Co-infections B et C Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007

Co-infections B et C

Isabelle Barazer

CH Béziers

RHEVIR 2007

Introduction

• 360 M porteurs chroniques du VHB0,5% en France

• 170 à 200 M porteurs chroniques du VHC0,9% en France

• Modes de transmission communs Co-infections fréquentes

Dans les régions à forte prévalence HVB et Si risque contamination parentérale élevé

Points communs

• Risque d’évolution vers la cirrhose (B=2%,C=20%),le CHC (B=2%,C=4%)

• Présence du virus dans le sang (et le foie) des malades et des porteurs chroniques

• Transmission en milieu de soins (sang, produits biologiques, dispositifs médicaux réutilisables souillés)

• Transmission par Consommation de drogues (IV ou per-nasales) Certains actes corporels (tatouage, piercing)

• Transmission mère/enfant

Particularités du VHB

• Transmission par voie sexuelle et par la salive

• Vaccin efficace qui limite l’incidence de la maladie

Diagnostic de l’infection

• Diagnostic d’un contact avec le virus :Mise en évidence d’anticorps par la sérologieToujours précédés d’une fenêtre sérologiqueDépend de la capacité de réponse de l’hôte

• Mise en évidence d’une réplication virale :Détection du virus ou de ses composantsAg, ADN HBV, ARN HCV

Bilan de gravité de la maladie hépatique

• Aucun test virologique ne permet d’apprécier l’état hépatique

• Biopsie hépatique avec score des lésions (Métavir) Score activité Score fibrose

• Tests biologiques (Fibrotest)• Tests physiques (Fibroscan)

• CHC : AFP, échographie

Evaluation pré-thérapeutique

• Evaluation clinique : recherche de F associés (alcool, âge à la contamination, sexe..) et d ’une CI au traitement

• Typage du virus (génotypage) pour le VHC, pour le VHB?

• Quantification du virus circulantPCR en temps réel, en UI/ml

Cinétique des marqueurs virologiques dans lesérum au décours d’une hépatite B aiguë

Cinétique des marqueurs virologiques dans lesérum au décours d’une hépatite B aiguë

IgM anti-HBc

Profils sérologiques Ag HBs+/AC HBC+

Marqueurs virologiques

Ag

HBs

Ac anti-HBs

Ac anti-HBc

Ac anti-HBc

Ag Hbe

Ac anti-Hbe

ADN

IgG IgM

Hépatite chronique

+ - + - + - +

Mutants pré-core

+ - + - - + +

Porteur inactif + - + - - + -

Mutants S - - + - + - +

Schéma diagnostic Hépatite C

Ac antiHCV

Positifs Ac antiHCV

ARNNégatif

Hépatite aiguë :fenêtre sérologique longue : 66j (38 à 94)

Immuno-dépression (HIV)Si trt

Génotype

Charge virale

Co-infections B et C - Epidémiologie

• 10 à 30% patients Ag HBs+ ont des Ac anti-HCV

• 2 à 10% des patients Ac anti-HCV+ ont des marqueurs sérologiques B

• Prévalence sous évaluée• Co-infections plus fréquentes si

Toxicomanie Hémodialysés Greffés HIV Thalassémie Age >42ans ( 52,1+/-13,2) Sexe masculin (102/31)

Co-infections B et C - Formes cliniques

• Différents scénarios d’infections• Chronologie souvent difficile à connaître• Zones de forte endémie B

transmission B « verticale »Surinfection C


• Hépatite aiguë B et C :

Peu d’études, peu de cas, des discordances…Sévérité moindre, disparition rapide AgHBs / Pic

ALT très élevéesFréquence de passage à la chronicité serait +

élevé que dans Hep C ou Hep B isolées« Dominance » de HCV

• Hépatites chroniques B et C :

Présentations cliniques sévères Pathologies décompensées si charge virale

HCV élevée Lésions histologiques sévèresProfils virologiques variés

le plus souvent, réplication virus B Peu de mutants pré-core



• Surinfection HCV sur hépatite B chronique :

Bien décrit en Asie (transmission B verticale) hépatites fulminantes ou sévères si Ag HBs + Fréquence supérieure de cirrhoseSurinfection HCV désordres hépatiques > à mono-

infection BTaux de mortalité voisin de 10%Contraste avec réplication de HBV : séroconversion

HBs et Hbe parfois observée

• Surinfection HBV sur hépatite C chronique :

Moins fréquent (« contagiosité » supérieure du VHB)Dg biologique facile (IgM anti-HBc) Fréquence élevée de formes fulminantesRisque accru de complications graves

(encéphalopathies, ascite..)Fréquence élevée de lésions histologiques sévèresDiminution charge virale C, disparition Ac anti-HCV

parfois décrite : « dominance » du VHB ?


• Infection occulte B et HCV chronique :

Infection occulte B :• ADN VHB +, Ag HBs –• si Ac anti-HBc + : infection occulte séropositive • si Ac anti-HBc - : infection occulte séronégative

Prévalence infection occulte B en Europe de sud :• 8-14% des hépatites chroniques « cryptogénétiques »• 40% hépatites fulminantes• 60% CHC• 20 à 30% des hépatites chroniques C


•Infection occulte B et HCV chronique Fréquence variable

• Supérieure en Asie• Technique dépendant

Etiologies :• Taux faible AgHBs ou fixation à un Ac (CI)• Infection B « résolue » • Mutations du gène S codant pour les protéines HBs

(G145R) ou mutation du gène de polymérase (15 à 39% selon études)

• Freinage ou masquage de la réplication du VHB par le VHC

•Infection occulte B et HCV chronique

Evolution

• Signes cliniques observés identiques si co-infection B « occulte » ou non.

• 33% d’évolution vers la cirrhose contre 19% si HCV chronique seul

• Taux d ’ALT , atteinte hépatique (histologie) > à HCV chronique isolée

• Rôle dans la carcinogénèse : ADN du virus B retrouvé dans le foie de 62% à 73% des

patients atteints de CHC infectés par le VHC et Ag HBs - (mutations A1762T et G1764A du promoteur du core) CHC étiquetés à tort d’étiologie VHC

• Co-infections occulte B et C :

Description plus récente76 patients avec lésions hépatiquesAgHBs,anti-HCV, ADN-HBV,ARN-HCV négatifsRecherche ADN-VHB et ARN-VHC intra-hépatiques


• Co-infections occulte B et C :

17/76 ADN-VHB positif (occulte B) 35/76 ARN-VHC positif (occulte C) 24/76 ADN-VHB et ARN VHC positifs ( co-infections

occultes B et C) Pas de différence statistiquement significative

(clinique,épidémiologie) Quantité d ’ADN et d ’ARN intra-hépatiques similaires

si infection occulte isolée ou co-infection occulte % hépatocytes infectés similaire

Pas de différence entre infection occulte isolée ou mixte

Co-infections B et C - Evolution

• Hépatite fulminante :Risque supérieur si co-infections ou sur-infections /

infection B ou C seule

• Hépatites chroniques : Nombreux profils virologiques selon le virus

« dominant »

Risque élevé de progression vers la cirrhose et le CHC

Importance du traitement (ne pas méconnaître le virus « inhibé »)

Co-infections B et C -Evolution

•CHC :

Suivi de 400 cirrhoses, incidence :13,3% si co-infections,7% si HCV seul6% si HBV seul2% si AgHBs et Ac anti-HCV négatifs

Age CHC lié à co-infection âge CHC lié à mono-infection B âge CHC lié à mono-infection C

• CHC :

Génotypes : VHB : B et C sont associés au CHC au Japon, non

retrouvé dans bassin méditerranéen (fr du D) VHC : pas de lien prouvé entre génotype et CHC

pour le VHC (1b plus fréquent mais biais lié à la durée d’évolution)

HBV et HCV jouent un rôle synergique dans les processus de carcinogénèse (inflammation chronique, protéines virales, intégration génome pour le VHB)

L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C est un phénomène bien documenté

• Etudes in vivo :

titre Ag HBs chez le chimpanzé sur-infecté par le VHC

Charge virale B plus faible chez les Ag HBs+/anti-HCV+ que chez les Ag HBs+/anti-HCV-

Disparition Ag HBs, ADN-VHB sérique et intra- hépatique chez des patients co-infectés malgré une augmentation persistante des ALT

Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale

Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale

• Etudes in vitro :

Identification de la protéine core du VHC (capside) comme répresseur de la réplication du VHB ( ARNm du VHB, encapsidation et sécrétion particules virales)sérines en position 99 et 116

Récemment, on a montré que NS5a active la voie de la protéine kinase B qui elle-même inhibe la réplication du VHB.

Identification des cibles de la protéine core du VHC

• Protéine HBx du virus B : expression de l’ADN-VHB

• Polymérase du VHB (pol) : réplication du VHB et sécrétion des virions

Protéine core et HBx sont impliquées dans la carcinogénèse (souris transgèniques)

Documents

Co-infections B et C Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007