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CHIMIOTHÉRAPIE CHEZ LE SUJET ÂGÉ

Dr Mathilde GisselbrechtGériatrie HEGP

Le traitement des cancers

Traitement local, locorégional� Chirurgie� Radiologie interventionnelle

� Radiothérapie

Traitement systémique� Chimiothérapie� Hormonothérapie� Immunothérapie� Thérapeutiques ciblées

Acquis

Guérison Hodgkin

Tumeurs germinales

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Néphroblastome

Ostéosarcome

Prolongation de survie

Myélome et LLC

Cancer du colon

Cancer du sein

Cancer de l’ovaire

Carcinomes ORL

Prolongation de la survie sans rechute

Cancer de vessie

Sarcomes des parties molles

CBNPC

Carcinome de prostate

Mésothéliome

Cancer du pancréas

Cancer du rein

Mélanome

LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE

� Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux� Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)

Temps

Vm

Seuil de détectabilité (1 ml)

Vol

ume

de la

tum

eur

(log)

Métastases

Tumeur primitive

VT

Diagnostic + traitement

Intervalle entre traitement tumeurprimitive et émergence des métastases

� Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)

� Thérapeutique palliative

Différentes stratégies de chimiothérapie

� Chimiothérapie curatrice

� Chimiothérapie néo-adjuvante

� Chimiothérapie adjuvante

� Chimiothérapie métastatique curative ou palliative

� Association radio-chimiothérapie

Chimiothérapie néoadjuvante

Ou chimiothérapie première

�Avant traitement local ou loco-régional

�Traiter la maladie micro-métastatique

�Facteur pronostique de chimio-sensibilité

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Chimiothérapie adjuvante

�Au décours du traitement local ou loco-régional

�Traiter la maladie imperceptible

�Faible masse tumorale et faible taux de cellules chimio-résistantes

�Études difficiles à mener / action jugée sur la survie :• Séries importantes• Nécessité d’un délai d’observation très long

Chimiothérapie métastatique

� en général palliative

�Critère qualité de vie

�Problèmes non résolus :• Dose-intensité

• Durée du traitement

Chimiothérapie loco-régionale

� Chimiothérapie intra-artérielle hépatique

� Chimiothérapie intra-péritonéale

� Chimiothérapie intra-thécale

� Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec nodules de perméation)

INTRODUCTION

� DéfinitionUne substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées

� Problèmes

La sélectivité

La cytotoxicité

Les différents cycles cellulaires Action en fonction du cycle cellulaire

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MECANISME D’ACTIONET CYCLE CELLULAIRE

G1 S

M G2

G0

AntimétabolitesAlkylantsAnthracyclinesBléomycine

AlkylantsBléomycineAnthracyclines

Poisons du fuseau

AlkylantsAnthracyclinesBléomycine

Les 3 cibles cellulaires des chimiothérapies

1. Interactions directes avec l’ADNAgents alkylants et platinants, les intercalants, la Bléomycine

2. Action enzymatique (en amont)Les antimétabolites, les anti-topoisomérases

3. Action sur les microtubules (en aval)Les poisons du fuseau, les taxanes

Synthèse DNA

Antimetabolites

DNA

DNA transcription DNA duplication

Mitose

Agents alkylants

Poisons du fuseau

Agents intercalants

SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES Les principales drogues

1. interactions directe avec ADNLes Alkylants

� moutardes à l ’azote• Cyclophosphamide Endoxan • Ifosfamide Holoxan • Melphalan Alkeran• Dacarbazine Déticène • Chlormethine Caryolysine

Toxicité hématologique modéréeToxicité vésicale (Endoxan): hématurie, brûlures mictionnelles (Mesna)

� Les sels de platines• Cisplatine Cisplatyl • Paraplatine Carboplatine • Oxaliplatine Eloxatine

Cisplatyl: Toxicité rénale, auditive, neurologique, digestive et hématologique

Carboplatine: toxicité hématologique

Oxaliplatine: toxicité hématologique et neurologique

Les principales drogues1. interactions directe avec ADN

� Agents intercalants(modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN)

Anthracyclines� Doxorubicine

(Adriamycine®)� Épirubicine

(Farmorubicine®)� Mitoxantrone

(Novantrone®)Toxicité hématologiqueCardiotoxicité (Dose totale 400-600 mgToxicité locale: agent vésicant

� Antibiotique cytotoxique• Bléomycine (Bléomycine®)

Les principales drogues2. action enzymatique

� Antimétabolites� Antifoliques:• Méthotrexate• Pemetrexed (Alimta®)� Substances leurres:• Fluoro-uracil (5-FU®)• Capécitabine (Xéloda®)• Gemcitabine (Gemzar®)• Fludarabine

�Inhibiteurs de la topo-isomèrase I• Irinotécan (Campto®)• Topotécan (Hycantin®)

Toxicité hématologique et digestive

�…et II• VP16 ou Etoposide (Vépéside®)Toxicité hématologique

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Les principales drogues 3. Action sur les microtubules

� Alcaloïdes de la pervenche� Vincristine (Oncovin®)� Vinorelbine (Navelbine®)

� Vindésine (Eldésine)� Vinblastine (Velbé)Toxicité hématologiqueToxicité neurologique,risque d’occlusion

� Taxanes� Paclitaxel (Taxol®)� Docétaxel (Taxotère®)

Toxicité hématologiqueTaxol: toxicité neurologiqueTaxotère: oedèmes, anasarque

Synthèse DNA

Antimetabolites

DNA

DNA transcription DNA duplication

Mitose

Agents alkylants

Poisons du fuseau

Agents intercalants

SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES

Thérapeutiques ciblées� Reposent sur le développement d’inhibiteurs ou de

molécules qui induisent la dégradation de protéines oncogéniques alors qu’elles visent à restaurer la fonction et/ou la stabilité des suppresseurs de tumeurs

� Protéine oncogénique = protéine dont la surexpression participe à la transformation maligne

� Les suppresseurs de tumeurs contrôlent négativement le processus tumoral; c’est leur perte d’expression ou leur inactivation qui est associée à la cancérogénèse

Thérapeutiques ciblées

� Utilisent des composés dirigés contre les cibles moléculaires spécifiquement activées dans la carcinogenèse et la croissance des tumeurs

� Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer les facteurs decroissance dont l'activité est augmentée dans de nombreusestumeurs

� Plutôt utilisées en phase métastatique

� Temps de réponse + long/chimio classique

� Evaluation: critères RECIST pas tjs pertinents (nécrose tumorale),évaluation fonctionnelle +

Les différentes cibles possibles pour un traitement spécifique du cancer: le stroma et les vaisseaux

� Les cellules tumorales produisent des facteurs solubles qui stimulent les cellules stromales avoisinantes à secréter des facteurs de croissance actifs en retour sur les cellules tumorales

� Développement d’une réaction inflammatoire

� Augmentation de la perméabilité de l’endothélium vasculaire

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Cibles de La chimioclassique

Les cibles cellulaires� L’interaction de facteurs de croissance extracellulaires

avec des récepteurs membranaires exprimés par les cellules tumorales active directement ou indirectement les protéines à activité tyrosine kinase.

� Activation de différentes cascades de signaux

� Modification du programme d’expression génique de la cellule: augmentation de la synthèse protéique, modification des propriétés d’adhérence, entrée dans le cycle cellulaire, expression de protéines anti-apoptotiques et sécrétion de facteurs solubles (rôle paracrine ou autocrine)

Quatre axes majeurs des thérapies anti-cancéreuses ciblées

1. Molécules dirigées spécifiquement contre des protéines exprimées à la surface des cellules cancéreuses.

2. Interventions sur la signalisation intracellulaire.3. Actions sur l’environnement tumoral, notamment la

vascularisation des cellules tumorales et les facteurs inflammatoires

4. Altérations géniques et plus particulièrement sur les translocations chromosomiques.

I.Thérapie anticancéreuse ciblée sur les récepteurs des cellules cancéreuses

I.1 Agents dirigés contre le domaine extracellulaire : anticorps monoclonal

� trastuzumab (Herceptine™)� rituximab (Mabthéra™)� alemtuzumab (Mabcampath™)� cetuximab (Erbitux™)

Ximab: Ac monoclonal chimérique ou hybrideZumab: Ac monoclonal « humanisé » par génie génétiqueMumab: Ac monoclonal humain

Trastuzumab Herceptin®⇒ Ac monoclonal: bloque les récepteurs HER-2 Neu. HER2 est

codée par l'oncogène cerb-2

�le cancer de sein HER2 positif est une maladie plus agressive avec une survie diminuée comparée au cancer de sein HER2 négatif.

�Surexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein �Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvant�Administration IV�Toxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline� Autre indication: cancer gastrique métastatique

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Rituximab Mabthéra®

⇒ Ac monoclonal dirigé contre l’Ag CD20 présent à la surface des lymphocytes B.

�Indications: lymphome folliculaire stade III et IV, LNH à grandes cellules, PTI, rhumatologie…

�Administration: IV�Risque de choc immunoallergique

(syndrome de relargage des cytokines)

Alemtuzumab Mabcampath®

� Ac monoclonal dirigé contre une glycoprotéine située à la surface des lymphocytes (CD52).

� La glycoprotéine CD52 est exprimée principalement à la surface des lymphocytes

sanguins B et T normaux et malins ainsi que des monocytes, thymocytes et macrophages.

� Indication: LLC résistant aux alkylants et à la fludarabine

Cetuximab Erbitux®, Panitumumab (Vectibix®)

�Ac monoclonal qui se lie au domaine extracellulaire du récepteur à l’EGF (HER1)

�Actif sur les cellules surexprimant le récepteur EGFR

�Les tumeurs coliques présentant une mutation du gène K-RAS ne sont pas sensibles au cetuximab (30 à 60% de mutation de K-RAS dans le CCR)

�Indications: en association à l’Irinotécan dans le cancer du colon métastatique, Kc ORL localement avancé, en monothérapie dans le cancer colique métastatique

�Administration IV

�Effets secondaires: réactions immunoallergiques, rash cutané�Prémédication par antiH1

I.2 Agents dirigés contre le domaine intracellulaire :inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase

• Gefitinib (Iressa®)

• Erlotinib (Tarceva®)

Les inhibiteurs de l’EGFR (Epithélial Growth Factor) gefitinib Iressa®, erlotinibTarcéva®

� Bloquent la transduction du signal et la multiplication cellulaire. Inhibe de manière réversible l'activité TK de HER1

� Administration PO� Indications: cancer du poumon non à petites cellules,Kc prostate, sein, ORL, colorectal, ovaire en cours

d’évaluation� Effets secondaires: rash cutané, acné, diarrhée..

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Fonctionnement du récepteur à activité tyrosine kinase

Liaison ligand/récepteur

Dimérisation du récepteur

Transphosphorylation=transactivation des sites TK

Transduction du signal en cascade jusqu’au noyau

Effets métaboliques Effets mitogèniques

Inhibiteurs réversibles spécifiques de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR (TKI-EGFR)

� Bonne efficacité tumorale, mais limitée à certains patients :

en population non sélectionnée, réponse clinique observée chez environ 10 % des patients d’origine caucasienne et chez 30 % des patients d’origine asiatique

� La présence d’une mutation de l’EGFR dans la tumeur des patients atteints de cancer du poumon est un facteur prédictif de la réponse aux TKI-EGFR

� Fqce des mutations activatrices ↑ si: � patients n’ayant jamais fumé

� femmes� personnes d’origine asiatique

� et si adénocarcinome

Figure 2 : Essai IPASS : survie sans progression ch ez les patients EGFR+ et EGFR-

2.Thérapie anti-cancéreuse ciblée sur la signalisat ion intracellulaire

� Le cycle cellulaire se déroule sous l’influence de facteurs protéiques (les cyclines) et d’enzymes (les kinases dépendantes des cyclines (les cdks), qui sont placées sous le contrôle de deux voies : la voie des MAPkinaseset la voie des PI3kinases.

� Au départ de ces deux voies, on retrouve un récepteur à tyrosine kinase.

La voie des MAPkinases

• lmplication de la protéine Ras: le gène Ras est un proto-oncogène dont la mutation est à l’origine de 30 à 60 % des cancers humains.

• Une mutation sur le gène Ras entraîne l’expression d’une protéine Ras constitutionnellement active.

• Cette activation permanente de Ras a pour conséquence d’activer la voie des MAPkinases ce qui stimule la prolifération cellulaire.

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La voie de PI3kinase

• Les PI3Kinases appartiennent à une famille d'enzymes qui phosphorylent les lipides inositols .

• Elles sont impliquée dans l'inhibition de l'apoptose.

Médicaments agissant par l’intermédiaire de la signalisation intracellulaire

� Alocidib Le flavopiridol®� Les FTI (inhibiteur des farnésyls transférases): Tipifarnib (Zarnestra-R11577), indication glioblastome

� Sorafenib Nexavar� Les inhibiteurs de PI3kinases:- temsirolimus Torisel®, inhibiteur de protéine mTOR,

indications: carcinome rénal, lymphome du manteau en rechute

La protéine mTOR

Schéma simplifié du rôle de la protéine mTOR au niveau de la transmission du signal

La voie de signalisation mTOR peut être perturbée de nombreuses façons au cours du cancer, aussi bien en amont qu'en aval de la molécule.

Inhibiteur de protéine mTORTemsirolimus (Torisel), Everolimus (Afinitor)� Temsirolimus Torisel®

� indications: carcinome rénal métastatique 1ère ligne (patient de mauvais PC), lymphome du manteau en rechute

� IV hebdomadaire� Effets secondaires: cytopénies dans indication hémato, modifications

glucides, lipides, dyspnée (risque de PNP interstitielle rare), hypersensibilité (prémédication antiH1)

� Everolimus Afinitor®

� Cancer du rein avancé en 2nde intention, traitement du cancer du sein avancé RH+, HER2- en association avec hormonothérapie

� PO

Le protéasome

� La plupart des protéines cellulaires ont une durée de vie courte : de quelques minutes à plusieurs semaines. Les protéines sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement superficielles) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intra-cellulaires).

�le protéasome se trouve au centre de la régulation de nombreuses protéines impliquées dans le processus de cancérogénèse .

VELCADE (bortézomib), inhibiteur du protéasome 26S� EN ASSOCIATION AVEC LE MELPHALAN ET LA PREDNISONE

EN PREMIÈRE INTENTION DANS LE MYÉLOME MULTIPLE

L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose

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3. l’angiogenèse

Une tumeur assure sa vascularisation grâce à une libération massive de facteurs de croissance

vasculaire : le VEGF.

Bevacizumab Avastin®�Ac monoclonal qui se lie au ligand VEGF (Vascular Endothelial

Growth Factor)

�L’Avastin est conçu pour empêcher le facteur endothélial de croissance vasculaire VEGF de se fixer sur les cellules endothéliales.

Bevacizumab Avastin®

�Indications: cancer métastatique du colon ou du rectum; cancer du sein métastatique, cancer du poumon NPC (pas épidermoide); cancer du rein avancé ou métastatique; cancer épithélial de l’ovaire

�Administration: perfusion IV

�Effets secondaires: perforation gastro-intestinale, déhiscence de cicatrice, hémorragies, HTA, protéinurie, complications thrombotiques artérielles et veineuses

SUNITIBIB (SUTENT®) – SORAFENIB(NEXAVAR®)

le RTK est la cible d’une « petite molécule » (par opposition auxanticorps monoclonaux plus volumineux) qui va se fixer dans le site d’arrimage de l’ATP

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Sunitibib (Sutent®)Cancer du rein métastatique

• Autres indications:• Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), seconde

intention• Tumeurs neuroendocrines du pancréas non résécables

ou métastatiques

• Sorafenib Nexavar:• carcinome hépatocellulaire, cancer du rein métastatique• PO

4. Action sur les translocations chromosomiques

� Certaines formes de cancers sont dues à des translocations chromosomiques.

� On parle de translocation réciproque , quand il y a échange de matériel entre 2 chromosomes non homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués.

� Si cet échange s'accompagne d'une perte de matériel génétique , il est déséquilibré, sinon la translocation est dite équilibrée.

La leucémie myéloide chronique

Cancer du à une translocation chromosomique:

Au cours de cette translocation le proto-oncogène c-abl du chromosome 9 est fusionné avec une séquence du chromosome 22 toujours retrouvée au niveau du point de cassure et appelée pour cette raison "break point cluster region" (bcr ).

⇒⇒⇒⇒ t (9,22) est une translocation réciproque aboutit à un gène de fusion hybride : gène BCR/ABLqui est traduit en protéine p210 ⇒⇒⇒⇒activation constitutive d’une protéine kinase

Inhibiteur de la tyrosine kinaseImatinib Glivec®

�Empêche l'action d'une enzyme (la tyrosine-kinase), qui contrôle le développement et la mort des cellules cancéreuses de la LMC qui sont "Chromosome Philadelphie positives" (95% des LMC).

�Amélioration de la survie même si transformationRémission 90% [durée>1an]Disparition du chr philadelphie 40%

�Autre indication: Tumeurs stromales intestinales, LMMC, glioblastome

�Administration PO peu d’effets secondaires

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Conclusion: thérapeutiques ciblées� Le concept des thérapies ciblées repose sur une connaissance

approfondie des mécanismes moléculaires impliqués dans la cancérogenèse

� Ces nouvelles thérapeutiques reposent sur les notions de récepteurs (membranaires ou intracytoplasmiques), de ligands, et d’activation des protéines, le plus souvent par phosphorylation via une enzyme appelée kinase.

� Voies de recherche passionnantes à l’interface entre biologie fondamentale du cancer et recherche clinique

� En pratique utilisation limitée chez le sujet âgé en dehors du Mabthéra et des antiEGFR dans le CBNPC

SPÉCIFICITÉS CHEZ LE SUJET ÂGÉ

Pharmacocinétique (I)• Interaction entre le corps et la drogue en ce qui concerne:

• L’absorption• La distribution

• Le métabolisme• L’excrétion

Pharmacocinétique (II)

• L’absorption peut être modifiée par une diminution de• L’Acidité gastrique

• Des sécrétions gastro-intestinales

• De l’absorption intestinale

• La distribution: (le volume de distribution)• La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids

corporel• L’eau intracellulaire diminue de 42% à 33%

Pharmacocinétique (III)

• Distribution (suite):• Diminution du volume de distribution des drogues

hydrosolubles (� pic plasmatique, t1/2 �)• Augmentation du volume de distribution des drogues

liposolubles (� pic plasmatique, � t1/2)• L’anémie peut influencer la distribution de certaines

molécules fortement liées aux globules rouges: anthracyclines, taxanes, VP16

Pharmacocinétique (IV)

• Métabolisme: Le foie est le lieu principal du métabolisme des médicaments. La fonction hépatique est modifiée des plusieurs façons par le vieillissement:• Décroissance du flux sanguin• Décroissance de la production d’albumine

Les sujets âgés sont souvent polymédiqués avec d’autres médicaments interagissant avec le cytochrome P450.

équilibre

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Cytochrome P450

• Chimiothérapies interagissant avec le cytochrome P450:

• cyclophosphamide• paclitaxel• étoposide• vincristine• tamoxifène

Médicaments métabolisés par les 4 principaux isoenzymes du P450

Pharmacocinétique (V)

• Excrétion: • diminution de la filtration glomérulaire

• nécessité d’adaptation des doses de certains produits

Ajustement des doses d ’anticancéreux en fonction de l ’excrétion rénale (en % de la dose habituelle)

Bléomycine 0.70 0.60 NP

Carboplatine Formule de Calvert

Cisplatine 0.75 0.50 NP

Dacarbazine 0.80 0.75 0.70

Fludarabine 0.80 0.75 0.65

Ifosfamide 0.80 0.75 0.70

Melphalan 0.65 0.50 NP

Methotrexate 0.85 0.75 0.70

Clairance de la créatinine (ml/min)< 60 < 45 < 30

Kintzel PE et al. 1995

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EN PRATIQUE JE FAIS COMMENT ?

En pratique• Quelle voie d ’administration ?• Quels protocoles ?• Quelle dose ?• Soins de support• Quelle surveillance ?

Critères d'agrément pour la chimiothérapie(Décret n°2007-388 du 21 mars 2007 - art. 1 Code de la santé publique)

• Rappel de l'Institut National du Cancer (INCa): conditions pour l'obtention de cet agrément :

• Présence d'au moins un médecin qualifié ou compétent (selon les critères définis plus hauts), • Participation aux réunions de concertation pluridisciplinaire,

• Informations claires dans le dossier du patient, notamment pour le niveau de sécurité requis, • Programme personnalisé de soins remis au patient,

• Accès à la pose de site veineux implantable, • Formation adéquate des personnels soignants,

• Démarche qualité comprenant des réunions pluriprofessionnelles de morbi-mortalité d'événements sentinelles,

• Evaluation des pratiques professionnelles, • Restrictions pour la pratique de certains types de chimiothérapie : sarcomes des os et des

parties molles, tumeurs germinales, • Unité centralisée de chimiothérapie et rôle renforcé du pharmacien hospitalier, notamment

par la rédaction des protocoles de l'établissement, particulièrement bien documentés, • Possibilité de réaliser des chimiothérapie en urgence,

• Si possible la prescription informatisée (ou sur feuilles standardisées).

Réunions de Concertation Pluridisciplinaires

• La RCP est un lieu d'échanges entre spécialistes de plusieurs disciplines sur les stratégies diagnostiques et thérapeutiques en cancérologie.

• La RCP est organisée par un établissement, un groupe d'établissements ou un réseau de cancérologie, dans le cadre des centres de coordination en cancérologie (3C). La RCP constitue un élément essentiel de l'organisation des soins en cancérologie.

• L'évaluation régulière des RCP doit rendre compte d'une amélioration continue de la qualité des soins et du service médical rendu au patient.

Exemple RCP

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PRINCIPAUX ATCDKc sein D 2000 (adénoK lobulaire invasif RH+ N-) : chir + Radiott + hormonott ( ?)Kc sein G 2002 (carcinome intracanalaire) : chirATCD FAMILIAUX

ETAT GENERAL (OMS) OMS 1-2HISTOIRE DE LA MALADIEChirurgie pour cancer du colon transverse en oct 2011 : colectomie transverse élargie avec résection intestin grêle + pancréatectomie atypique (tête), omentectomie anastomose colo-colique et grêlo-grêlique.Suites opératoires compliquées : abcès sous phrénique avec choc septique, passage en AC/FA et décompensation cardiaque.Vue 4 mois après la chirurgie : asthénie, troubles du transit, anorexie, qq vomissements, douleurs abdominales

EXAMENS COMPLEMENTAIRES / BILAN D’EXTENSIONTDM TAP : Très volumineuses adénopathies médiastinales, cervicales gauches et rétro péritonéales. Lésion suspecte du segment 6 du foie de 12 mm de diamètre.Thrombose de la branche portale du segment VII . Pas de lésion parenchymateuse pulmonaire ou osseuse mise en évidence.

DIAGNOSTIC TNM / STADEMétastatiqueTRAITEMENTHISTOLOGIE / PTMNTumeur peu différenciée à type d’adénocarcinome CK20+ ; tumeur non mutée pour le gène KRASQUESTION POSEE : Chimiothérapie palliativeREPONSE RCPChimio palliative de type FOLFOXLe patient sera informé de la décision par le Dr X

Exemple RCP

Voies d’administration

Intraveineuse pour la plupart des produits

• Par une chambre implantable A PACB cathéterC veine sous clavièreD veine caveE veine pulmonaireF aorteG cœur

Voies d’administration (II)• Chambre implantable :

• Nécessite une anesthésie locale pour la pose• Le plus souvent au niveau du thorax• La chimiothérapie est souvent toxique pour les petites

veines• Maniement plus facile

• Risque d’infection• Risque de thrombose

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Voies d’administration (III)

Par voie orale :

• Certains produits comme:• Capecitabine (Xeloda®) : forme orale du 5FU• Thalidomide®

• Navelbine®• Hydréa®

Voies d’administration (IV)

POUR• Au domicile• Pas de voie veineuse:

• pas de risque infectieux• moins cher

• Meilleure qualité de vie

CONTRE• L’absorption ? cf• Compliance ? Surtout chez

le sujet âgé avec des troubles des fonctions supérieures. La mauvaise compliance augmente les rechutes et semble diminuer la survie

• Polymédication avec interactions lors de la prise.

• Interactions des repas

Les effets secondaires restent les mêmes !!!!

Quels protocoles?• Peu d’études spécifiques chez le sujet âgé• Évaluer l’espérance de vie du patient : évaluation gériatrique standardisée:

• autonomie (ADL et IADL)• comorbidités• dépression • démence • troubles de la marche • social • polymédication

BENEFICE/ RISQUE

Quels sont les facteurs limitants ?

- La fonction rénale : souvent clearance abaissée dose adaptée

- L’hypo-albuminémie: problème de diminution de la fixation protidique majoration des toxicités

- Diminution des réserves médullaires: difficiles à apprécier

- Polymédications risques d’interactions médicamenteuses plus fréquents

- Adaptation cardiaque à l’effort abaissée att ention aux anthracyclines

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Quelles doses ?

� les doses ne doivent pas être réduites d’emblée chez la personne âgée

� diminution de l’efficacité si doses trop réduites� marge thérapeutique étroite

Autres facteurs limitants

- Problème d’isolement, difficultés pour gérer les intercures

- Troubles cognitifs et chimiothérapies ??- « crainte de la chimiothérapie », rôle de la famille

- Méconnaissance de la part des soignants de la possibilité de traiter les cancers des sujets âgés

- Accès aux soins plus limités

Et pourtant….Les patients âgés veulent-ils vraiment d'une chimiothérapie ?

Martine Extermann et al. JCO 2003

Les patients français âgés de plus de 70 ans non atteints de cancer sont moins nombreux à accepter l'idée d'une chimiothérapie lourde que leurs homologues américains :

34 vs 73.8%.

Par contre les chiffres sont comparables chez les patients atteints de cancer (>70% dans les deux pays).

Principaux protocoles utilisés dans le service• Cancer colo-rectal• Cancer du poumon• Cancer de la vessie• Cancer de la prostate hormonorésistant• Cancer du pancréas• Cancer de l’ovaire• LNH

Cancer colo-rectal• Protocole LV5FU2• FOLFOX• Durée du cycle: 1 mois • Médicaments utilisés:• Médicaments Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme • FOLINATE Ca IV 400 250 NaCl 2 H J1, J15 • ELOXATINE IV 100 250 G 5% 2 H J1, J15 • 5 FU IV 400 50 NaCl Bolus J1, J15 • 5 FU IV 2400 diffuseur Pur 46 H J1, J15

• Administrer Folinate de Ca avant le 5 FU (augmente l’effet du médicament)

Effets secondaires� ELOXATINE (Oxaliplatine): Neutropénie - Anémie -

Paresthésies et neuropathies périphériques (toxicité cumulative, régressive après arrêt du traitement) - Rénale (modérée) - Digestive - Asthénie - Posibilité de syndrômeneurologique aigue lors de l'administration avec dyspnée et sensation de paralysie de la face et des extrémité (très désagréable et stressant, régressif)

� 5FU: stomatites, mucites, diarrhées - cutané (allergies éruptions) - cardiologique (angor, infarctus: exceptionnel -prudence chez le coronarien) - cytopénies

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Carcinomes Ovariens - Cancers Bronchiques N.P.C.Carboplatine/Taxol

Durée du cycle: 21 jours – J1 = J21

• Médicaments Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme

• Paraplatine IV AUC 4 ou 5 500 cc G 5% 2 H J1 • Taxol IV 175 500 cc NaCl0,9% 3 H J1

Effets secondaires� Carboplatine: Toxicité rénale, hémato (neutropénies++),

digestive et neurologique (périphérique) - Solvant: pas de NaCl si durée > 1 Heure. Posologie: calculée selon la formule de CALVERT qui donne l'aire sous la courbe à partir de la clairance à la créatinine

� Taxol: Risque d'allergie et d'anaphylaxie (prévention du risque indispensable: Prednisone 120 mg per os H - 12 et H - 6 de la perfusion de TAXOL + Polaramine: 1 ampoule IV et éventuellement SOLUMEDROL 40 mg IV avant la perfusion) - Alopéciant, neuropathies périphériques ++, myalgies, cytopéniant, digestif (émétisant)

Kc prostate métastatiqueTaxotèreDurée du cycle: 21 jours J1 = J21• Médicaments Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme

•TAXOTERE IV 75 mg 250 ml NaCl 0,9% 30' J1

•TAXOTERE: prudence en cas d'insuffisance hépatique. Rétention hydrosodée et allergies (flush, choc, éruptions). Prévention obligatoire avant pendant et après administration: 16 mg de dexaméthasone 3 jours (J-1, J1 et J2). Neuropathies périphériques (1°signe: faiblesse). Myélosuppression, troubles digestifs, dyspnée, larmoiement (obstruction canal lacrymal), troubles du rythme cardiaque, accidents vasculaires.

Cancer de vessie – Cancer BPNPCCarboplatine/GemzarDurée du cycle: 21 jours J1 = J21

• Médicaments Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme

CARBOPLATINE IV AUC 4 500 NaCl 2 H J1

GEMZAR IV 1250 500 NaCl 1/2 H J1-J8

•

Effets secondaires

� Carboplatine: Toxicité rénale, hémato (neutropénies++), digestive et neurologique (périphérique) - Solvant: pas de NaCl si durée > 1 Heure. Posologie: calculée selon la formule de CALVERT qui donne l'aire sous la courbe à partir de la clairance à la créatinine.

� Gemzar: Oedèmes (périphériques assez rares), thrombopénie, flush, allergie, rares microangiopathiesthrombotiques, hématuries microscopiques. Attendre 1 mois pour radiothérapie après GEMZAR; plus toxique si durée de perfusion > 30 mn

•

Cancer du pancréasGemzarDurée du cycle: 1 fois/ semaine, 7 semaines consécutives suivies d'1 semaine de repos ==> 1°cycle - Puis 3 semaines consécutives + 1 de repos

Médicaments Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme

GEMZAR IV 1000 mg 250 cc NaCl 30‘

GEMZAR: Oedèmes (périphériques assez rares) - Thrombopénie -Flush, allergie - rares Microangiopathies thrombotiques / anémies hémolytiques (--> arrêt du traitement) -Hématuries microscopiques -Dyspnée (y compris SDRA) - Prudence chez l'insuffisant rénal (clearance < 30 ml) et hépatique - Syndrome grippal rarement sévère (fièvre asthénie, toux, rhinite)

11/03/2013

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Lymphome malin non HodgkinienR-CHOP (R-mini CHOP)Durée du cycle: 21 jours J1 = J21

•Médicaments Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme

ADRIBLASTINE IV 50 mg (25) 100cc NaCl 15‘ J1

ENDOXAN IV 750 mg 250 cc NaCl 30' J1

ONCOVIN IV 1,4mg (DT<2) 100 cc NaCl 5' J1

PREDNISONE po 4O mg J1 à J5 MABTHERA IV 375 mg 500 cc NaCl 120-240 J1

*MABTHERA est administré à doses progressives: 50 mg/h pendant 30', puis augmenter de 50 mg/heure jusqu'à un maximum de 400 mg/heure

Effets secondaires� MABTHERA (Rituximab: anticorps monoclonal anti-CD20): risque de

réaction allergique++, voire anaphylactique (choc par relargage des cytokines --> nécessité de prémédication: Perfalgan, Polaramine, Solumédrol) - dyspnée, oedèmes pulmonaires, troubles du rythme cardiaque, neutropénie, immunosuppression

� ONCOVIN: Toxicités hémato+, digestif, neuropathies, allergies (Rincage tubulure après Oncovin)

� ENDOXAN: toxicité digestive, hématologique (neutropénies), cystites, alopécie

� ADRIBLASTINE: toxicités - cardio (FEV avant traitement + surveillance régulière, dose cumulée <600 mg, Cardioxane au moindre doute) - hémato (pancytopénies) - digestive - élimination hépatique - alopécies ++(casque réfrigérant si supporté...)

• Régime sans sel et sans sucre