Colloque : les cancers d’origine professionnelle

Benzene Metabolism

Mars 2012Benzene et hmopathies, Limoges

Benzne rationnel fondamental mcanisme de la toxicit

Toxicit directe sur la moelle osseuse

Libration de radicaux libres => pancytopniestrans,trans-muconaldehyde (MUC) => phagocytose excessive => libration de PGE2 => inhibition de lhmatopose


Benzne rationnel fondamental=>


Benzne rationnel fondamental mcanisme de la toxicit

Toxicit directe sur la moelle osseuse

radicaux libres / phagocytose / PGE2 => pancytopnies

La transformation maligne

=> un continuum pathologique

- pancytopnies rversibles du benzne sur lhmatopose,

- aplasies irrversibles

- mylodysplasies

- LA

Dficit immunitaire


Benzne rationnel fondamentalLes effets gno-toxiques des mtabolites du Benzne sur Les animaux

les progniteurs (CD34)

Les cellules endothliales

Les lymphocytes priphriques des patients exposs au benzne

Les anomalies cytogntiques:

Eastmond et al, 1994, Rithidech et al 1999,Fabiani et al 2001, Chen et al 2004, Zhang et al 2005 Whysner et al, 2004


Benzne effet gnotoxiqueanomalies chromosomique rcurrentes:

atteintes du Chromosome 5 et du 7

les chromosomes 2, 4, 7 (Dean et al, 1985),

une monosomie 7 (Johansson et al, 1991),

une trisomie 8 (Zhang et al, 1998 et Smith et al, 1998),

Une translocation t(8,21)

des translocations avec le 11q23 ( gne MLL)

Ces anomalies chromosomiques

prsentes dans les cellules malignes

dans les lymphocytes des sujets exposs sans hmopathies

possiblement transmissibles


Benzne rationnel fondamental Effet clastognique de la 1,4-benzoquinone

La 1,4-benzoquinone, mtabolite hautement toxique

- proprit de se lier

la topo-isomrase II,

lADN

la tubulines,

aux histones,

(Smith et al, 1996, Faiola et al, 2004).


Inhibiteur de la Topoisomrase IIetoposide


www.staff.ncl.ac.uk/i.r.hardcastle/ antibiotics.html http://www.img.cas.cz/dbc/gallery.htmMouse 3T3 fibroblast (normal)3T3 after vincristineRed anti-tubulin;Green anti-vimentin;Blue -- DNA


Benzne rationnel fondamental Action de type alkylant

Anomalies du 5 et du 7:

dltion de gnes protecteurs

de tumeur

activation de proto-oncognes,

dysrgulation des voies de la

prolifration,

diffrenciation

apoptose


Qui est risque?Exposition toxique


Susceptibilit la toxicit du benzneBenzene Benzene oxidePhenolHydroquinone1,4-BenzoquinoneCYP2E1CYP2E1NQO1MPOTOXICITY


Benzne et hmopathiesPathologie dficitaire de la moelle oseuse

Aplasie ou hypoplasie mdullaire

Pathologie prolifrative ou maligne

MyloideLeucmie aiguMylodysplasieLeucmie myloide chronique

Lymphoide

LymphomesLymphomes malins non HodgkinienHodgkinMylomeLeucmie lymphoide chroniqueLeucmie tricholeucocytes


Benzene et aplasieAplasie mdullaire

Apparition progressive

Cytopnies rversiblesCytopnies irrversiblesLe diagnostic :

Sur une NFS systmatique .

Manifestations cliniquesSyndrome anmiqueSyndrome infectieuxSyndrome hmorragique


Benzne et aplasie mdullaireLien de causalit aplasie mdullaire benzene

Dmontr par de nombreux rapports cliniques

IARC 1982, Aksoy 1988, 1989, Young 1994

Des tudes de cohorte chez les travailleurs exposs :

Cohorte Turque : Aksoy 1971 et suivi 1978Cohorte Chinoise : Yin 1987 et suivi 1996

Incidence aussi forte que 100/100 000 cas/an pour 100 ppm

Smith 1996



Rcemment, preuves exprimentales par Qu 2002

tude de la toxicit du benzne par des bio-marqueurs :Corrlation entre le taux de mtabolites urinairesAcide S.phnylmercapurique et acide tt-muconiqueBO-albumineAnomalies cytogntiques en FISH sur les lymphocytes



preuves exprimentales par Qu 2004

tude de la toxicit du benzne faible dose avec relation-dose :Cohorte de 250 ouvriers dans la chaussuretude des mmes bio-marqueurs avec appariement sur les tmoins (y compris tabac, concentration tolune dans lair)tx < 1 ppm : tous les leucocytes (PN/LyB/NK): plaquettesp < 0.0001: Hb uniquement pour tx > 10 ppm


Benzne et aplasie mdullaireEn conclusion :

lien de causalit direct entre le benzne et aplasies mdullaires.

Il est donc recommandde maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4

de modifier la terminologie obsolte: les affections hmatologiques acquises, isoles ou associes, de type hypoplasiques, aplasiques (anmie; leuco-neutropnie; thrombopnie) et de la remplacer par les Hypoplasies et aplasies medullaires acquises primitives non rversibles (anmie; leuco-neutropnie; thrombopnie)


Benzene et leucmies aiguesDfinition:

Prolifration clonale maligne de cellules souches mdullaires indiffrencies.

Diagnostic biologique :

NFS : PancytopnieProlifration blastique

Mylogramme :> 20 % de blastes


Lien de causalit leucmie aigue benzene :

Consensus scientifique ds 1982 sur la relation LA-benzne

Lien de causalit avec effet-dose : Rinsky 1987, Hayes 1997, Wong 1995Pliofilm Data (SWRI p 215)


Lien de causalit leucmie aigue benzene :

Chart7

0.01968374780.01968374780.0196837478

0.03676470590.03676470590.0367647059

0.06428112280.06428112280.0642811228

0.65573770490.65573770490.6557377049

Cumulative exposure (ppm-years)

P * 100

P(leukemia|cumulative exposure)

Sheet1


range

lowhighmeanPerson yearsObserved deathsObserved P(Death|person year)

045113048260.00019683750.0196837478

454001511632060.00036764710.0367647059

4001000602466730.00064281120.0642811228

10002000134191560.0065573770.6557377049

Overall13252584

P(Death/Persyear)lowhighmean

0.019683747804511

0.036764705945400151

0.06428112284001000602

0.6557377049100020001341

12.1

21

52584

132

Total

0.440

6

915

1341

>1000

1.58

3

4667

602

400-1000

3.84

6

16320

151

45-400

6.16

6

30482

11

0-45

Expected per yr

Observe deaths

Person years

Mean

Range

Leuke-mia

ppm-years

Cum. Expose

Sheet1

Mean exposure (ppm-years)

P * 100

P(leukemia|exposure)

Sheet2

High exposure (ppm-years)

P * 100


Sheet3

Low exposure (ppm-years)

P * 100



P * 100

P(leukemia|cumulative exposure)


Benzene et leucmies aiguesMta-analyse de Schnatter 2005 :


Benzene et leucmies aiguesLien de causalit leucmie aiguebenzene

Diminution du risque distanceRactualisation des cohortes anciennes : Silver 2002


Benzne et leucmie aiguEn conclusion :

lien de causalit direct entre le benzne et leucmie aigu

Il est donc recommand:

de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4

Consensus:Leucmies aigus myloblastique et lympoblastique (sous rserve dune dure dexposition de 6 mois) lexclusion des leucmies aigus avec des antcdents dhmopathie.


Benzne et Myloysplasie

Les mylodysplasies

Lien de causalit avec le benzne :Cohortes fortement exposes :Travis 1994, Savitz 1997, Snyder 1994Effet-dose dcrit par :mlang aux LAM : Wong 1995.individualis comme SMD : Guenel 2002, Rinsky 2002, Collins 2004Yin 1996 : excs de SMD avec un OR 4,1, soit :< 10 ppm : OR 3,210-24 ppm : OR 5,1> 25 ppm : OR 7,1


Benzne et MyloysplasieEn conclusion :lien de causalit direct entre le benzne et mylodysplasie


de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4

de modifier la terminologie: les affections dysplasiques (anmies; leuco-neutropnies; thrombopnies) les hypercytoses dorigine mylodysplasiques, par les syndromes mylodysplasiques.

=> Proposition retenue: OUI et on ajoute (Anmie rfractaire, Anmie rfractaire par excs de blastes, Syndrome 5q-, leucmie mylomonocytaire chronique)


Benzene et leucmie mylode chroniquemta-analyse Schnatter en 2005

Non significatif sur 4/5 tudes de cohorteSignificatif pour1/5 tudes de cohortetudes de cohortes nichespidmiologie des LMC


Benzne et leucmie mylode chroniqueEn conclusion :

lien de causalit direct entre le benzne et LMC


de maintenir cette pathologie dans le tableau professionnel n4 sous forme de syndrome myloprolifratif

Recommandations aux mdecins du travaildidentifier les syndromes myloprolifratifs dclars selon la classification internationale: maladie de Vaquez, LMC, thrombocytmie essentielle, splnomgalie mylode.


Benzene et Lymphome discut +++


Benzene et Lymphome discutLien de causalit

Arguments exprimentaux:

1980 par les tudes exprimentales chez les animaux Les tudes sur les populations lymphocytaires chez les travailleurs exposs

Diminution des lymphocytes B 5 ppm (Bogadi-sare, 2003)Pas de diminution 0,6 ppm ( Tsai SP pour la Shell, 2004) tude de la toxicit du benzne par des bio-marqueurs (Qu 2002)Corrlation entre le taux de mtabolites urinairesAnomalies cytogntiques en FISH sur les lymphocytesAnomalies des lymphocytes faibles doses 1ppm (Qu L, Sciences, dec 2004)390 cas (250 travailleurs exposs industries, automobiles.)Diminution des Lymphocytes totaux ( 0,0014),Avec une relation dose effetRapport de lINERIS (fvrier 2005)la numration des lymphocytes est utilis comme un test sensible de lhmatotoxicit du benzne


Benzne et lymphomesLien de causalit lymphome benzene

Rcemment, preuves exprimentales+++

23 travailleurs chinois (Shangai) exposs au benzneDiffrentes industries: colles, peintures, ptrochimie, pharmacieExpositions fortes: 50 300 ppmDlai de 6 22ans ( viction depuis 2,7ans) LymphocytopeniaExcs de LGLprolifration clonale ds les lymphocytes T de la MO(14/23 cases) => rearrangements clonaux des gene V b TCR,V d et V b + V d R.D. Irons et al. / Leukemia Research 29 (2005) 13711380


Benzene et LymphomeLien de causalit

Etudes de cohorte de travailleurs exposs

=> un excs de lymphomes

Colle: Aksoy et al, 1976, et Vianna et al, 1979, Marsh et al, 1985, Etudes Chinoises NCI/CAPM Hayes et al, 1997, 20011972-1987 sur cohorte 74828 travailleurs 58 cas observs vs 13 attendus RR 2,3 (?)Dose effet cit mais non argumentMarins des ptroliers sudois (Nilsson et al en 1998)1971 1987: 20 cas observs vs 6 attendus OR 63,3 (1,1-10,6)Ouvriers de la ptrochimie en Italie (Consonni et al en 1999) 1949-1982: 1583 ouvriers15 cas observs vs 8,4 attendus SMR 179 (100-255)


Benzene et LymphomeLien de causalit

tudes de cohortes de sujets exposs au benzne

environnemental:

un excs de lymphomes

routiers par Balarajan et al, 1983, policiers motoriss Romains par Forastiere et al, 1994, mcaniciens automobiles aux USA par Hunting et al, 1995.


Benzne et lymphomesLien de causalit


=> Etudes de cohorte => Pas dexcs de lymphomesSrie anglaise ( Sorahan T, OEM, 2005)1968-2002: tude de la SMR ( certificat de dcs)68 Cancers de cause indtermine: SMR 140under-ascertainementof up to 51% (46/91 entre 68-74)Pas dinfo sur le niveau dexposition au benzneqqs heures /semainePas danalyse par priode de latence


Benzne et lymphomesLien de causalit


=> pas d excs de lymphomes

Etudes des ptroliers Raabe et al en 1998, Wong Srie australienne ( Glass DC, Epidemiology, 2003)1981-93: tude cas-contrle niche4,91(0,01-21,8) SMR ( certificat de dcs)Biais inverses:- travailleurs non exposs ds lindustrie ptrolire- tagagismeIndpendance des auteurs: Australian Institut of Petroleum


Lien de causalit

tude cas tmoin partir de patients:

tude Daures JP/ Fabbro-PerrayExposition au benzne >810jrsOR 4,6 ( 1,1-19,2)Avec un effet dose de la dure dexposition Cas contrle on-going Wong 2005

Benzne et Lymphome


Benzne et HodgkinEn conclusion :

pas de lien de causalit direct entre le benzne et la maladie de Hodgkin


de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n4


Benzne et MylomeEn conclusion :

donnes conflictuelles sur le lien de causalit direct


Deffectuer des tudes pidmiologiques sur des suivis de cohortes de patients menes par des investigateurs indpendants Etudes attendues de faon urgente pour trancher.


Benzne et leucmie Lymphoide chroniquemta-analyse Schnatter en 2005

Non significatif Pour les populations soumis des expositions leves alors que le risque semble significatif pour des expositions faibles (Glass et al en 2003 et Guenel et al en 2002)

Significatif pourtudes de cohortes nichesavec une effet dose pour au moins deux des trois tudes.


Benzne et leucmie Lymphoide chroniqueEn conclusion :lien de causalit direct entre le benzne et LLC, mais niveau de preuve discut

pas de recommandationPour inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n4 Ouvert la discussion

Recommandations aux professionnels de sant

Deffectuer des tudes pidmiologiques prospectives sur les cohortes risque en individualisant les LLC des autres leucmiesSur les cohortes de patients atteints de LLC


Benzene et leucmie tricholeucocytesLien de causalit avec le benzne:

Evoqu par:

Flandrin ds 1987 : sexe ratio masculin 5,1Travaux exprimentaux chez la sourisdeux tudes cas-tmoinsOleske 1985, et Staines 1993.

La raret de cette forme de leucmie

des cohortes de patients.

Une large tude multicentrique franaise regroupant 226 cas masculins et 425 tmoins na pas retrouv de relation avec le benzne: OR 0,9 (95%IC: 0,6-1,3) Clavel, 1998.


Benzene et leucmie tricholeucocytes


Benzne et leucmie tricholeucocytesEn conclusion :

pas de lien de causalit direct entre le benzne et la leucmie tricholeucocytes


de ne pas inscrire cette pathologie dans le tableau professionnel n4


Benzne et hmopathies: CONCLUSIONIndiscutable relation de toxicit et de leucmognse

Lgislation: Sont considrs comme exposs au benzne les postes de travail o la concentration moyenne dans l'air des vapeurs excde 1 ppm (3,2 mg/m3)

Dclarer les cas suspects

varits prcises dhmopathies et faire une analyse +++

Poursuivre les tudes pidmiologiques indpendantes:

Mthodologie rigoureuse

pour des doses expositions plus faibles de benzne

Les hmopathies lymphoides











From: Qu et al 2003. HEI Research Report Number 115


SURVEILLANCE DES SALARIS EXPOSSBenzne sanguin : peu dintrt. Apprcie lintensit de lexposition des jours prcdents.

t, t MA urinaire : bon indicateur dexposition.

Phnols urinaires : pour exposition importante.

S-PMA : pour exposition 1 ppm.

VME = 1 ppm (3,25 mg/m3).


Toxicology Data SetCrump and Allen 1984

Number of miceMice with tumorsMouse dose500050414502027503759

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