première moitié du cycle, l’endomètre, qui a été détruit presque entièrement au cours de la menstruation, se reconstitue et s’épaissit de plusieurs millimètres lors d’une phase de prolifération. Des glandes en tubes apparaissent, se ramifient et les vaisseaux sanguins deviennent nombreux. Dans la deuxième moitié du cycle, le développement de l’endomètre atteint son maximum vers le 21ème jour du cycle. Des coupes microscopiques montrent alors un aspect qualifié de « dentelle utérine ». La muqueuse est alors prête à accueillir un embryon.

2) Le cycle ovarien Cf. diapositives 17 et 7 De la puberté à la ménopause (après environ 450 cycles, entre 46 et 54 ans), l’ovaire libère de façon cyclique des gamètes, ou cellules reproductrices (à la naissance, l’ovaire contient 400000 follicules). La forme de gamétogenèse, c’est-à-dire la production des gamètes, est l’ovogenèse, et la maturation d’ovocytes est discontinue et cyclique. Pendant l’ovogenèse, la cytocinèse (cf. méiose) se produit de manière inégale et donne ainsi un seul ovocyte volumineux. Les futurs ovocytes, sont entourés d’une couche de cellules folliculaires. Cf. diapositive 18 De la naissance à la puberté, les follicules se développent : l’ovocyte croît et les cellules folliculaires se multiplient. A partir de la puberté, l’activité de l’ovaire est cyclique : A chaque cycle, l’un des deux ovaires libère un ovocyte. C’est le résultat de l’évolution d’un follicule ovarien. Au début du cycle, un follicule cavitaire qualifié de dominant se développe de façon rapide et achève sa croissance tandis que ceux qui avaient aussi commencé à grossir au cours des cycles précédents dégénèrent. Cette première phase du cycle, nommée phase folliculaire, à une durée variable : 12 à 18 jours. L’ovulation (14ème jour en moyenne) marque la fin de la phase folliculaire : elle correspond à « l’éclatement » du follicule mûr et à l’expulsion de l’ovocyte vers la trompe. La deuxième phase du cycle ovarien ou phase lutéale a une durée relativement constante, de 12 à 14 jours. Les cellules du follicule éclaté se chargent de lipides et le follicule se transforme alors en corps jaune. Ce dernier fonctionne pendant quelques jours puis il régresse rapidement vers la fin du cycle si aucune fécondation n’est intervenue.

3) La synchronisation des cycles ovarien et utérin Cf. diapositive 19


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L’ablation des deux ovaires, expérimentalement chez l’animal ou pour des raisons médicales chez la femme, provoque un arrêt de l’évolution cyclique de l’utérus. Pendant un cycle, ovaire et utérus évoluent de façon synchrone. Ainsi, les ovaires contrôlent le cycle utérin. Ils produisent, de manière cyclique, deux types d’hormones : les œstrogènes et la progestérone. En phase folliculaire, seuls les œstrogènes sont fabriqués par les cellules de la thèque et de la granulosa des follicules en croissance. Cette sécrétion est responsable de la prolifération de l’endomètre utérin. En fin de phase folliculaire, l’augmentation de l’activité et du nombre des cellules du follicule dominant entraîne une augmentation d’abord progressive puis rapide du taux sanguin des œstrogènes. En phase lutéale, le corps jaune produit des œstrogènes et progestérone en quantités importantes. La progestérone, hormone de la gestation, renforce l’action des œstrogènes sur l’endomètre et inhibe les contractions du myomètre. En fin de cycle, si aucune fécondation n’est intervenue, le corps jaune régresse en quelques jours, ce qui entraîne l’effondrement des concentrations hormonales dans le sang. Les règles sont la conséquence directe de cette chute des taux hormonaux.

B) Le complexe hypothalamo-hypophysaire contrôle l’activité des ovaires Le système de commande des ovaires est le même que celui étudié chez l’homme mais les modalités de fonctionnement ne sont pas identiques

1) Une commande hormonale à deux niveaux Cf. diapositive 20 L’hypophyse commande de manière cyclique les deux gonadostimulines FSH et LH : - FSH (Hormone Folliculo-Stimulante) favorise le développement de plusieurs follicules jusqu’à l’apparition d’un follicule dominant et stimule la sécrétion d’œstrogènes ; - LH (Hormone Lutéinisante) agit en synergie avec la FSH pour la maturation du follicule dominant. Le « pic de LH » en fin de phase folliculaire déclenche l’ovulation puis provoque la transformation du follicule rompu en corps jaune. En phase lutéale, la LH stimule la production de progestérone par le corps jaune. Cf. diapositive 21 Comme chez l’homme, ces sécrétions hypophysaires sont pulsatiles, mais la fréquence et l’amplitude des pulses ne sont pas constantes au cours du cycle. C’est à l’approche de la période ovulatoire que les pulses deviennent de plus en plus intenses et rapprochés : les taux sanguins des gonadostimulines augmentent alors et on enregistre un pic de sécrétion. Le pic de LH est nommé « décharge ovulante » car il déclenche l’ovulation. L’hypothalamus agit sur l’hypophyse par l’intermédiaire de la gonadolibérine GnRH. Celle-ci, produite par des groupes de neurones de l’hypothalamus, est sécrétée de façon pulsatile dans les vaisseaux sanguins de la tige hypophysaire et atteint directement les cellules à FSH et LH de l’anté-hypphyse. Là encore, le rythme de sécrétion de GnRH varie nettement au cours du cycle. Il est maximal dans la période pré-ovulatoire. Ces neurones de l’hypothalamus sont capables d’intégrer des informations nerveuses venant de l’ensemble de l’encéphale. Ainsi peut s’expliquer les interactions parfois rencontrées entre certains aspects psychiques et le fonctionnement hormonal. Le caractère cyclique des sécrétions hormonales aussi bien ovariennes qu’hypothalamo-hypophysaires contraste avec l’apparente stabilité constatée chez l’homme. Comment le système de régulation autorise-t-il de telles variations ?

2) Un jeu complexe de rétroactions Cf. diapositives 22 et 23


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L’ensemble hypothalamus-hypophyse détecte à tout moment les variations des taux sanguins d’hormones ovariennes. En fonction des taux détectés, il modifie son activité. Les hormones ovariennes agissent donc en retour sur leur système de commande : ce phénomène est un rétrocontrôle. La détection d’une hausse des taux hormonaux ovariens est généralement suivie par une diminution des taux sanguins des gonadostimulines. A l’inverse, la détection d’une chute des taux hormonaux ovariens est suivie par une augmentation des taux sanguins des gonadostimulines. Cette rétroaction négative tend à amortir d’éventuelles variations anormales des différents taux hormonaux. Quelques jours avant l’ovulation, la situation se modifie : la production d’œstrogènes augmente considérablement. Alors qu’une rétroaction négative devrait s’intensifier et freiner davantage la sécrétion des gonadostimulines, il n’en est rien : les sécrétions de FSH et surtout de LH augmentent. Des études expérimentales ont montré que lorsque la concentration en œstrogènes dépasse une certaine valeur « seuil », la rétroaction devient positive : les cellules hypophysaires en présence de GnRH, sont sensibilisées par ces doses élevées d’œstradiol et les sécrétions de gonadostimulines « s’emballent ». Tout se passe comme si le pic pré-ovulatoire d’œstrogènes (2 jours avant l’ovulation) était un « signal » indiquant que le follicule est mûr. Le système de commande « répond » alors par un pic de LH qui déclenche l’ovulation. Immédiatement après, la rétroaction devient négative : en phase lutéale, la progestérone impose un rétrocontrôle négatif, quelle que soit la quantité d’œstrogènes. Chez la femme, tout se passe donc comme si un système de commande extérieur au système réglant (hypothalamus-hypophysaire-ovaire), une véritable horloge biologique, modifiait la « valeur de consigne » des taux hormonaux tout au long du cycle.

IV) D’autres processus biologiques contrôlés par les hormones A) Hormones et comportement sexuel

Chez l’Homme, la relation entre hormone et comportement sexuel est moins étroite que chez les mammifères non hominidés. Si le développement de la libido à partir de la puberté est bien lié à l’augmentation des concentrations plasmatiques des hormones sexuelles, l’Homme est capable de maîtriser sa procréation et de dissocier, au moins partiellement, son comportement sexuel de son activité hormonale. La « castration chimique » des délinquants sexuels est une question éthique controversée. La prise quotidienne d’un analogue de la testostérone réduit les pulsions sexuelles mais ce médicament ne conviendrait que dans 10 à 15% des cas.

B) La rencontre des gamètes Cf. diapositives 24 à 26 La rencontre des gamètes a lieu dans le tiers supérieur des trompes. Pour cela, les spermatozoïdes (350 millions) déposés dans le vagin lors d’un rapport sexuel doivent tout d’abord franchir le col de l’utérus obturé par la glaire cervicale, un réseau de filaments aux mailles serrées. En dehors de la période de l’ovulation, la glaire cervicale est pratiquement infranchissable du fait de son maillage serré. Grâce aux œstrogènes sécrétés en période d’ovulation, cette glaire devient beaucoup plus lâche : sa structure facilite alors l’ascension des spermatozoïdes à travers le col de l’utérus. Cette glaire cervicale permet de sélectionner en quelque sorte les spermatozoïdes (99% sont éliminés, notamment les formes anormales). Les spermatozoïdes remontent ensuite les voies génitales de la femme en nageant dans les sécrétions de l’utérus et des trompes grâce aux mouvements de leur flagelle et aux contractions de l’appareil génital de la femme. La période où la fécondation peut avoir lieu dépend de la durée de vie des gamètes dans les voies génitales féminines : 24 à 36 heures pour l’ovocyte après son expulsion de l’ovaire, 4 à 5 jours pour les spermatozoïdes. Ainsi, la fécondation peut avoir lieu entre le 9ème et le 16ème jour.


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C) La fécondation et le début de la grossesse 1) Le devenir immédiat de la cellule-œuf

Cf. diapositive 27 L’union d’un spermatozoïde et d’un ovocyte aboutit à la formation d’une cellule-œuf à l’origine de l’embryon, c’est la fécondation. Cet œuf migre lentement vers l’utérus en se divisant en 2 puis 4, 8, 16 cellules… Au bout de 4 jours, la masse cellulaire atteint l’utérus et commence à s’organiser pour donner une première ébauche embryonnaire nommée blastocyste. Vers le septième jour après la fécondation, ce blastocyste s’implante dans l’endomètre utérin, c’est la nidation.

2) Les modifications hormonales du début de grossesse Cf. diapositive 28 Peu après la nidation (environ neuf jours après la fécondation), le tout jeune embryon commence à produire une hormone, l’HCG (Gonadostimuline Chorionique Humaine). Cette hormone « mime » l’action de la LH : elle stimule le maintient du corps jaune et la production de progestérone et œstrogènes. Ainsi, le taux sanguin de progestérone augmente considérablement au début de la grossesse ce qui assure la persistance de la structure de l’endomètre utérin et, par la même, la survie de l’embryon. La non-survenue des règles peut donc annoncer le début d’une grossesse. Pour vérifier, on utilise des tests de grossesse dont le principe est de détecter l’hormone HCG produite par le jeune embryon. Comme toute hormone, elle est dégradée dans l’organisme puis éliminée dans les urines. La grande sensibilité des tests les plus récents permet de détecter l’HCG dans les urines deux à trois jours avant la date présumée des règles.

3) Le développement embryonnaire Cf. diapositives 29 à 31 A 8 semaines, les organes sont différenciés et l'embryon est appelé fœtus. C’est alors le placenta qui remplace le corps jaune et sécrète ces deux hormones indispensables à la poursuite de la grossesse. La progestérone empêche les contractions de l’utérus (myomètre). En fin de grossesse, sa concentration chute, ce qui déclenche l’accouchement.

V) La maîtrise de la procréation A) La régulation des naissances

Cf. diapositives 32 et 33 - La méthode naturelle : consiste à ne pas avoir de relations sexuelles pendant la période féconde. Comme l’ovocyte peut survivre dans la trompe utérine durant 24 à 48 heures et les spermatozoïdes jusqu’à 72 heures, un couple qui pratique l’abstinence périodique devrait éviter les relations sexuelles quelques jours avant et quelques jours après la date de l’ovulation. Concernant la prévision de la date d’ovulation, les méthodes les plus efficaces recourent à plusieurs indicateurs, notamment les modifications de la glaire cervicale et les variations de la température corporelle. Par conséquent le couple doit avoir une bonne connaissance de ces signes physiologiques. Certains couples utilisent la méthode afin d’augmenter les chances de conception. (Cf. NaProTechnologie, méthode Billings). - Le terme de contraception désigne l’ensemble des méthodes visant à éviter, de façon réversible et temporaire, la fécondation d’un ovule par un spermatozoïde ou, s’il y a fécondation, la nidation de l’œuf (Larousse). La contraception féminine s'appuie sur l'ensemble des connaissances acquises sur la régulation hormonale de la physiologie sexuelle. La contraception masculine est encore à l'état de recherche. Remarque : entre parenthèse sont indiqués l’indice de Pearl (efficacité théorique) et l’efficacité pratique.


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- Le coït interrompu, c'est-à-dire le retrait du pénis avant l’éjaculation, n’est pas une méthode contraceptive car très peu fiable. En effet, les sécrétions qui précèdent l’éjaculation peuvent contenir des spermatozoïdes (4-27%). - Le couple peut utiliser d'autres moyens contraceptifs pour empêcher la rencontre des gamètes : le préservatif masculin (3-14%), le diaphragme (coupole de caoutchouc mince qu’on place dans la partie profonde du vagin ; 6-20%), mousse ou gel spermicides (qui tue les spermatozoïdes ; 6-26%), éponge spermicide (9-16% nullipare sinon 20-32%), la cape cervicale (préservatif féminin qui s’ajuste étroitement au col utérin et peut rester longtemps en place par succion ; 9 à 26-20 à 40%). - Empêcher l’ovulation : la « pilule » sous forme orale (0.1-6 à 8%), le patch (0.3-8%), l’implant (0.1-0.1%) ou l’anneau inséré dans le vagin (0.3-8%) ou sous forme d’injection (0.3-3%). - D'autres méthodes vont quant à elles empêcher la nidation et sont donc à assimiler à des méthodes contragestives (avortement) : la minipilule (0.5-6 à 8%), le stérilet (DIU, dispositif intra-utérin ; hormonal 0.1%, cuivre 0.6-0.8%)) est un petit objet en forme de T placé dans la cavité utérine par un médecin. Il rend la fécondation difficile et s'oppose à la nidation. Remarque : La pilule du lendemain élimine 75% des grossesses. - La stérilisation n’est pas une méthode contraceptive car non réversible : ligature des trompes (cautériser ou lier une section des trompes utérines ; 0.5%), vasectomie (section des conduits déférents ; 0.15%).

1) La contraception hormonale Les pilules contraceptives existant sur le marché sont toutes destinées aux femmes : elles contiennent des hormones de synthèses dérivées de l’œstradiol et de la progestérone. Il existe plusieurs types de pilules contenant soit des progestatifs seuls, soit une combinaison œstrogènes/progestatifs. La posologie habituelle correspond à une prise quotidienne de pilule pendant 21 jours suivie d’un arrêt de 7 jours. Ces pilules sont délivrées sur prescription médicale chez un médecin, ou gratuitement, dans un centre de planning familial. Elles peuvent être délivrées aux mineurs sans autorisation parentale. Cf. diapositive 34 Les hormones de synthèse absorbées exercent une rétroaction négative sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. Les gonadostimulines (LH et FSH) sont alors très faiblement secrétées. En conséquence, l’ovaire est mis au repos et la croissance des follicules est bloquée. Un oubli de pilule de plus de 12h entraîne la levée du rétrocontrôle négatif. Sans croissance folliculaire, il ne peut pas y avoir maturation de l’ovocyte et, de toute façon, l’ovulation est impossible sans pic de LH. Enfin, l’absence de follicule mûr et de corps jaune empêche une production d’œstradiol et de progestérone en grande quantité : les taux hormonaux restent donc bas en permanence. Les ovaires ne produisent presque plus d’hormones mais le sang contient celles apportées par la pilule. La muqueuse utérine va donc subir une croissance à peu près normale. Comme la prise de pilule est interrompue pendant une semaine, les taux sanguins des hormones de synthèse chutent, ce qui déclenche les règles. L’action contraceptive s’exerce également sur la glaire cervicale qui empêche les spermatozoïdes de franchir le col de l’utérus. La contraception hormonale présente une efficacité proche de 100%, les rares échecs provenant essentiellement d’oublis ou de retards dans les prises de pilule. Cette grande efficacité est due au triple verrou exercé par la pilule œstroprogestative : inhibition de l’ovulation, délabrement périodique de la muqueuse utérine et blocage des spermatozoïdes par la glaire cervicale. Cf. diapositive 35 Certaines pilules (micro-pilules ou minipilule) ne contiennent qu'un progestatif et leur action contraceptive s'exerce sur la glaire cervicale par épaississement, et la muqueuse utérine par modification de la couche fonctionnelle de l’endomètre empêchant l’implantation s’il y a eu fécondation (l’oubli ne doit pas dépasser 3 heures). Elle peut être administrée sous forme de capsule


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à action retardée de la grosseur d’une allumette qu’on implante sous la peau et qui agit pendant une période pouvant atteindre 5 ans ou bien sous forme de produit que l’on injecte tous les 3 mois. Des recherches sont actuellement menées pour mettre au point une pilule masculine. Certaines étudient la possibilité de bloquer, par rétrocontrôle négatif, la spermatogenèse sans porter atteinte à la libido ou bien de produire des spermatozoïdes non fonctionnels. Divers obstacles restent néanmoins à surmonter. Des essais cliniques sont également en cours pour une méthode appelée RISUG (Reversible inhibition of sperm under guidance) qui consiste à injecter dans les canaux déférents un gel de polymère qui colle aux parois des canaux et qui inactive les spermatozoïdes à leur passage (pour 10 ans). Les effets secondaires : impact sur l’écologie, baisse de la libido, risques cardio-vasculaires, dépression, ostéoporose, prise de poids…

2) La contragestion précoce et non « contraception d'urgence » Cf. diapositive 36 La pilule du lendemain (Lévonorgestrel : Norlevo et Tétragynon) permet d'arrêter le début d'une grossesse en cas de rapport sexuel non protégé. Cette pilule doit être prise le plus tôt possible après la relation sexuelle (au plus tard 3 jours après)et un deuxième comprimé est pris entre 12 et 24h après le premier. L'action de cette pilule est mal connue. Elle semble cependant perturber l'ovulation (si elle n'a pas eu lieu) et agir sur la muqueuse et la glaire cervicale en empêchant la nidation. Elle peut donc dans certains cas avoir une action abortive. Les effets secondaires sont importants et elle ne doit être prise qu'occasionnellement (une fois par an). Ce n'est donc pas une méthode contraceptive. En France, elle peut être délivrée gratuitement aux mineurs dans les pharmacies et, en cas de nécessité, par les infirmières des établissements scolaires. Effets secondaires : nausées, douleurs, crampes, grossesse ectopique, saignements, maux de tête, étourdissements, sautes d’humeur, fatigues…

3) L’interruption volontaire de grossesse (IVG) Cf. diapositive 37 Depuis 1975, l’IVG est autorisée en France. Le délai maximal pendant lequel cette interruption peut-être pratiquée a été porté en 2001 à 12 semaines de grossesse (soit 14 semaines après les dernières règles, semaines d’aménorrhées). Pour les mineurs, il est prévu que le consentement ou l’avis d’un des parents reste souhaitable, mais qu’il n’est pas obligatoire si le mineur se fait accompagner dans sa démarche par une personne majeure de son choix. L’IMG (interruption médicale de grossesse) est autorisées pendant toute la durée de la grossesse : c’est le cas par exemple si la poursuite de cette grossesse met la mère en danger ou si le fœtus est atteint d’une maladie particulièrement grave. L’IVG classique se fait par aspiration de l’embryon, mais une alternative « chimique » peut-être proposée avant la 9ème semaine de grossesse. Cf. diapositive 38 Il s’agit de l’administration d’une molécule, le RU-486 (Roussel-Uclaf 486) ou Mifépristone (Mifégyne), qui présente une partie analogue à la molécule de progestérone. Ainsi, le RU-486 peut se fixer sur les récepteurs de la progestérone des cellules utérines, mais n’a pas les effets de l’hormone ; cette molécule est ainsi une antihormone qui s’oppose à l’action de la progestérone. Pour la muqueuse utérine, ceci constitue un signal de destruction au même titre que la chute des taux d’hormones ovariennes qui intervient normalement en fin de cycle. La grossesse est donc stoppée, d’où le nom de pilule abortive donné à ce médicament (max 5 semaines de grossesse, l’embryon mesure 7 mm environ).

B) L’aide médicale à la procréation (AMP)


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1) L’infertilité et ses causes Chez un couple n’utilisant pas de méthode contraceptive, la probabilité moyenne d’obtenir une grossesse est d’environ 25% par cycle (10% y parviennent dans les 2 premiers mois, 50% dans les 6 premiers mois, 80% dans la première année et donc 90% dans les 2 ans. Un couple est considéré comme infertile lorsqu’il a essayé d’obtenir une grossesse sans succès pendant deux ans. En France, 15% des couples consultent pour des problèmes d’infertilité. Cf. diapositive 39 Les causes d’infertilité sont multiples. L’examen révèle un problème chez la femme dans 33% des cas : troubles de l’ovulation (problème de température), obstruction ou altération des trompes (infections génitales ou malformation), troubles de la réceptivité des spermatozoïdes (glaire cervicale). Cf. diapositive 40 Dans 21% des cas, l’homme présente des anomalies au niveau du nombre (oligospermie, nombre insuffisant ; azoospermie, aucun), de la mobilité (asthénospermie) ou de la structure des spermatozoïdes (tératospermie, taux élevé d’anormaux). Notons que des problèmes existent pour les deux membres du couple dans 39% des cas et que, pour 7 % des couples, aucune cause ne peut être identifiée.

2) Un éventail de techniques

Cf. diapositive 41 - Le don de gamètes et d'embryon Cette solution est réservée aux cas de stérilité totale (impossibilité de production de gamètes par un des membres du couple au moins) ou si une maladie grave risque d’être transmise à l’enfant. En France, le don est anonyme et gratuit. Des informations sur le phénotype du donneur (couleur de la peau, des yeux, des cheveux, etc.) sont néanmoins accessibles. Du point de vue légal, les couples recevant un don sont les seuls parents du futur enfant. - L’insémination artificielle Cette technique permet de pallier des problèmes liés à la qualité du sperme (manque de mobilité des spermatozoïdes ou oligospermie modérée par exemple) ou à ceux causés par une glaire cervicale inadaptée. Le sperme du conjoint (IAC) est préparé pour sélectionner les spermatozoïdes les plus mobiles puis déposé dans la cavité utérine. Cette technique est simple, mais présente un taux de réussite faible de l’ordre de 15% qui nécessite souvent plusieurs tentatives. L’insémination peut être réalisée à partir du sperme d’un donneur (IAD) conservé par congélation, mais la loi française interdit à une femme d’utiliser le sperme congelé de son mari décédé. (GIFT : transfert intratubaire de gamètes) Cf. diapositive 42 - La stimulation ovarienne Elle est pratiquée en cas de dysfonctionnement de l’ovaire mais aussi pour obtenir des ovocytes en vue d’une fécondation in vitro. Un traitement hormonal adapté stimule la maturation de plusieurs follicules puis déclenche l’ovulation. Comme il y a un risque de grossesse multiple, le nombre de follicules matures est suivi par échographie. Cf. diapositive 43 - La fécondation in vitro (1978, Louise Brown en Grande-Bretagne ; 3 millions d’enfants depuis ; 20% de réussite ; ½ au bout de 6 tentatives en 3 ans ; 3000 euros) Cette technique est indiquée dans le cas d’une obturation des trompes ou dans celui de sperme de qualité très médiocre. Les ovocytes prélevés par ponction sont mis en contact avec les spermatozoïdes dans un récipient et la fécondation se fait spontanément. Après la fécondation et les premières divisions cellulaires, des embryons sont transférés dans la cavité utérine (FIVETE ou ZIFT, transfert intratubaire de zygote). L’implantation limite le succès de la


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fécondation in vitro avec seulement 10% de réussite par embryon. C’est pourquoi on en transfère deux ou trois, pour augmenter les chances de succès (avec toutefois un risque de grossesse multiple). Les embryons surnuméraires non transférés sont congelés, détruits, donnés, abandonnés ou utilisés à des fins de recherche médicale).

3) Les nouvelles implications de la FIVETE Cf. diapositive 44 La technique de l’ICSI (23% de réussite), réalisée sous microscope, permet d’injecter directement un spermatozoïde dans un ovocyte. On peut ainsi résoudre des problèmes d’oligospermie ou d’azoospermie sévères. L’IMSI permet de sélectionner le spermatozoïde avant l’injection et les résultats sont deux fois plus importants. Le test de fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes permet de mettre en évidence les cassures des brins d’ADN des spermatozoïdes. On sait aujourd’hui qu’une fragmentation de l’ADN a une incidence négative sur la fécondité. Jusqu’à présent, le spermogramme n'évaluait, outre la quantité de spermatozoïdes, que des critères morphologiques ; or, ceux-ci ne permettent pas d’établir si l’ADN est intact. Ce test fournit une explication possible à l'absence de grossesse malgré un bon spermogramme. Il suffit, pour réaliser cet examen, de fournir un échantillon de sperme frais. Cf. diapositive 45 Le diagnostic pré-implantatoire (DPI) consiste à rechercher certaines anomalies génétiques sur des embryons obtenus par fécondation in vitro. Les embryons non porteurs de l’anomalie sont transférés dans l’utérus et les embryons atteints sont détruits. Il n’est actuellement réalisé que sur des couples à risque issus de familles ayant eu des antécédents pour une maladie précise. Il existe différentes méthodes de diagnostic dans le cadre de la pratique du DPI : - le diagnostic par PCR permet d’identifier des mutations et de reproduire en grandes quantités les fragments d’ADN. - le diagnostic par FISH permet de déterminer partiellement le contenu chromosomique d’un noyau notamment développé pour déterminer le sexe de l’embryon. La FISH ne présente pas les problèmes de contamination liés à la PCR et nécessite un temps de manipulation très réduit. Récemment, des spermatozoïdes « synthétiques » produits in vitro à partir de cellules souches embryonnaires de souris ont été utilisés pour féconder des ovocytes, 6 des 7 petits ont survécu jusqu’à l’âge adulte. Le diagnostic préconceptionnel (DPC) consiste à réaliser une biopsie du globule polaire I permettant de procéder à l’examen génétique d’un ovocyte. Sur le globule polaire II, ce n’est plus préconceptionnel puisqu’il est expulsé après la fécondation !

4) La surveillance de la grossesse

Cf. diapositive 46 - 3 examens échographiques sont préconisés, en France, au cours des 12ème, 22ème, et 32ème semaines de grossesse. Grâce à un système de sonde placé sur le ventre de la femme, un faisceau d’ondes ultrasonores rencontre les organes du fœtus. L’image obtenue est une image de synthèse permettant d’apprécier le développement du fœtus. Elle permet aussi de rechercher la présence d’anomalies morphologiques (épaississement de la clarté nucale : se situe au niveau de la nuque du fœtus ; elle est due à un petit décollement entre la peau et la colonne vertébrale et correspond à une zone qui ne renvoie pas d’écho lors de l’examen) telles que des malformations des membres, cardiaques ou rénales ou encore des tumeurs diverses. Elle présente un avantage considérable : son innocuité. Elle permet une détermination précise de l’âge gestationnel et le contrôle du bon développement de l’enfant à naître. Le développement du diagnostic par échographie s’est fait spontanément dans le cadre des examens prénataux obligatoires de surveillance de la grossesse. 60% des interventions médicales de grossesse (IMG) sont décidées à la suite d’un examen échographique.


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Cf. diapositive 47 - L’embryoscopie ou fœtoscopie consiste à introduire un système optique par le col de l’utérus afin d’observer l’embryon dans sa poche des eaux. Elle permet le diagnostic visuel précoce de certaines anomalies graves de la tête ou des membres. Elle se pratique chez les femmes enceintes qui ont déjà eu un enfant atteint de malformations des membres ou d’une fente labiopalatine (bec-de-lièvre) pour dépister ce type de malformations. Son indication principale est la recherche d’anomalies héréditaires des extrémités ou de la peau, lorsqu’il y a eu déjà certains cas dans la famille. Elle permet également certaines interventions de chirurgie fœtale avant l’accouchement, discipline actuellement en voie de développement. - Le prélèvement de sang maternel. Les marqueurs sériques sont pratiqués entre la 15ème et la 18ème semaine. Appelés aussi « triple test », c'est en fait l’analyse de 3 substances particulières : l’hormone chorionique gonadotrophique (HCG), l’alpha-fœto-proteine (AFP) et l’œstriol non conjugué (E3). Ces substances sont caractéristiques de la grossesse et leurs taux s’écartent de la moyenne lorsque le fœtus est atteint de trisomie ou d'un spina bifida. Le risque calculé pour la grossesse de la patiente est interprété par rapport au seuil de 1/250 au moment du prélèvement : - si ce risque est inférieur, la patiente est classée dans un groupe à risque éloigné, qui ne justifie pas a priori de lui faire prendre le risque d’une amniocentèse ; - si ce risque est supérieur ou égal à 1/250, une amniocentèse sera proposée au couple après vérification des informations cliniques et des données échographiques. Cependant, un test positif ne veut pas nécessairement dire que l’enfant est atteint mais simplement que la probabilité est plus élevée. Cela conduit à proposer une amniocentèse à environ 5% des femmes enceintes. Il existe des « faux négatifs », ce qui veut dire que tous les fœtus trisomiques 21 ne sont pas « repérés » par le dosage des marqueurs sériques. - Le prélèvement des cellules fœtales afin de poser un diagnostic et non d’évaluer un risque est réalisé par différentes techniques : Cf. diapositive 48 - L'amniocentèse entre la 15ème et la 19ème semaine de grossesse. Elle se pratique sous anesthésie locale et consiste à prélever du liquide amniotique à l’aide d’une fine aiguille en s’aidant de l’échographie. Cette ponction est un examen simple mais le risque d’interruption accidentelle de la grossesse est non négligeable (1% à 2% minimum). Elle est proposée systématiquement aux futures mères de plus de 38 ans et aux femmes dont la grossesse est considérée à risque soit à cause d'antécédents familiaux, soit parce que les résultats des marqueurs sériques ou de l'échographie indiquent une anomalie. L’étude des cellules fœtales permet, d’une part, la recherche d’anomalies chromosomiques (syndrome de Turner, trisomie 21) grâce à l’établissement de la carte chromosomique du fœtus (caryotype) et, d’autre part, la recherche de certaines affections héréditaires grâce à l’étude de l’ADN. L’étude du liquide amniotique, quant à elle, permet de doser plusieurs éléments dont l’existence peut traduire certaines pathologies fœtales (cf. le « triple test »). - La choriocentèse, dès la 8ème semaine de grossesse, ou biopsie du trophoblaste. Lorsque le placenta a été localisé par échographie, le gynécologue introduit un mince tube - le cathéter - par voie vaginale, à travers le col de l’utérus, jusqu’à l’endroit où se situent les villosités choriales du placenta, où il prélève un échantillon. Les villosités choriales sont des petites excroissances se développant sur l’enveloppe de l’embryon et qui constituent le futur placenta. Le chorion est l'enveloppe externe de l’embryon. La choriocentèse permet de se procurer une quantité suffisante d’ADN immédiatement disponible pour un diagnostic biochimique ou moléculaire rapide. Ainsi, elle permet de réaliser le caryotype du fœtus. Cet acte biologique permet ensuite de déterminer si les cellules prélevées présentent des anomalies chromosomiques. Dans 1% des cas, une fausse couche peut se produire dans la semaine suivant l’examen. - La cordocentèse, à partir de la 20ème semaine de grossesse. C’est un prélèvement de sang fœtal effectué sur le fœtus par ponction de la veine ombilicale du cordon. Il permet la réalisation du caryotype sur les lymphocytes du fœtus. Depuis 1983, la prise de sang fœtal est devenue une méthode d’examen complémentaire qui a permis d’ouvrir la voie à une véritable médecine fœtale diagnostique et thérapeutique. Etant tardif, il n’est évidemment pas sans risque pour le fœtus. Le

http://www.genethique.org/doss_theme/dossiers/dpn/def_technic.htm#3


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risque de pertes fœtales est de 2% environ. Il autorise le diagnostic d’un certain nombre de maladies, notamment de la peau, de l’hémoglobine ou bien encore de la rubéole ou de la toxoplasmose. - Une nouvelle technique s’appuie sur le fait qu’une petite quantité de cellules fœtales traversent le placenta pour se retrouver dans le sang de la mère (elles ont été découvertes lors de recherches sur le système HLA-G). On isole ces cellules avec des anticorps spécifiques (qui se lient à des protéines situées à la surface des cellules fœtales), puis on les analyse pour détecter les anomalies génétiques. Les érythroblastes entre autre sont présents dès le premier trimestre et disparaissent rapidement après la grossesse. D’autres cellules fœtales restent beaucoup plus longtemps.

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Chapitre 6 : LA PHYSIOLOGIE DE LA REPRODUCTIONetudiant.iplh.fr/IPLH_S05A/CD_PhysiologieReproduction.pdf · paroi de ces tubes que se déroule la spermatogenèse, c’est-à-dire la