ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT

MEMOIRE DE FIN DE STAGE

EVALUATION DU PROTOCOLE Euro-lb 02/LMT 04

Dans le traitement du lymphome lymphoblastique a cellules t

Dr. EL KHANBOUBI Asmaa

Résidente en pédiatrieNée le 28 juillet 1984 à Khemisset

Directeur du mémoire:Pr Laila HSSISSEN

Service d’hémato-oncologie pédiatrique

Hôpital d’Enfants Rabat

Octobre 2016

ABREVIATIONS

- LNHT : lymphome non hodgkinien type T- SHOP : service d’hémato-oncologie pédiatrique- HER : Hôpital d’Enfants de Rabat- LCR : liquide céphalo-rachidien- IHC : immune-histochimie- ETT : échographie trans-thoracique- TDM : tomodensitométrie- LA/RE : leucémie aigue risqué élevé- LLB : lymphome lymphoblastique- ADP : adénopathie- EFS : event free survival- Euro-LB02 : european study for lymphoblastic lymphoma

INTRODUCTION

Les pathologies cancéreuses sont rares chez l’enfant. Les lymphomes de

Hodgkin LH et les lymphomes non hodgkiniens LNH occupent la troisième

place.

Les LNH sont une collection variée de tumeurs malignes dérivées à partir de

cellules lymphoïdes matures et immatures dont l’origine est soit les cellules B

ou cellules T. le terme Lymphome Lymphoblastique (LLB) a été utilisé pour

décrire la maladie prédominante au niveau des nœuds lymphatiques. Il

représente 30% des LNH pédiatriques. La classification récente de l'OMS a

reconnu que cette entité représente un spectre de précurseur de cellules

lymphoïdes et a distingué : leucémie / lymphome lymphoblastique. Ces deux

pathologies partagent des caractéristiques communes, telles que les

caractéristiques phénotypiques, la morphologie lymphoblastique et les

caractéristiques cliniques (par exemple : âge moyen au diagnostic, le pronostic).

Pour les stades précoces, le taux de survie est> 90%, tandis que pour un stade

avancé la survie de la maladie de stade est> 80%.

Les lymphomes lymphoblastiques T font partie des lymphomes non hodgkiniens

de haut grade de malignité.

Notre étude vise à évaluer le protocole thérapeutique Euro LB-02/ LMT 04

chez les patients traités pour lymphome non hodgkinien T LNHT au service

d’onco-hématologie pédiatrique à l’Hôpital d’Enfants de Rabat.

MATERIEL ET METHODES

Méthodes   :

Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective colligée au service d’hémato-

oncologie pédiatrique SHOP de l’Hôpital d’Enfants de Rabat HER, dont la

période d’inclusion s’est étalée sur une durée de 12 ans (de Janvier 2004 à

Janvier 2016).

L’analyse des données a été réalisée par SPSS 10.0. Les données numériques ont

été exprimées par moyenne et écarts types ou par médiane et interquartiles. Les

données qualitatives ont été exprimées par fréquence et pourcentage. Le test de

Khi2 a été réalisé pour l’analyse statistique des données qualitatives.la valeur

p<0.05 a été considérée comme significative, une valeur de p entre 0.05 et 0.1 a

été considérée comme une valeur limite de signification statistique.

Le design de l’étude   :

Nous avons procédés par comparaison entre le Groupe 1 « traité selon le

protocole LMT 96 » et le Groupe 2 « traité selon le protocole Euro LB-02/LMT

04 ».

Matériel   :

Les données suivantes ont été recueillies des dossiers des patients présents des

archives du SHOP :

- Caractéristiques épidémiologiques : Nom et prénom, âge, sexe, la

présentation clinique, date de prise en charge

- Bilan biologique et radiologique initial : médullogramme, étude du LCR,

imagerie (radiographies, échographies, TDM)

- Stade du LNHT selon la classification de Murphy

- Protocole utilisé pour traitement

- Evolution

- Causes de décès

Les critères d’inclusion étaient   :

- Age ≤ 17 ans

- Diagnostic retenu durant la période d’étude

- Diagnostic de LNHT confirmé par anatomo-pathologie et immuno-

histochimie IHC

- Patients ayant démarré leur chimiothérapie au SHOP

Les critères d’exclusion   :

- Dossier incomplet

- Diagnostic douteux de LNHT

- LNH dont le type T non confirmé par IHC

- Patients diagnostiqués mais non traités au SHOP

Définitions et critères de réponse   :

- Rémission complète : disparition complète de toute preuve clinique de la

maladie par l’examen clinique, l’imagerie, le myélogrammee et/ou l’étude

du LCR (si indication)

- Rechute : apparition ou réapparition de la tumeur qu’importe quelle était

la localisation.

La durée du suivi pour chaque patient était de Janvier 2004 à Juillet 2016.

Le protocole LMT 96

Le protocole Euro-LB02/LMT04   :

RESULTATS

Nous avons recueillis 40 dossiers dont :

- 01 patient traité par le protocole de LA/RE exclu de l’étude

- 22 patients avaient été traités pour LNHT selon le protocole LMT 96 :

o 03 patients traités pour LNHT non confirmé par IHC qui ont été

exclu de l’étude

o 19 dossiers répondant aux critères d’inclusion.

- 17 patients avaient été traités pour LNHT selon le protocole Euro LB-

02/LMT04 :

o 13 patients n’ont été traités que selon ce protocole

o 04 patients ont été traités initialement selon le protocole Euro LB-

02/LMT04, puis traités après selon le protocole LMT 96.

Au total, 36 dossiers exploitables pour cette étude, diagnostiqués et traités

comme lymphome lymphoblastique à cellule T durant la période allant de

Janvier 2004 à Janvier 2016. La médiane d’âge était de 9 ans (intervalle

interquartiles [7-13]. Ils étaient 27 garçons (75%) et 9 filles (25%).

La symptomatologie la plus fréquente est une toux chronique compliquée d’une

détresse respiratoire d’aggravation progressive chez 25 patients (69.5%),

adénopathies ADP généralisées chez 03 patients (8.3%), ADP cervicales chez 2

patients (5.5%), syndrome cave supérieur chez 2 patients (5.5%) et des douleurs

osseuses chez un patient (2.7%).

Le stade III était le plus fréquent retrouvé chez 21 patients (58.3%), alors que le

stade IV a été retrouvé chez 15 patients (41.7%). L’envahissement médullaire

(<25%) a été retrouvé chez 15 malades, aucune infiltration neuro-méningée n’a

été retrouvée. Le tableau 1 décrit les caractéristiques cliniques de tous les

malades. Une analyse spécifique de chaque protocole est donnée dans les

tableaux 2 et 3.

L’évolution des patients a été séparée en : décès, rechute, rémission complète,

perdu de vue ou autre (suivi dans une autre structure, ou des malades chez qui la

chimiothérapie est toujours en cours). Les deux décès déplorés étaient précoces

suite à une neutropénie fébrile au début de la chimiothérapie. A noter que deux

des malades ayant fait des rechutes sont décédées, et un malade a présenté un

glioblastome après rémission complète de don LNHT pouvant entrer dans le

cadre d’un CMMRD syndrome.

Tableau 1 : Les caractéristiques des 36 patients

variable Nombre de patients Analyse descriptiveAge (année)

- LMT 96- LMT 04- Stade III- Stade IV

11*11*11*10*9■

[7-13]**[6-13] **[7-13] **[6-13.25] **± 2.83■■

Sexe :- Masculin- Féminin

27†

9†75%††

25%††

Présentation clinique- ADP généralisées- ADP cervicales- Détresse respiratoire- Syndrome cave supérieur- Douleurs osseuses

03†

02†

25†

02†

01†

8.3%††

5.5%††

69.5%††

5.5%††

2.7%††

Stade- I- II- III- IV

0†

0†

21†

15†

0%††

0%††

58.3%††

41.7%††

Envahissement de la moelle 15† 41.7%††

Présence de blastes dans le LCR 0† 0%††

Evolution- Décès- Rechute- Rémission complète- Perdu de vue- Autre

03†

09†

13†

05†

06†

8.3%††

25%††

36.1%††

13.9%††

16.7%††

* médiane,** interquartiles■ moyenne■■ écart-type† fréquence†† pourcentage

variable Nombre de patients Analyse descriptive

Age 11* [6-13] **Sexe

- Masculin- féminin

17†

0289.5%††

10.5%††

Stade :- III- IV

10†

09†52.6%††

47.4%††

Evolution :- Décès- Rechute- Rémission- Perdu de vue- Progression- autre

00†

04†

10†

03†

01†

01†

0%††

21.1%††

52.6%††

15.8%††

5.3%††

5.3%††

* médiane,** interquartiles† fréquence†† pourcentage

Tableau 2   : caractéristiques cliniques des patients traités selon le protocole LMT 96

variable Nombre de patients Analyse descriptive

Age 11* [7-13] **Sexe

- Masculin- féminin

10†

0758.8%††

41.2%††

Stade :- III- IV

11†

06†67.4%††

35.3%††

Evolution :- Décès- Rechute- Rémission- Perdu de vue- autre

02†

05†

03†

02†

05†

11.8%††

29.4%††

17.6%††

11.8%††

29.4%††

* médiane,** interquartiles† fréquence†† pourcentage

Tableau 3   : caractéristiques cliniques des patients traités selon le protocole LMT 04

L’analyse statistique de l’évolution des patients en fonction du protocole utilisé

n’a pas montré de différence statistiquement significative entre l’évolution des

patients traités par le protocole LMT 96 et ceux traités par le protocole LMT 04.

Par contre le résultat était à la limite de la significativité (p = 0.09) pouvant

suggérer qu’un échantillon d’un plus grand nombre serait bénéfique.

A noter que l’évolution des patients a été répertoriée comme suit :

- évolution favorable : rémission complète

- évolution défavorable : décès ou rechute

- évolution inconnue : patient perdu de vue, suivi fait dans une autre

structure ou chimiothérapie en cours

variable Fréquence (pourcentage) p

Protocole LMT 96

- évolution défavorable

- évolution favorable

- évolution inconnue

5 (26.3%)

10 (52.6%)

4 (21.1%) 0.09

Protocole LMT 04

- évolution défavorable

- évolution favorable

- évolution inconnue

7 (41.2%)

3 (17.6%)

7 (41.2%)

DISCUSSION

Les pathologies cancéreuses sont rares chez l’enfant. Les lymphomes de

Hodgkin et les lymphomes non hodgkiniens occupent la troisième place après

les leucémies et les tumeurs cérébrales, des cancers les plus fréquents chez

l’enfant, représentant 10 à 15% des cas. Chez les patients jeunes, la distribution

indique un glissement en faveur des NHL agressifs, blastiques, souvent

immatures, de sorte que les NHL lymphoblastiques et de Burkitt sont les plus

fréquents en pédiatrie.

Les lymphomes lymphoblastiques (LBL), fréquents chez les adolescents,

comptent parmi les lymphomes agressifs et sont issus de précurseurs immatures

(lymphoblastes) des lignées cellulaires B et T. Le plus souvent, ils se présentent

sous forme médiastinale (T-LBL), ganglionnaire ou extraganglionnaire (B-LBL)

et s’accompagnent souvent d’une atteinte médullaire déjà au moment du

diagnostic.

La majorité des lymphomes lymphoblastiques sont issus de précurseurs des

cellules T (80 à 90%), les autres sont issus de précurseurs des cellules B. Les T-

LBL surviennent chez les adolescents et les jeunes adultes et se manifestent

typiquement à l’endroit de la maturation, au niveau du thymus ou des ganglions

lymphatiques supraclaviculaires.

Les molécules associées aux récepteurs des cellules T, CD3 et CD7, sont par

définition exprimées dans le T-LBL, mais CD1a, CD2, CD4 et CD8 également,

en fonction du stade de maturité des précurseurs des cellules T, à partir desquels

le lymphome s’est transformé.

Au niveau génétique, le réarrangement des gènes des récepteurs des cellules T

(TCR) sont caractéristiques dans le T-LBL et concernent les TCR alpha/delta

(14q11), TCR beta (7q34) et TCR gamma (7p14–15).

Sur le plan clinique, les LNHT se manifestent le plus souvent par une

symptomatologie médiastinale (toux, dyspnée, syndrome cave supérieur,

épanchement pleural), adénopathies cervicales isolées ou associées à d’autres

localisations, tumeur ORL, ceci a été confirmé par notre étude.

Le diagnostic se fait par une cyto-ponction d’un ganglion, d’un épanchement ou

par une biopsie d’une ADP ou d’une masse. Les analyses immunologique,

cytogénétique et moléculaire permettent de poser le diagnostic de certitude. Le

bilan d’extension est fait de deux myélogrammes avec une étude du LCR à la

recherche de blastes. Le reste du bilan dépend essentiellement de la localisation.

Le LNHT est ensuite classifié selon les stades de Murphy en :

- Stade I 

- Stade II

- Stade III : médiastin

- Stade IV : envahissement médullaire (< 25% de blastes) et/ou méningé

Sur le plan thérapeutique, les traitements prolongés et continus ont montré une

meilleure efficacité que les traitements séquentiels. Plusieurs protocoles ont été

utilisés, au fil des années, pour le traitement des LLB (tableau 5).

-

EFS : event-free survival (survie sans évènement : 5 ans)

Résultats des traitements des lymphomes lymphoblastiques

Une étude réalisée par Bergeron incluant 79 enfants traités pour LNHT selon le

protocole LMT 96 réalisée entre 1997-2003 avait montré un âge moyen de 10

ans (11 ans de médiane dans notre étude), chez qui 89% des patients avaient une

atteinte médiastinale, dont 59% étaient classés stade III et 29% classés stade IV

(dans notre étude respectivement 52.6% et 47.4%). Dans cette étude, 85% des

patients étaient en rémission complète à 5 ans, 01 patient avait une progression

précoce, 2 patients avaient une rémission partielle, 9 patients avaient une rechute

(11.4%) et 3 autres avaient des tumeurs malignes secondaires. Dans notre étude,

52.6% des patients seulement étaient en rémission complète, ceci est

probablement dû au nombre de patients perdus de vue ou dont le suivi s’est fait

dans une autre structure (21.1%), alors que 26.3% des patients étaient en

rechute.

Le protocole Euro LB 02/LMT 2004 est un protocole chimiothérapique

« dérivé » du BFM 90, mais sans radiothérapie crânienne. L’évaluation du

protocole avait mis en évidence un EFS à 5 ans à 81% et une survie à 5 ans à

86%. L’étude de Reiter incluant 319 patients, avait mis en évidence une

moyenne d’âge de 8.7 ans, plus jeune que notre étude (11ans de médiane), avec

une prédominance masculine à 72% proche de notre étude (58.8%), 55% des

patients étaient classés stade III et 23% stade IV (respectivement 67.4% et

35.5% dans notre étude). 12% des patients avaient rechuté, 3.8% étaient décédés

par toxicité médicamenteuse et 1.3% n’avaient pas répondu à la chimiothérapie.

Nous avons eu dans notre étude plus de rechutes (29.4%), et 11.8% de décès par

toxicité médicamenteuse.

Notre étude montre un taux de rémission complète plus élevé chez les patients

traités selon le protocole LMT 96, avec un taux de décès par toxicité plus élevé

chez les patients traités selon le protocole Euro-LB02/LMT04, mais l’analyse

statistique n’a pas mis en évidence des résultats statistiquement significatifs.

CONCLUSION

La survie du LNHT est supérieure à 75%, malheureusement le traitement est

difficile, prolongé, et a une grande toxicité. L’évaluation du protocole Euro-LB

02/LMT 2004 suggère une plus grande toxicité médicamenteuse avec moins de

taux de rémission complète par rapport au protocole LMT 96. Ces résultats

doivent être confirmés par des études à plus grand échantillon.

RÉFÉRENCES   :

1- H.A. Rahman Sayed et al. Results of treatment of lymphoblastic lymphoma at the children cancer hospital Egypt – A single center experience, J Egyptian Nat Cancer Inst (2016)

2- Patte C. et al. French experience with lymphoblastic lymphoma LMT et EORTC protocols. Cesme, May 6th 2006, TPOG meeting

3- Bertrand Y. Lymphomes lymphoblastiques de l’enfant. DIU oncologie. Février 20154- Vogetserder A. et al. Diagnostic du lymphoma en Pédiatrie. Forum Med Suisse

2011;11(5):73–785- The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89:3909-3918.6- TRAITEMENT DES LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES DE L’ENFANT.

Protocole Euro LB-02/LMT2004. Etude Européenne de traitement des Lymphomes Lymphoblastiques de l’enfant. Hospices Civils de LYON. Version Française : Mai 2004-04