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Éditorial

Accepté pour publication le 20 avril 2004

Tirés à part : G. Salles, voir adresse en début d’article. e-mail : gilles.salles@chu-lyon.fr

Classer les lymphomes : collection de spécialiste ou avancée médicale ?

Gilles Salles

Service d’Hématologie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Université Claude Bernard Lyon-1, 69495 Pierre-Bénite Cedex.

Salles G. Classer les lymphomes : collection de spécialiste ou avancée médicale ? Ann Pathol 2004 ; 24 :125-8.

E démembrement des lymphomesa évolué ces dix dernières années

avec la proposition dite de la classifica-tion REAL (Revised European AmericanLymphoma) en 1994 [1] puis avec l’édi-tion de la classification des hémopa-thies selon l’Organisation Mondiale dela Santé (OMS), qui a repris et finaliséla première proposition et constituemaintenant la référence en matière declassification des lymphomes [2]. Cesdémarches se sont voulues moder-nes : elles se sont appuyées sur lesprogrès de l’immunologie et de l’ana-lyse génétique de ces proliférations.Elles se sont proclamées comme con-sensuelles : elles témoignent del’engagement d’anatomo-pathologis-tes de plusieurs régions du monde etde leurs échanges avec les cliniciensspécialistes. Elles ont cependantatteint un niveau de complexité impor-tant (distinction de près de 30 entitésde lymphomes, reconnaissance denouvelles formes pathologiques, défi-nition d’entités transitoires, etc.). Ildevient donc difficile pour le non-spé-cialiste ou le néophyte, qu’il soitanatomo-pathologiste ou onco-héma-tologue, de s’y retrouver. À l’occasionde la parution d’une mise au point surune forme rare de la maladie de Hod-gkin dans ce numéro des Annales dePathologie, le point de vue d’un clini-cien hématologiste a été sollicité.La nouvelle classification a été éla-borée en définissant des entités avecdes critères morphologiques repro-ductibles et en s’appuyant sur lesconnaissances récemment acquises del’ontogénèse lymphoïde et de la lym-phomagenèse. La description de cesdifférentes entités dans la publicationcomplète est de grande qualité, tant

scientifique qu’éditoriale [2]. Les réfé-rences à la différenciation lympho-cytaire et à la biologie cellulaire d’unepart, à la cytogénétique et à la biologiemoléculaire d’autre part, viennentconstamment aider à délimiter cesentités, même si de rares cadres res-tent encore difficiles à cerner en raisonde l’absence de critères immuno-logiques ou génétiques reproductifs(lymphomes de la zone marginale parexemple) ou à cause des difficultés àrattacher les cellules tumorales à leuréquivalent physiologique. À l’aide detravaux anatomo-cliniques (et il fautnoter la contribution importante desgrands groupes cliniques coopératifset des experts anatomo-pathologistesqui s’investissent dans des séances derelecture à l’origine de ces travaux), lescaractéristiques cliniques des princi-pales entités ont été affinées. Enfin, untravail important de validation à la foisanatomo-pathologique et clinique aété entrepris et sa publication a permisde montrer la reproductibilité et lebien fondé de cette classification [3].Le clinicien pourrait être initialementtroublé par cette classification mor-phologique et biologique qui n’avaitpas vocation à définir des entités depronostic distinct. Cette classifications’est ainsi éloignée de la classificationdite « à usage clinique » qui prévalaitpour les essais cliniques il y a juste20 ans et qui regroupait des entitésselon des critères d’agressivité et depronostic (bas grade, grade intermé-diaire et haut grade). Cette évolutionest en fait sous-tendue par plusieursconsidérations logiques. Première-ment, les traitements des lymphomeset leurs résultats peuvent se modifieret la distinction de certaines entités sur

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leur pronostic peut devenir caduque.D’autre part, au sein d’une même entitébien définie (tels les lymphomes diffus àgrandes cellules B ou les lymphomes folli-culaires par exemple), il existe clairementune grande hétérogénéité de pronosticdont la classification morphologique n’estactuellement pas capable de rendrecompte. Cette variabilité a cependant étébien identifiée dans des index cliniquessimples qui sont utilisés quotidiennementpour stratifier les choix thérapeutiques [4].Enfin, ces grades avaient une valeur touterelative en fonction des critères ci-dessus etde l’âge des patients : vaut-il mieux présen-ter à 40 ans un lymphome folliculaire(anciennement bas grade) disséminé, de fai-ble masse tumorale mais actuellementexceptionnellement curable ou à 60 ans unlymphome B diffus à grandes cellules clini-quement localisé (anciennement de gradeintermédiaire) dont les chances de guérisonavoisinent les 80 % ? Bien que cette inci-dence pronostique ne soit pas à la base dela classification OMS, les cliniciens ontcependant vite regroupé certaines entitésdans la catégorie des lymphomes dits indo-lents, ne mettant pas en péril le pronosticvital à court terme mais habituellementincurables avec les procédés thérapeuti-ques usuels et d’autres dans la catégorie deslymphomes dits agressifs, qui peuvent êtredéfinitivement guéris dans près de la moitiédes cas mais qui sont rapidement fatals encas de résistance à la chimiothérapie ou derechute précoce [5]. Cette distinction entrelymphome agressif et lymphome indolentpermet rapidement de s’y retrouver et desituer les enjeux du traitement vis-à-vis dupatient et de son entourage familial et médi-cal.Mais au-delà de ces grandes distinctionsrelativement aisées à assimiler, quel estl’intérêt de l’identification de formes plusrares, de la description d’entités frontièreset de certaines nuances, parfois sibyllines ?Ont-elles un impact sur la prise en chargethérapeutique des patients ou viennent-elles justifier travaux de recherche et noto-riété ? Vont-elles réellement permettre uneprise en charge plus orientée, de mieux cer-ner le pronostic, de décider de traitementsciblés ? Plusieurs éléments sont venusapporter des ébauches de réponse à cesquestions et permettent d’illustrer les avan-cées actuelles ou prospectives dans ledomaine des lymphomes.Cette classification aide-t-elle à mieux pré-ciser le pronostic des patients ? Cela est cer-tainement vrai avec, par exemple, unemeilleure définition des lymphomes B à

petites cellules : le pronostic des lympho-mes du manteau et de ceux du MALT sonttrès distincts par exemple et l’un commel’autre peuvent parfois se présenter avecdes localisations digestives isolées. Cela estencore vrai avec la reconnaissance desdiverses variétés de lymphomes T, au pro-nostic certes en général défavorable, maisdont l’histoire clinique est bien différente.Enfin, cette classification permet de mieuxétudier l’expression de certaines protéinesdont la valeur pronostique ne pouvait êtrecorrectement évaluée sur des séries hétéro-gènes. Cela est vrai pour des marqueurs uti-lisés en immuno-histochimie : bcl2, bcl-6,CD10 et Mum1 dans les lymphomes B àgrandes cellules, expression de ALK et lym-phomes anaplasiques, protéines du cyclecellulaire et lymphomes du manteau, etc.L’apport de techniques complémentaires,moléculaires ou cytogénétiques, enrichitrapidement ce type d’approche avec l’iden-tification de nouveaux marqueurs dont ilconviendra de démontrer la reproductibi-lité et la possibilité de transfert en pratiquequotidienne [6, 7].Cette classification aide-t-elle à choisir letraitement des patients ? La révolution descinq dernières années dans la prise encharge thérapeutique des lymphomes Bréside notamment dans l’efficacité des trai-tements par anticorps monoclonaux (enparticulier anti-CD20, dont le prototype estle rituximab), utilisés seuls ou surtout encombinaison avec la chimiothérapie. Alorsque l’expression de l’antigène CD20 est larègle dans les lymphomes B, l’efficacité decette thérapeutique paraît différente dansles différents sous-types de lymphomes Bindolents. Ainsi, les patients atteints delymphomes folliculaire ou de lymphomesdu MALT présentent des taux de réponse aurituximab qui peuvent dépasser 50 % lors-que ce médicament est utilisé isolément,alors que les taux de réponse [8] sont plusmodestes dans les lymphomes du manteauet assez décevants dans les lymphomeslymphocytaires (ces patients étaient sou-vent rassemblés dans les mêmes essais il ya encore moins de 10 ans). De plus, lorsqu’ilest associé à une chimiothérapie de typeCHOP, les résultats sont très différents enterme de réponse clinique, de réponse surles marqueurs moléculaires circulants (bcl2-JH & bcl1-JH) et de durée de réponse selonqu’il s’agit de lymphomes folliculaires ou delymphomes du manteau. Les paramètresqui expliquent cette variabilité non négli-geable d’efficacité dans ces différentes enti-tés de lymphomes indolents incluent peut-être la densité d’expression du CD20 lui-

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même, mais restent incomplètement com-pris. Des observations similaires peuventêtre faites avec des médicaments au moded’action différents, tels les analogues depurines. Compte-tenu du coût de ces traite-ments, il paraît donc indispensable au clini-cien d’avoir un diagnostic plus précis quecelui de « lymphome B à petites cellulesd’architecture vaguement nodulaire et dif-fuse » que l’on peut encore malencontreu-sement croiser… Ceci peut d’ailleursimpliquer de recourir dans certains cas àdes techniques cytogénétiques et molécu-laires pour compléter à l’analyse morpholo-gique et immunologique. L’article de cenuméro des Annales soulève des questionsdu même ordre : le traitement des maladiesde Hodgkin à prédominance lymphocytairerepose sur des approches peu agressives(exérèse du ganglion, radiothérapie locali-sée, et parfois rituximab), celui des maladiesde Hodgkin classiques est basé sur desschémas qui ont fait leurs preuves et celuides lymphomes B riches en T nécessite l’uti-lisation de chimiothérapies intensives.Enfin, il faut souligner que l’affinement desclassifications permet de construire les pro-grès de demain, dans la compréhensionplus fine des voies de l’oncogenèse deslymphomes, dans la caractérisation de nou-veaux marqueurs diagnostiques ou pronos-tiques et dans l’espoir de voir émerger denouvelles approches thérapeutiques. Ainsi,la description anatomo-clinique des lym-phomes B à grandes cellules du médiastinau cours des 20 dernières années a récem-ment été complétée par des études de pro-fils d’expression géniques [9, 10], quiconfirment la singularité de cette patholo-gie au sein des lymphomes B, révèlent deséléments de proximité avec la maladie deHodgkin et laissent entrevoir des voies designalisation qui peuvent constituer denouvelles cibles thérapeutiques. De tellesapproches ont aussi montré leur apportdans l’analyse des lymphomes à petites cel-lules B et autorisent le développement pré-clinique et clinique de nouvelles moléculesdans les lymphomes du manteau [11]. Si lestravaux initiaux d’étude du transcriptomedans les lymphomes B diffus à grandes cel-lules laissent entrevoir une sous-catégorisa-tion qui n’était pas révélée par l’analysemorphologique [5], il faut cependant souli-gner que les travaux publiés à ce jour com-portent des séries où l’expertisemorphologique n’est encore probablementpas approfondie. Une confrontation plusétroite entre anatomo-pathologistes etchercheurs devrait à cet égard s’avérer pro-fitable.

Ainsi, l’apparente complexification amenéepar la classification fine des lymphomes etles travaux descriptifs qu’elle génère appa-raissent-ils comme un défrichage néces-saire. Ce sont les étapes indispensablespour que les analyses moléculaires puissentrévéler des marqueurs caractéristiques (quiseront très probablement utilisés enimmuno-histochimie demain) et faire émer-ger de nouvelles interventions thérapeuti-ques. Dès aujourd’hui, elles guident leclinicien dans la prise en charge adéquatedes patients. Le véritable enjeu est de ren-forcer ces interactions entre anatomopa-thologistes, cliniciens et chercheurs pouraméliorer le niveau d’expertise de chacun,d’amplifier le développement de ces nou-velles approches (qui passent souvent parl’analyse de matériel congelé) et finalementd’améliorer la prise en charge diagnostiqueet thérapeutique des patients. À l’heure oùles lymphomes représentent en incidencele 6e cancer chez l’homme comme chez lafemme, cela paraît en valoir la peine.

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