Comment éradiquer Helicobacter pylori ?

Comment 6radiquer Helicobacter pylori ?

Herve Lamouliatte, Remy Cayla

Un traitement visant 4radiquer H pylori peut

pr6sent ~tre prescrit avec de bonnes chances de succ6s. Les crit6res du traitement optimal sont : taux d'6radication de 90% ou plus, traitement simple, de courte dur4e, avec de faibles doses, peu d'effets secondaires, bonne observance, r6sultats reproductibles, en particulier dans des pays diff6rents. Apr6s les esp4rances soulev4es par les bith6rapies anti- s4cr6toire - amoxicilline et antis6cr6toire - clarithromycine, il s'av6re que seules les trith6rapies antis6cr6toire + deux antibiotiques remplissent assez bien ces crit6res.

Service des maladies de I'appareil digestif, h6pital Saint-Andre, 1, rue Jean-Burguet, F-33075 Bordeaux, France.

D epuis sa d6couverte en 1983, l ' infection ~ H pylori au niveau de la muqueuse gastrique a

6t6 impliqu6e dans la pathog6nie d ' u n e g rande vari6t6 d 'affect ions gastro-duod6nales. Les donn6es de la litt6rature mont ren t que l'61imi- nat ion de la bact6rie pe rme t la cica- trisation des ulc6res gastr iques ou duod6naux et pr6vient la r6cidive ulc6reuse ainsi que ses complica- tions. En 1994, la r6union am6ri- caine de consensus du Nat ional Ins- titutes of Heal th a r ecommand6 de traiter tous les pa t ients por teurs d ' u n ulc6re gastrique ou duod6nal par une th6rapeut ique visant ~ 6ra- d iquer H pylori de la muqueuse gastrique [1]. N6ammoins , aucune indication sur le choix th6rapeut ique n 'a 6t6 avanc6e. Les objectifs de ce travail ont 6t6 doubles : r a p p o r t e r les r6sultats en t e rme d '6radicat ion des pr incipaux sch6mas th6rapeuti- ques au cours de l ' infection ~ H py- Iori, et pr6ciser les facteurs influen- qant l'efficacit6 th6rapeutique. Devan t l ' abondance de la litt6ra- ture, en particulier au p lan du traitement anti-H pylori, nous avons s6- lectionn6 les essais avant d ' en r6ali- ser l ' ana lyse selon les critbres d ' inclusion suivants : essais comparatifs randomis6s ou non, publi6s sous fo rme de r6sumOs dans les congrbs internat ionaux de gastro- ent6rologie aprbs avril 1994 (incluant seulement les rdsum6s des anndes 1994 et 1995) ou sous forme d'article dans tm journal m6dical ou dans un livre depuis 1990. Les crit6res d 'exclusion ont 6t6 : essais non comparat i fs (en dehors de l" article princeps), schemas th6rapeu- tiques utilisant les sels de bismuth, n o m b r e d 'essa i s sur une m 6 m e combina i son th6rapeut ique inf6- rieur a 5, nombre de sujets par bras

th6rapeut ique inf6rieur h 20, essais pour lesquels la mise en 6vidence de H pylori avant t rai tement n 'a pas 6t6 effectu6e par deux m6thodes diagnost iques diff6rentes. Ainsi, sans comptabi l iser les articles g6n6raux r6capitulatifs ou de mises au point, 59 essais incluant 18 articles origi- naux ont pu 6tre s61ectionn6s, incluant un total de 5352 patients. Nous avons d6fini l '6radication de H pylori par la n6gativit6 du ou des tests diagnost iques utilis6s au mini- m u m 4 semaines apr6s la fin du traitement, antibiotiques e t / o u inhibi- teurs de la p o m p e a protons (IPP). Pour les diff6rents sch6mas th6ra- peutiques, du fait d ' u n hombre im- por tant d 'essais et de l 'utilisation d 'un critbre de jugement compara- ble ~ savoir l '6radicat ion bact6- rienne, nous avons r6alis6 une analyse statistique globale de ces essais en << poolant >> les r6sultats. Cette m6thode nous a permis le calcul des diff6rents taux d '6radica t ion en fonction de certains parambtres th6- rapeut iques (posologie, prise frac- tionn6e, dur6e). Dans la mesure du possible, nous avons exprim6 les r6- sultats de l '6radication en intention- de-trai ter et non u n i q u e m e n t per protocol. U6radication en intention- de-traiter a 6t6 d6finie par le taux d '6radicat ion obtenu chez les patients H pylori positifs, inclus dans un protocole d '6 tude et revus ou non au m o m e n t du contr61e.

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I Les monoth6rapies [2, 3]

Dans un souci de clartG seules les principales mol6cules utilis6es dans les sch6mas th6rapeutiques ont 6t6 consid6r6es. Bien que H pylori soit sensible g de n o m b r e u x m6dica-

224 A N N A L E S DE L ' I N S T I T U T P A S T E U R / ac tua l i t e s (1995) 6, 3, 224-236 © Elsev ie r , Par i s

ments in vitro (CMIg0 < 1 mg/ l ) , les diff6rentes monoth6rapies in vivo sont inefficaces en terme d'6radica- tion de H pylori. I1 est probable qu 'en situation clinique in vivo, la local isat ion un ique de ce micro- organisme au sein d 'une niche 6co- logique protegee - le mucus gastrique - entour6e par un milieu acide modifie les conditions d'action des mol6cules par rappor t aux situa- tions in vitro.

Amoxicilline

H pylori est tr6s sensible aux diff6- rentes b6talactamines et la CMI90 de l 'amoxicilline est voisine de 0,12 mg/1 vis-k-vis de H pylori. Cette activit6 antibact6rienne est influen- c6e posi t ivement par le changement du pH avec une augmentat ion de 10

20 fois des valeurs de la CMI pour un pH passant de 5,5 ~ 7,5. Par ailleurs, il n'a jamais 6t~ d6crit dans la l i t t6rature de r6sistance acquise avec cette moldcule. In vivo, les taux d'6radication sont faibles, aux alentours de 20%.

Nitro-imidazoles

Le m6tronidazole et le tinidazole sont des antibiotiques cl6s utilis6s dans les sch6mas th6rapeutiques. Leurs activit6s in vitro restent mod6- r6es avec des CMI90 de l 'ordre de 2 mg/1 mais ces mol6cules poss6- dent le double avantage d'6tre s6- cr6t6es de mani6re active au niveau de la muqueuse gastrique avec des concentrat ions 61ev6es au n iveau du mucus et d 'avoir un spectre d'ac- tivit6 6tendu, peu influenc6 par les modifications de pH du milieu. Le probl~me majeur de ces mol6cules est repr6sent6 par l 'appari t ion de plus en plus fr6quente de r6si- stances primaires de Hpylori avec une efficacit6 moindre des sch6mas th6rapeutiques. In vivo, les taux d'6- radication en monoth6rapie restent faibles de l 'ordre de 20% chez l'a- dulte.

Macrolides

L'6rythromycine et surtout la clari- th romycine (6-m6thoxy-erythro- mycine) sont des principes tr6s ac- tifs in vitro sur H pylori (CMIg0= 0,03 mg/1). Cette derni6re mol6cule

poss6de de nombreux avantages sur les anciens macrolides avec une meilleure stabilit6 en milieu acide ainsi qu 'une excellente diffusion au niveau de la muqueuse gastrique et du mucus. Par ailleurs, la r6sistance primaire de H pylori est moins fr6- quente que pour les d6riv6s imida- zol6s comprise entre 0 et 10%. In vivo, la clarithromycine est le macrolide qui poss6de la meilleure activi- t6 vis-a-vis de H pylori avec un taux d '6radicat ion en monoth6rap ie pouvant atteindre 54% (n = 7/13) en utilisant une posologie de 500 mg x 4 pendant 2 semaines [4].

Anti-secretoires gastriques

Les anti-s6cr6toires anti-histamini- ques H2 (anti-H2) sont inactifs in vi- t~v et in vivo sur la bact6rie. Les IPP poss6dent une activit6 bact6riostati- que directe sur H pylori avec des CMI90 respectivement de 32 mg/1 pour l 'om6prazole et de 6,25 mg/1 pour le lansoprazole, in vivo, l'utilisation d 'un IPP en monoth6rapie est inefficace avec des taux d'6radica- tion g6n6ralement inf6rieurs ~ 5%.

m Les b i t h 6 r a p i e s

I1 est devenu rapidement clair que l '6radication de H pylori n6cessitait l 'utilisation de combinaisons th6ra- peut iques entre antis6cr6toire (en l 'absence des sels de bismuth) et antibiotique(s). Deux bith6rapies ont 6t6 test6es. I1 s'agit de l'association antis6cr6toire (essentiellement des IPP) et amoxicilline et de l'association antis6cr6toire et clarithromycine.

Antisecretoire et amoxicilline

Depuis les premiers travaux prd i - minaires de Unge et a len 1988, de nombreuses 6quipes se sont int6res- s6es h cette opt ion th6rapeutique d 'autant qu'il n'existe pas de r6si- stance connue de H pylori ~ l 'amoxicilline. A partir d 'une revue de la litt6rature reposant sur 14 6tudes, essentiellement allemandes, Axon a d6fini, en 1993 au Congr6s euro- p6en de Bruxelles, les conditions optimales d'utilisation de cette association [5]. Ainsi, il semblerait : - que l 'utilisation a double dose de

I'IPP permette d 'obtenir les meil- leurs taux d'6radication (85%, inter- valle de confiance a 95%, IC95% : 80- 90% avec om6prazole 20 mg x 2) sans b6n6fice suppl6mentaire ~ ma- jorer la dose de l 'antis6cr6toire (82%-IC95':,'o : 76-88%- avec om6pra- zole 40 mg x 2 ; - que l 'util isation fractionn6e de I'IPP semble pr6f6rable h la prise unique avec des taux d'6radication respectivement de 84% (IC 95% : 80- 87%) et 47% (IC 95% : 42-53%) ; - que la dur6e th6rapeutique id6ale soit de 14 jours avec un taux d'6ra- dication de 84% contre seulement 57% pour une dur6e d 'une semaine. Ainsi, la bi th6rapie om6prazole 20 mg x 2 et amoxicilline 1 g x 2 pendant 14 jours a 6t6 recomman- d6e comme th6rapeutique ~ utiliser en premi6re intention vis-h-vis de ]'infection ~ H pylori. Un autre auteur, Pentson a lui aussi 6tudi6 en 1994 les r6sultats concernant l 'associat ion om6prazole- amoxicilline ~ partir d 'une mise au point exhaust ive des 6tudes pu- bli6es. Un total de 36 6tudes portant sur des essais comparatifs ou non, incluant 1440 patients a permis de retrouver un taux global d'6radica- tion de 60% avec une grande variation puisque l'efficacit6 variait de 0 h plus de 90% [6]. La posologie de I'IPP repr6sentait le facteur essentiel de succ6s th6rapeutique avec des taux d '6radicat ion r6guli6rement croissants avec la dose de I'IPP. Ain- si, les taux d'6radication en inten- t ion-de-trai ter 6taient respectivement de 48% avec une dose quotidienne d 'om6prazole de 20 mg (~ partir de 131 patients et sept bras th6rapeutiques), 58% avec une dose quot idienne de 40 mg d 'om6pra- zole (sur un total de 810 patients et 28 bras th6rapeutiques), 62% avec une dose d 'om6prazole de 60 mg (~ partir de 42 patients et deux bras th6rapeutiques), 61% avec une dose d 'om6prazo le de 80 mg (regroupant 331 patients et 14 6tudes) et 87% avec une dose d 'om6prazole de 120 mg (a partir de 126 patients et deux bras th6rapeutiques). En dehors de l'effet dose-d6pendant de l'antis6cr6toire, l 'h6t6rog6n6it6 et la disparit6 des sch6mas th6ra-

ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3 225

peut iques avaient rendu difficiles l 'appr6ciat ion des autres facteurs d6crits par Axon pouvant influencer l '6radication bact6rienne. Notre analyse a permis de retenir un total de 34 6tudes randomis6es dont dix articles et 24 r6sum6s [7, 40]. partir de ces essais, le t aux d '6ra- d i ca t ion g loba l a 6t6 de 60,5% (n = 1287/2129, IC 95% : 58,4-62,6%). Les r6sultats 6taient tr6s variables entre les s6ries, allant de 24% [22] plus de 89% [9]. Cette extr6me va- riabilit6 semblerait 6tre le reflet de l'h6t6rog6n6it6 des protocoles dans leur m6thodologie. Uefficacit6 de l 'association IPP-amoxicilline a 6t6 6tudi6e en fonction des param6tres d6finis p r6c6demment par Axon (voir ci-dessous).

Posologie quotidienne de I'IPP (tableau I) En utilisant I 'IPP ~ simple dose (om6prazole 20 mg/ j ou lansoprazole 30 mg/j) , le taux d'6radication de H pylori [12, 15, 20, 36] a 6t6 de 48,5% (n = 63/130, IC 95"/,, : 39,9- 57,1%). Uemploi d 'une double dose d 'IPP (om6prazole 40 m g / j ou lansoprazole 60 mg/ j ) a partir de 21 6tudes regroupant 1095 patients [7, 11-13, 16, 18, 19, 21-24, 26-29, 31, 32, 36-40], a permis d '6radiquer H pylori dans 57,4% (n = 628/1095, IC 95% : 54,5-60,3%]. Uadministrat ion d 'une triple dose d 'om6prazole montrai t un taux d'6- radication de 38,1% des cas. Le taux d'6radication utilisant 80 mg d 'o- m6prazole a partir de 13 6tudes [8, 10, 17, 25, 27-30, 33-36, 38] a 6t6 de 60,5% (n = 385/636, IC 95% : 56,7- 64,3%). Pour des posologies d 'om6- prazole sup6rieure ou 6gale 120 mg/ j , le taux d'6radication partir de trois 6tudes allemandes [9, 36, 38], a 6t6 de 82,2% (n = 203/247, IC 95% : 77,4-87%). Les taux d'6radication, aux diff6- rents dosages d'antis6crdtoire utili- s6s (om6prazole 40 mg ou 80 mg/j) , ont 6t6 r6gul i6rement sup6rieurs dans les s6ries allemandes avec une efficacit6 de 68,5% (n = 381/556) contre 53,8% (n = 632/1175) dans les essais non allemands. Deux essais allemands [36, 38] ont compar6 des doses croissantes

d 'IPP avec une efficacit6 therapeuti- que s'am61iorant parall61ement aux doses d'antis6cr6toires passant respect ivement de 50,4% (n = 55/109), 57,3% (n = 63/110) et 73,9% (n = 82/111) pour des posologies quotidiennes de 20 mg x 2, 40 mg x 2 et sup6r ieure ou 6gale ~ 40 mg x 3 d 'om6prazole. Le lansoprazole a 6t6 utilis6 ~ simple ou double dose dans trois essais [15, 23, 32] portant sur un hombre limit6 de patients avec un taux d'6- radication de 41,3% (n = 43/104).

Fractionnement de la prise de I'IPP Les premi6res donn6es de la litt6ra- ture rapport6es par Axon sugg6- raient que la prise biquotidienne de I 'IPP am61iorait l'efficacit6 th6ra- peut ique avec un gain global sup6- rieur ~ 35% par rappor t ~ une prise unique [5]. Le m6canisme est inex- pliqu6 mais pourrai t s 'exercer par l ' interm6diaire d 'une augmentat ion de l ' inhibition de l'acidit6 gastrique sur l 'ensemble du nycth6m6re. Cet effet permettrai t d'accroitre l'activi- t6 bact6ricide de l 'amoxicilline vis- ~-vis de H pylori.

part i r des essais util isant une dose quotidienne d 'IPP 6quivalent

40 mg d 'om6prazole, nous n'a- vons pas observ6 de diff6rence d'ef- ficacit6 entre les deux schdmas d 'adminis t ra t ion de l 'antis6cr6toire. Ainsi, les taux d'6radication ont 6t6 de 56,8% (n = 217/382, IC 95% : 51,8- 61,8%) pour les six 6tudes [7, 11, 21, 23, 24, 40] avec prise unique de I'IPP (om6prazole 40 mg ou lansoprazole 60 mg) et de 57,6% (n -- 411/713, IC 95% : 54-61,2%) avec prise biquotidienne de l'IPP (om6prazole 20 mg x 2 ou lansoprazole 30 mg x 2)

partir des 16 6tudes [12, 13, 16, 18, 19, 22, 26-29, 31, 32, 36-39].

Duree du traitement La quasi-totalit6 des essais utilisant la b i th6rap ie IPP-amoxic i l l ine a adopt6 une dur6e th6rapeutique de 2 semaines. Quatre 6tudes contr6- 16es [8, 14, 34, 36] ont 6valu6 l'effica- cit6 de cette association sur 10 jours avec un taux d'6radication de 58,3% (n -- 144/247) similaire a celui portant sur une dur6e de 2 semaines.

Traitement prealable par IPP avant la bitherapie Labenz et al [41, 42] ont rapport6 une efficacit6 moindre de l'association om6prazole-amoxicill ine lors- qu'elle 6tait pr6c6d6e par un traitement par om6prazole seul. Ce para- m6tre const i tuerai t avec d 'autres facteurs tels que l 'observance, une variable ind6pendante pr6dictive du succ6s th6rapeutique. Le m6ca- nisme hypoth6t ique pourrai t 6tre secondaire h l'616vation du pH in- tragastrique entrainant des modifications dans le m6tabol isme de H pylori, avec 6ventuellement appa- rition de formes coccoides insensi- bles a la th6rapeutique et la migra- tion de la bact6rie vers le fundus dans des << zones sanctuaires ~> difficile d'acc6s pour la th6rapeutique antibiotique. Deux essais [9, 25] ont 6t6 publi6s avec des r6sultats contradictoires. Globalement, les taux d'6radication ont 6t6 de 74,7% (n = 201/269) lorsque I'IPP a 6t6 pris s imultan6ment l 'amoxicill ine et de 61,8% (n = 55/89) lorsque le patient a b6n6fici6 d ' un traitement pr6alable par IPP. Koelz et al [25] ont 6tudi6 l'dradica- tion de H pylori selon deux modali- t6s th6rapeut iques ; le premier

Tableau I. R6sultats de la bith6rapie IPP-amoxicilline : effet de la dose quotidienne de I'IPP sur 2129 patients.

Dose quoticlienne Nbre bras Nbre patients F:radication Pentson [6] d'IPP (m,¢~) th&apeutiques trait~s n (%) Eradication (%)

20 4 130 63 (48,5%) 48 40 21 1095 628 (57,4%) 58 60 1 21 8 (38,1%) 62 80 13 636 385 (60,5%) 61

120 3 247 203 (82,2%) 87

Total 42 2129 1287 (60,5%) 60

226 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3

groupe de malades recevait l 'association IPP-amoxicilline simultan6- ment avec une 6radication de 59,2% (n = 87/147). Le deuxi6me groupe, recevant le m6me sch6ma apr6s 2 semaines d ' un t ra i tement par [PP (om6prazole 20 mg/ j ) , a obtenu un taux d '6radicat ion similaire de 63% (n = 48/76, NS). Bayerd6rffer et al [9] ont men6 une 6tude multicentrique en double aveugle chez des patients pr6sentant un ulc6re duod6- hal et traitds contre placebo par l 'association om6prazole 40 mg x 3 et amoxicilline 750 mg x 3 pendan t 2 semaines . Le taux d ' 6 r a d i c a t i o n 6tait de 58,3% (n = 7/12) chez les patients avec un pr6-trai tement par IPP contre 93,4% (n = 114/122) chez ceux sans t rai tement pr6alable par IPP.

Posologie et repartition quotidienne de I'amoxicilline Le taux d '6radicat ion a 6t6 de 52,3% (n = 124/237) ~ part ir des trois essais qui ont utilis6 une posologie d 'amoxici l l ine inf6rieure a 2 g / j en deux prises [17, 33, 40]. A part ir des 16 essais utilisant l 'a- moxicilline 1 g mat in et soir [8, 12, 13, 16, 19, 25, 27-29, 30, 32, 34, 36-39], le taux d '6radicat ion 6tait de 60,5% (n = 678/1120). Parmi les 19 essais [7, 9, 10-15, 20-24, 26, 27, 31, 35] qui ont utilisOs l 'a- moxicilline en un m i n i m u m de trois prises quotidiennes (1,5 a 2 g/j) , le taux global d '6radicat ion 6tait de 62,8% (n = 485/772).

Antisecretoire et clarithromycine

La c la r i th romycine a l e double avantage d ' avo i r une excellente ac- tivit6 in vitro vis-a-vis de H pylori (CMIg0 = 0,03 rag/ l ) et de poss6der des propri6t6s pharmacocin6t iques remarquables avec une excellente diffusion au niveau de la m uqueus e gastrique ainsi qu ' au niveau du mucus. Logan et aI ont 6t6 les premiers /~ tester cette association avec un taux d ' 6 r a d i c a t i o n de 80% dans l '6tude pilote [43] et de 78,1% dans l 'article princeps [44]. Notre 6rude de la littdrature a retenu 18 essais 6valuables dont quatre articles [14, 19, 24, 30, 33, 37, 43-54] regroupant 1136 patients. Le taux

d '6radicat ion global a Ot~ de 70,1% (n = 796/1136, IC 95% : 67,4-72,8%). Les r6sultats de l'efficacit6 s'6che-

84 ,,o Nous lonnent de 47 [46] a ..... [30]. avons donc analys6 les taux d'6radi- cation de cette association en fonction des param6tres suivant :

- dose quot idienne de I ' IPP ; f ract ionnement de la prise de l ' IPP ;

- dose quot idienne de la clarithromycine ;

- dur6e du t rai tement ; - et sensibilit6 des souches de H pylori vis-a-vis de la clarithromycine.

Posologie quotidienne de I'IPP Uadminis t ra t ion de I ' IPP a s imple ou doub le dose ( o m @ r a z o l e 20- 40 m g / j ou lansoprazole 30- 60 mg/ j ) , pe rme t d 'obteni r un taux d '6radicat ion de H pylori de 68,6% (n = 635/925, IC 95% :66,6-71,6%) [19, 24, 43-46, 48-54]. En utilisant de fortes doses d ' IPP (om6prazole 60/~ 120 rag/ j ) a part ir de six 6tudes regroupant 211 patients [14, 30, 33, 37, 47, 49] le taux d '6radicat ion de H pylori a 6t6 de 76,3% (n = 161/211, IC 95'I~, : 70,3- 82,3%). Un seul essai por tant sur 47 patients a compar6 deux dosages d ' IPP [49]. Les patients 6talent traitds pendan t une semaine par une associat ion de c lar i thromycine 500 m g x 2/j et d ' om6prazo le 40 ou 80 m g / j en prise unique. Les taux d '6radicat ion ont 6t6 de 47,6% (n = 10/21) avec om6prazole 40 m g / j et de 80,7% (n - 21/26) a la dose de 80 mg/ j . Une seule 6tude a utilis6 le lansoprazole c o m m e antis6cr6toire [46]. Le taux global d '6radication a 6t6 de 47% (n = 31/66) avec de faibles doses d'antis6cr6toire.

Fractionnement de la prise de MPP Logan el al sugg~raient, darts un travail pa ru sous la forme d ' un r6sum6 (Gastroenterology 1993,106,186), que la prise biquot idienne de I 'IPP dimi- nuait l'efficacit6 th6rapeut ique avec un taux d '6radicat ion de 55% ( n - 10/18) avec om6prazole 20 mg x 2 contre 81% (n = 30/37) avec une prise unique de 40 mg d 'om6pra - zole. ,a, part ir des 12 6tudes appor tan t I ' IPP en prise unique [14, 24, 43, 44,

46, 48-54], le taux d'Oradication a {}tO de 72,1'!,",, (11 = 583/808, IC 95";, : 69- 75,2%) et de 64,9% (17 = 213/328, IC ~5",, :59,7-70,1%) lors de prise biquotidienne de I 'IPP (om6prazole 20 a 60 mg x 2 ou lansoprazole 30 mg x 2) [19, 30, 33, 37, 45-47]. Nous avons proc6d6 a une nouvelle analyse de l'efficacit6 en r6partis- sant les essais en deux sous-groupes en flmction de la posologie quoti- d ienne de I'IPP. La prise unique d ' lPP adminis t r6e a fortes doses (40 m g / j d ' om6prazo l e ) p e rme t d 'obteni r un taux d '6radication de 71,4% (n = 35/49) [14, 49] similaire aux essais utilisant de faibles doses d ' IPP re t rouvant un taux de 72,2% 01 = 548/759) [24, 43, 44, 46, 48, 50- 54]. Uadminis trat ion biquot idienne de l'antis6crdtoire associ6 a I ' IPP a fortes doses ( 40 m g / j d 'omdpra - zole) pe rmet d 'obteni r un taux d '& radication de 77,8% (n = 126/162) [30, 33, 37, 47] contre seu lement 52,4% (n - 87/166) [19, 45, 46] avec de faibles doses d'IPP.

Posologie quotidienne de la clarithromycine Uadminis t ra t ion d 'une faible dose de c lar i thromycine (inf6rieure ou 6gale h 500 mg x 2/j), a donnd un taux d '6 rad ica t ion de 73,7% (1I = 264/358,1C 95% :69,1-78,3%) [19, 30, 33, 37, 45, 47, 49, 50]. Trois de ces essais [19, 45, 49] ont utilis6 I 'IPP a 40 m g / j avec un taux d '6radication de 68,8% (, = 117/170) contre 78,2% (t; - 147/188) avec de fortes doses d ' iPP [30, 33, 37, 47, 50]. Dans deux essais [33, 45[, la dose quotidienne de clari thromycine 6tait ramen6e h 250 mg x 2/j avec un taux d'Oradi- cation moins 61ev6 de 68,6% (n = 35/51). La dur6e du t ra i tement ne semblai t pas influencer l '6radica- tion avec un taux de 72,3'!4, (n = 94/130) pour une dur6e d 'une semaine [37, 47, 49] et de 74,6% (it = 170/228) pour une dur6e de 2 semaines [19, 30, 33, 45, 50]. En utilisant une dose quotidienne de clar i thromycine de 1,5 g en trois prises (500 mg x 3/j), le taux d'6ra- dication, a part ir de 12 essais [19, 30, 33, 37, 45, 47, 49, 50] a 6t6 de 68,4% 01 = 532/778, IC 95% : 65,1-71,7%).


Duree du traitement Pour une dur6e th~rapeut ique d 'une semaine, l 'association IPP- clar i thromycine a 6t6 test6e dans trois 6tudes [37, 47, 49] regroupant 130 patients. Le taux d'6radication a 6t6 de 72,3% (n = 94/130, IC 95% : 64,6-79%). En utilisant de fortes doses d 'IPP [37, 47, 49], l '6radica- tion 6tait obtenue dans 77,1% (n = 84/109) et dans 47,6% (n = 10/21) dans l 'unique essai utilisant de faibles doses d'IPP. Pour une dur6e de traitement sup6- rieure h 1 semaine (10 jours h 2 semaines), le taux d'6radication ~ partir de 18 essais [14, 19, 24, 30, 33, 43-46, 48, 50-54] a 6t6 de 69,8% (n = 702/1006, IC 95"/i. : 67-72.6%). Une seule 6tude avec un faible nombre de malades [14] notait un taux d'6- radication de 60,9% (n = 14/23) en utilisant 60 m g / j d 'om6prazole. Deux essais [47, 49] ont compar6 deux dur6es de traitement en utilisant la m6me dose de clarithromycine (500 mg x 2) et 40 mg/ j ou 120 mg/ j d 'om6prazole. Les taux d'6radication ont 6t6 de 63% (n = 34/54) pour une dur6e d 'une semaine et de 71,2% (n = 42/59) pour une dur6e de 2 semaines mais une seule 6tude [49] 6tait en faveur d 'une dur6e de traitement prolon- g6e ; l 'autre s6rie qui utilisait de tr6s fortes doses d ' IPP ne notait pas d'a- m61ioration des r6sultats.

Statut microbiologique de H pylori vis-a-vis de la c/arithromycine La sensibilit6 de H pylori vis-&-vis de la clarithromycine avant traitement a 6t6 tr6s peu test6e. Seuls quatre essais dont trois s6ries anglaises et une franqo-anglaise [43, 44, 48, 52] retrouvaient un taux de r6sistance primaire de 2% (n = 4/198).

Comparaison des bithorapies IPP- amoxicilline et IPP-clarithromycine

Six essais ont compar6 l'efficacit6 des associations om6prazole- amoxicil l ine et om6prazole-clarithromycine [14, 19, 24, 30, 33, 37]. Toutes sauf une [30] ont montr6 une sup6riorit6 de la bith~rapie om6pra- zole-clar i thromycine. Le taux moyen d'6radication avec l 'amoxicilline 6tait de 58,8% (n = 130/221)

et de 66,4% (n = 166/250) avec la clarithromycine.

Les trith6rapies

Les premi6res combinaisons th6ra- peut iques utilis6es avec une r6elle efficacit6 sur l ' infection ~ H pylori ont 6t6 les trith6rapies. Le traitement de r6f6rence propos6 h Sydney en 1990 comportai t une association de sels de bismuth et de deux antibiotiques : amoxicilline ou t6tracy- cline plus un d6riv6 imidazol6 pendant 14 jours. Ces traitements permet ta ient d 'ob ten i r un taux d '6radicat ion g6n6ralement sup6- rieur a 85%. N6ammoins, l 'emploi des sels de bismuth constituait le handicap principal de ces combinaisons en raison de la n6cessit6 d 'une prise plur iquot idienne (120 mg x 4 pour le subcitrate de bismuth), et de leur non-disponibilit6 dans certains pays dont la France. Depuis 1990, l 'utilisation d 'un antis6cr6toire tend /~ se substituer au bismuth et plu- sieurs sch6mas th6rapeutiques associant deux antibiotiques et un antis6cr6toire ont 6t6 test6s.

Antisecretoire, amoxicilline et ddriv~s imidazoles

Une analyse de 11 essais comprenant sept r6sum6s et quatre articles [11, 14, 20, 21, 31, 34, 35, 55-58] et por tant sur 950 patients a montr6 un taux d'6radication global de 85,3% (n = 810/950, IC 95% : 83,1-87,5%). Les taux d'6radication variaient entre 60 [35] et 96,7% [20]. Nous avons donc analys6 les taux d'6radication des diff6rents sch6mas en fonction des param6tres suivant : - statut de H pylori vis-a-vis du m6- tronidazole ; - dose quotidienne de l ' lPP ; - posologie quotidienne de l 'amoxicilline ; - dur6e du traitement.

Sensibilite de H pylori vis-a-vis du m6tronidazole (tableau II) L'augmentat ion de la dose quotidienne de l'antis6cr6toire permet- tait l 'am61ioration des r6sultats sur les souches r6sistantes aux imidazo- 16s avec un taux d'6radication de 41,7% (n = 5/12) en utilisant l'anti- s6cr6toire ~ simple dose (ranitidine

300 mg/ j ou om6prazole 20 rag/j) [14, 57] et de 76,6% (n = 131/171) dans les essais [11, 56] utilisant une double dose d'antis6cr6toire (om6- prazole 40 rag/j).

Posologie de I'antisocretoire L'uti l isation d ' u n e simple dose d'antis6cr6toire pe rmet d 'obteni r un taux d'6radication de 82,1% (n = 156/190, IC 95",';, : 76,7-87,5%) [14, 20, 31, 34, 35, 57] versus de 86,1% (n = 654/760, IC 95% : 83,6-88,6%) en ad- ministrant l 'antis6cr6toire a double dose (om6prazole 40 mg ou 20 mg x 2/j) [11, 21, 55, 56, 581. Deux essais portant sur 179 patients [55, 58] ont utilis6 l 'antisecr6toire de mani6re fractionn6e (om6prazole 20 mg x 2/j) avec un taux d'6radica- tion de 78,8% (n = 141/179). La ranitidine a 6t6 utilis6e dans deux essais [31, 57] avec une efficacit6 iden- t ique re t rouv6e dans 88.7% (n = 63/71).

Posologie quotidienne de I'amoxicilline L'util isation d ' u n e dose quotidienne de 1,5 g / j d'amoxicilline [11, 21, 56] permet d 'obtenir un taux d'6- radication de 88,3% (n --513/581, IC 95'I,',, : 85,7-90,9%) et de 80,5% (n = 297/369, [C 95% : 76,5-84,5%) en adminis t rant l 'amoxicill ine ~ des doses de 2 ou de 3 g/ j [14, 20, 31, 34, 35, 55, 57,58].

Duree du traitement Le taux d'6radication a 6t6 de 82,4% (n = 224/272, IC 95% : 77,9-86,9%) pour une dur6e de traitement d 'une semaine [55, 56, 58] et 6tait identi- que pour les essais utilisant l'antis6- cr6toire pour une dur6e sup6rieure a 1 semaine (10 jours 5 2 semaines) (86,4% - n = 586/678-, IC 95% : 83,8- 89%) [11, 14, 20, 21, 31, 34, 35, 56, 57]. Une seule 6rude [56] a compar6 les deux p6riodes th6rapeutiques avec un taux d'6radication similaire de 89,8% p o u r une dur6e d ' une semaine et de 89.5% pour une dur6e de 2 semaines.

Antis6crdtoire, clarithromycine et d~rives imidazoles

En 1993, Bazzoli et al rapportaient les r6sultats pr61iminaires d ' une nouvel le association combinant om6prazole-clari thromycine et tiM-


dazole. Ce sch6ma th6rapeutique a- vait le quadruple avantage d'obtenir un taux d'6radication de 100% (n = 36/36), d 'ut i l iser de faibles doses d'antis6cr6toire et d'antibiotiques, d'6tre prescrit sur une p6riode courte d 'une semaine, et d'6tre bien to16r6 (Gastroenterology 1993, 104, 40). Notre analyse a permis de retenir un total de dix 6tudes (tableau III) dont l'article princeps [12, 19, 45, 58-64]. Le taux global d'6radication a 6t6 de 87,8% (n = 701/798, IC 95% : 85,5- 90,1%). Les r6sultats 6talent variables entre les s6ries, s '6chelonnant de 64 [19] h 95,4% [59]. En ne rete- nant que les essais identiques [12, 58-641 au sch6ma propos6 par Baz- zoli (IPP h simple ou double dose, antibiotiques ~ faibles doses, dur6e d 'une semaine), le taux d'6radica- tion 6tait de 91,1% (n = 472/518, IC 95% : 88,7-93,5%). Nous avons ana- lys6 les taux d'6radication de cette association en fonction des param6- tres suivants : dose quotidienne de l 'antis6cr6toire, dose quot id ienne de la clarithromycine, dur6e du traitement et statut microbiologique de H pylori vis-a-vis des antibiotiques.

Posologie quotidienne de I'antisecr6toire U6radication de H pylori 6tait similaire en utilisant l 'antis6cr6toire simple dose (om6prazole 20 mg / j ou ranitidine 300 rag/ j) [12, 19, 59, 62, 64] ou a double dose (om6pra- zole 20 mg x 2/j ou lansoprazole 30 m g / j ) [45, 58, 60, 61, 63, 64] avec des taux respect ivement de 88% (n = 212/241) et de 87,8% (n = 489/557). Un seul essai portant sur 100 patients a compar6 deux dosages d'antis6cr6toire [64]. Les patients 6taient trait6s pendant une semaine par une association de clarithromycine 250 mg x 2/ j et d 'om6- prazole 20 x 2 mg / j ou de ranitidine 300 mg/j . Les taux d'6radication ont 6t6 de 92% (n = 46/50) avec I'IPP contre 86% (n = 43/50) avec l'anti-H2.

Posologie de la clarithromycine En utilisant la c la r i thromycine faible dose (250 mg x 2/j) , le taux d '6radication a 6t6 de 88,8% (n = 572/644, IC 95% : 86,4-91,2%) [12, 45, 58-64]. Les deux essais [19, 58] qui

ont utilis6s la c lar i thromycine h dose plus 61ev6e (500 mg x 2/j) ont obtenu un taux d'6radication 16g6- rement inf6rieur h 83,8% (n= 129/154, IC 95% : 78-89,6%). Une seule 6tude a compar6 deux doses de clarithromycine [58] avec un taux d'6radication de 90% (n = 106/118) pour une posologie quotidienne de 500 mg x 2 et de 94,6% (n = 105/111) pour une posologie quotidienne de clari thromycine de 250 mg x 2.

Duree du traitement Neuf 6tudes contr6l~es [12, 19, 58- 64] ont 6valu6 l'efficacit6 de cette association sur une semaine de traitement avec un taux d'6radication de 89,2% (n = 644/722, IC 95% : 86,9- 91,5%). Paradoxalement, le taux d'6radica- tion a 6t6 de 75% (n = 57/76, IC 95% : 65,3-84,7%) pour une dur6e de trai-

tement de 2 semaines [45, 53]. Un seul essai [63] a compar6 les deux dur6es de traitement en utilisant le m6me protocole th6rapeut ique (om6prazole 20 mg x 2, clarithromycine 250 mg x 2 et m6tronidazole 250 mg x 4). Les taux d'6radication ont 6t6 de 88% (n = 44/50) pour une dur6e d 'une semaine et de 78% (n = 39/50) pour une dur6e de 2 semaines.

Sensibilite de H pylori vis-a-vis de la clarithromycine et du metronidazole Aucune 6tude microbiologique des souches de H pylori n'a 6t6 effectu6e avec ce protocole dans les essais randomis6s publi6s.

Antisecretoire, amoxicilline et clarithromycine La r6sistance primaire de H pylori aux antibiotiques, no tamment vis- h-vis du m6tronidazole, repr6sente un facteur important d'6chec th6ra-

Tableau II. R6sultats de l'association antis6cr6toire-amoxicilline-imidazol6s en fonction de la sensibilit6 de H pylori aux imidazol6s.

Essais Nbre patients Eradication l~radication des Eradication des n (%) souches sensibles souchesrdsistantes

au m~tronidazole au m~tronidazole taux (%) taux (%)

Bell et a! [11] 127 107 (84,2) 53/55 54/72 Bell et al [56] 432 387 (89,6) 100/103 77/99 Cay |a et al [14] 19 13 (68,4) 10/12 3 / 7 Hentschel et al [57] 52 46 (88,5) 44/47 2 /5

Total 630 335 (87,8%) _ _ 207/217 (95,4) a 136/183 ( 7 4 , 3 ~

a IC 95% : 92,6-98,2% ; b IC 95% : 68-80,6%.

Tableau III. R6sultats de l'association antis6cr6toire-clarithromycine-d6riv6s imidazol6s a partir de 798 patients.

Essais Nbre patients Om~prazole Clarithromycine Eradication trait#s (rag) _ (my(j) n (%)

Bazzoli et al [59] 65 20 250 x 2 62 (95,4) Buckley et al [12] 50 20 250 x 2 46 (92) Chiba et al [45] 26 20 x 2 250 x 2 18 (69) Deltenre et al [19] 36 20 500 x 2 23 (64) Grasso et al [60] 92 20 x 2 250 x 2 76 (82,6) Jaup et al [61] 60 La 30 x 2 250 x 2 55 (92) Labenz et al [62] 40 20 250 x 2 38 (95) Lind et al [58] 111 20 x 2 250 x 2 105 (94,6)

118 20 x 2 500 x 2 106 (90) Salandin et al [63] 100 20 x 2 250 x 2 83 (83) Spadaccini 50 20 x 2 250 x 2 46 (92) et al [64] 50 Rani 300 250 x 2 43 (86)

Total 798 701 (87,8%)

La : lansoprazole ; Rani : ranitidine.


Tableau IV. R6sultats de l'association antis6cr6toire-amoxicilline et clarithromycine #t partir de 416 patients.

Essais Nbre patients Omdprazole Clarithromycine Eradication traih;s (rag) _ (m,~/) n (%)

AI-Assi et al [65] 29 Rani 300 500 x 3 25 (86,2) Cayla et al [14] 22 20 500 x 3 20 (90,9) Delchier et al [17] 59 40 x 2 250 x 2 55 (93,2) kabenz et al [55] 60 20 x 2 250 x 2 53 (88,3) gamouliatte et al [32] 25 La 30 x 2 500 x 2 20 (80) Lind et al [58] 111 20 x 2 250 x 2 93 (83,8)

110 20 x 2 500 x 2 106 (96,4) Total 416 372 (89,4%)

Rani : ranitidine. La : lansoprazole•

peut ique . Afin de renforcer l 'effica- cit6 des t rai tements , il a 6t6 p ropos6 de subs t i tuer le d6riv6 imidazol6 pa r la c la r i th romycine . L 'espoi r d ' u n gain t h 6 r a p e u t i q u e reposa i t sur l 'existence d ' u n e efficacit6 optimale des triples associat ions sur les souches sensibles aux ant ibiot iques, l 'excellente efficacit6 de la clari thro- myc ine sur H pylori et le faible taux de r6sistance pr imai re de la bact6rie vis-a-vis de la c lar i thromycine . N o u s avons re tenu un total de six 6 tudes ( tableau IV) d o n t l 'article princeps [14, 17, 32, 55, 58, 65]. Le taux d '6 rad ica t ion global a 6t6 de

• o / 89,4 ,,o (n = 372/416, IC 7,oq,,," : 86,4- 92,4%). Les r6sultats 6taient peu variables entre les s6ries allant de 80% h 96,4% [32, 58]. N o u s avons 6tudi6 les taux d '6 rad ica t ion de cette association en fonct ion des pa ram6t res su ivant : - dose quo t id ienne de l 'antis6cr6- toire ; - dose quo t id ienne de c la r i th romycine ; - dur6e du t ra i tement ; - statut microbiologique de H pylori vis-a-vis des antibiot iques (tableau IV).

Posologie quotidienne de I'antisecretoire Parmi ]es deux 6tudes uti]isant une s imp le dose d ' an t i s6c r6 to i re [14, 65], le taux d '6 rad ica t ion a 6t6 de 88,2% (n = 45/51). A, part i r des quatre essais r eg roupan t 365 pat ients [17, 32, 55, 58], l ' emplo i d ' u n e forte dose d 'ant is6cr6toire ( lansoprazole 30 m g x 2, om6prazo l e 20 m g x 2 ou 40 m g x 2/j) n 'am61iorai t pas l'effi- cacit6 thOrapeu t ique en o b t e n a n t

une 6 rad ica t ion d a n s 89,6% (n = 327/365). Un seul essai po r t an t sur 98 pat ients [66] a compa r6 l 'ut i l isat ion d ' u n e pr ise u n i q u e d ' o m 6 p r a z o l e 20 m g / j h l ' emplo i d ' u n e prise frac- tionnOe (om6prazo le 20 m g x 2/j). Le taux d '6 rad ica t ion 6tait respecti- v e m e n t de 75% a forte poso log ie d ' I P P contre 86% en util isant la dose s tandard .

Posologie de clarithromycine Le taux d 'Oradicat ion a 6tO de 87,4% (n = 201/230, IC 95% : 83,1-91,7%) k part ir des trois essais qui ont utilis6s une poso log ie de c la r i th romycine faible (250 m g x 2/j) [17, 55, 58]. Uuti l isat ion de la c la r i thromycine h une dose de 500 m g x 2/ j a m d i o r a i t le taux d '6 rad ica t ion qui at teignait 93,3% (n = 126/135, IC 95% : 89,1- 97,5%) [32, 58] mais ne semblai t pas supdr ieure p o u r une poso log ie de 500 m g x 3 ( 8 8 % - n - 45/51) [14, 65]• Une seule 6 tude a c o m p a r 6 deux doses de c la r i thromycine [58] avec un taux d '6 rad ica t ion de 83,8",7(, (n = 93/111) p o u r une poso log ie quo t id ienne de 250 m g x 2 et de 96,4% (n = 106/110) p o u r une posologie quo t id ienne de c la r i th romycine de 500 m g x 2.

Duree du traitement Deux 6tudes contr616es [55, 58] oa t 6valu6 l 'efficacit6 de cette associa- t ion sur une semaine de t ra i tement avec un taux d '6 rad ica t ion de 89,7°4, (n = 252/281). Pour une durOe de t ra i tement de 10 ou de 14 jours (14, 17, 32, 65], le taux d '6 rad ica t ion 6tait iden t ique a 88,9% (u = 120/135).

Sensibihte de H pylori vis-a-vis de la clarithromycine Trois essais [14, 32, 65] ont test6 les souches de H pylori vis-a-vis de la c l a r i t h romyc ine avan t t r a i t ement avec un taux de r6sistance de 4,4% (n = 3/68).

C o m p a r a i s o n bi th6rapies v e r s u s trith6rapies

O n z e essais ont compar6 l'efficacit6 des bi th6rapies (huit 6 tudes avec om6prazo le -amoxic i l l i ne , une 6 tude avec om6prazo l e - c l a r i t h ro - myc ine et deux 6tudes associant les deux bith6rapies) et des tri th6rapies [11, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 32, 34, 35, 45]. Toutes ont mont r6 une sup6rio- rit6 des tr i th6rapies sur les bith6ra- pies avec un taux m o y e n d '6radica- tion respec t ivement de 83,2% (H = 401/482) et de 49,6% (u - 280/565). L'6cart d 'eff icaci t6 entre les deux moda l i t 6 s t h6 rapeu t iques variai t su ivan t les 6tudes s '6che lonnan t de 7,5% [21] a 67,8% [17] p o u r une m o y e n n e a o< 33,6 ..(,.

D ' u n e manibre g6n6rale, l 'efficacite th6rapeut ique des diff6rents sch6- mas au cours l ' infection h H pylori doit tenir compte du patient, de son o b s e r v a n c e et de ses hab i t udes ( c o n s o m m a t i o n tabagique) , de la bactOrie et de sa sensibilit6 vis-a-vis des ant ibiot iques utilis6s, de la th6- r apeu t ique et p lus p a r t i c u l i b r e m e n t des effets secondaires .

I L ' o b s e r v a n c e

L 'ad6quat ion au t ra i tement semble 6tre le pa ram6t re essentiel du succes th6 rapeu t ique . Pour t an t , elle est tr6s peu men t ionn6e dans les essais. G r a h a m et al [67] ont 6tudi6 plu- sieurs variables telles que age, sexe, pa tho log ie gas t ro -duod6na le , nombre de m6d icamen t s prescrit, dur6e du t ra i tement p o u v a n t jouer u n r61e dans l ' 6 rad ica t ion de H pylori. ]& part i r de 93 pat ients trait6s par une t r i th6rapie (subsal icyla te de bis- m u t h , t6 t racycl ine et m6 t ron ida -

o / zole), l '6 radica t ion a 6t6 de 87, , . L 'observance 6tait le facteur pr6dic-

230 AN XALES I)E I_'INS 11FU 1 I'AS ['EUR / actualit6s (lq'~-~) 6. 3

tif essentiel du succ6s th6rapeutique (P < 0,0007) avec un taux d'6radica- tion de 96% pour une observance supOrieure ~ 90% contre 69°.;, pour une observance infOrieure h 60%. Cette donn6e a 6t6 retrouv6e pour la bith6rapie omOprazole-amoxicilline [40, 41] avec un succ6s th6ra- peutique moindre chez les patients non observants. Labenz et al [41] ont notG h partir d 'une r6gression logis- tique multiple sur 405 patients, que l 'observance 6tait le facteur le plus important du succ6s th6rapeutique (P < 0,001). R6cemment, Atherthon et aI [7] ont rnontr6 que le taux d'6- radication 6tait de 48% (u = 11/23) chez les patients prenant moins de 90% du traitement prescrit (om6- prazole 40 mg/ j et amoxicilline 500 mg x 4/j pendant 2 semaines) et de 76% (n = 37/49) chez ceux dont l'observance 6tait sup6rieure h 90%.

,it La r6s is tance aux a n t i b i o t i q u e s

U6mergence de r6sistance de H pylori aux antibiotiques diminue l'ef- ficacit6 th6rapeutique et repr6sente une des principales raisons d'6chec de l'6radication. Elle a surtout 6t6 dtudi6e pour les dOrivOs imidazoles.

Amoxicilline

II n'existe pas, h ce jour, de publica- tion retrouvant une rdsistance h cet antibiotique.

Derives imidazoles (metronidazole, tinidazole)

La rdsistance de la bact6rie a 6t6 de- finie in vitro pour des CMI sup6- rieure h 8 m c g / m l en utilisant le test Epsilometer. La pr6valence diff6re en fonction du lieu gOographique avec un taux de r6sistance d'environ 20'I,',, en Am6rique du Nord et en Australie et de 30",,",, en Europe (tableau V). Glupczynski a rapport6, partir d 'une 6tude multicentrique europ6enne rOalis6e en 1991, un taux de r6sistance moven de 27% (n 122/443). I1 existait~une grande variation entre les pays allant de 7% pour l 'Espagne h 49% pour la Gr6ce [68]. I1 semblerait que la fr6quence de r6sistance aux nitroimidazolOs soit d6pendante de l 'administration pr6alable de ces compos6s pour le

trai tement d 'autres infections (at- teintes gyn6cologiques et parasi- toses en Afrique). Ainsi, le taux de rOsistance est plus 61ev6 en Europe chez les femmes jeunes en p6riode d'activit6 g6nitale (34,7% versus 23,9% chez l 'homme). Cayla et al notait une pr6valence de 62,5% (n = 25/40) en cas d'utilisation prOalable de d6riv6s imidazol6s contre seulement 23,8% (n = 5/21) chez les patients sans notion de trai tement pr6alable par ces d6riv6s [69]. En pratique, les taux d'Oradication en utilisant des triples th6rapies standard (associant sels de bismuth et ddriv6s imidazolOs) s o n t supe- rieurs h 90°,,I, en cas de souches sensibles et de l 'ordre de 40 a 60",;, en cas de souches r6sistantes [701.

partir de notre analyse, quatre essais europ6ens, rOalis6s de 1992 1993 et regroupant 400 patients [11, 14, 56, 57], retrouvaient une pr6va- lence de 45,8% (n - 183/400). U@a- dication des souches sensibles 6tait de 95% et d 'environ 75% pour les souches r6sistantes au mOtronida- zole avec des protocoles utitisant des d6riv6s imidazol6s. Les r6sul- tats des autres trithOrapies sont pour l ' instant parcellaires. L'asso- clarion antis6cr6toire-cla r i thromycine-imidazol6s semble excellente sur les souches sensibles avec une 6radication maximale de 100% (n - 34/34) mais seulement de 50% environ (n = 11/23) dans le cas de souches r6sistantes [71]. La trith6ra- pie antis6cr6toire-am oxicilline-cla- r i thromycine permet comme l'association pr6c6dente une 6radication des souches sensibles sup6rieure 95% (n = 48/49) [72]. Surtout, cette dernibre association obtient d'excel- lents r6sultats en cas de souches r6- sistantes au m6tronidazole avec des taux d'Oradication de l 'ordre de 90% (n = 25/26) [14, 72]. Actuellement, la frOquence de rOsi- stance aux d6riv6s imidazol6s augmente progress ivement dans les centres europ6ens avec un taux passant en France de 20 ~ 43% sur la p6riode 1990-1993 [68, 69]. Les m6mes constatat ions sont obser- vees en Belgique avec une pr6va- lence passant de 30% pour la p6-

riode 1989-1991 h 48,3% pour la p6- riode 1992-1994 [72].

Clarithromycine

La resistance de H pylori vis-Mvis de la clarithromycine est bien moins document6e que pour les d6rivOs imidazol6s en raison de sa pr6va- lence plus faible. La litt6rature a montr6 que la rOsistance h l 'un des macrolides est croisOe avec les autres composOs du groupe. Le taux de rOsistance primaire dans les pays anglo-saxons, h partir de cinq 6tudes et 584 patients [52, 70, 74, 75, 76], dtait de 3,9% (u = 23/584) com- pris entre 0 et 5%. Cette prOvalence est plus 61evOe dans certains pays et plus particuliOrement en France et en Belgique ou elle atteint 10%. i1 semblerait qu'elle augmente de ma- niOre parallOle k la consommation nationale des macrolides [69, 73, 77]. En Belgique, la prOvalence est passOe de 1,7% pour la pOriode 1989-1991 h 10,5% pour la pOriode 1992-1994 [73]. La litterature concernant l'6radica- tion des souches rOsistantes h la cla- r i thromycine est tr6s limitOe, au- curie s6rie spOcifiquement consa- cr6e ~ ce type de souches n 'ayant 6t6 publiOe. On relbve un cas dans trois 6tudes [14, 32, 65] et deux cas dans trois autres 6tudes [44, 48, 71]. ll est donc impossible d 'appr6cier l'effi- cacit6 des th6rapeutiques dans cette indication. Les seuls r6sultats 6va- luables ont montr6 un taux d'6radi- cation de 30% (n - 3/10) ~ partir d 'une cohorte de patients traitds par la bith6rapie om6prazole-clarithromycine ou par la trithOrapie IPP- amoxicilline et clarithromycine [78]. Le d6veloppement de la r6sistance aux macrolides est fortenlent associ~3 aux 6checs th6rapeutiques apr6s bi- ou trith@apies et vraisemblable- ment apr6s utilisation de tout com- pos6 de la famille des macrolides en trai tement d 'autres infections (infections puhnonaires ou ORL). Cayla et aI [78] ont montr6 h partir d 'une sOrie de 109 patients qu 'une rOsistance secondaire h la clarithro- mvcine apparaissait dans plus de 65'~'i des cas apr~s 6chec therapeuti- que par des associations compor- rant de la clar i thromvcine (n=

ANNAI,ES DE L'INSTI1UT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 3 231

Tableau V. R6sistance primaire de H pylori vis-h-vis des d6riv6s imidazol6s et de la clarithromycine.

Prevalence Prevalence Eradication des Caractdristiques en Europe en France souches r~sistantes en France

M6tronidazole 40% IPP-amox-imid : 75% Augmentation variable 50% IPP-clari-imid : 50% (?) des taux ++

IPP-amox-clari : 90%

0/~ 5% 10% Clarithromycine Peu cormue 30%

Peu ou pas d'augmentation

11/16). Elle survenait plus souvent apr6s l 'association om6prazole-cla- r i thromycine en raison d 'une moins bonne efficacit6 sur l ' infection H pylori.

Les effets secondaires

Uappari t ion des effets ind6sirables secondaires ~ la th6rapeutique a 6t6 prise en compte dans 66% des essais publi6s (n = 39/59).

IPP-amoxicilline

Pentson a 6tudi6 l 'appari t ion des effets secondaires concernant l'association om6prazole-amoxicil l ine par t i r d ' un total de 12 essais incluant 737 patients [6]. La fr6quence moyenne d 'appari t ion des effets secondaires a 6t6 de 11% (n = 84/737) essentiellement repr6sent6e par de la diarrh6e avec n6cessit6 d 'arr6t dans 2% des cas (n = 19/1000). La plupart des effets ind6sirables 6taient mod6r6s et c6daient spontan6ment. Notre analyse a port6 sur 18 6tudes [8-10, 17, 19, 22, 24, 32, 34, 39, 40] incluant 977 patients. Des effets in- d6sirables ont 6t6 rapport6s dans 11,6% des cas (n = 113/977) avec n6- cessit6 d ' u n arr6t du t ra i tement dans 0,6% (n = 6/977). La plupart des signes restaient mod6r6s sans administrat ion d 'un traitement a- dapt6 et 6taient repr6sent6s essentiellement par de la diarrh6e ou par des cas d '6ruptions cutan6es.

IPP-clarithromycine

Peterson et aI [4] notaient une augmentat ion de la fr6quence des effets ind6sirables parall61e aux doses et au ry thme de prise de la clarithromycine. Ainsi, l ' appar i t ion d ' un gofit m6tallique s 'observait respec- t ivement dans 31%, 64% et 75%

pour des doses quot id iennes de 500 mg x 2, 1 g x 2 et 500 mg x 4. Olson et al [79] ont analys6 la surve- nue des effets ind6sirables avec l'association om6prazole et clarithromycine (500 mg x 3/j). Sur un total de 346 patients, un effet secondaire est survenu dans 156 cas, soit 44,8% avec arr6t du traitement dans 3,4% (n -- 12/348). La pr6sence d 'un gofit m6tallique 6tait not6e chez 15% des patients et repr6sentait un tiers des effets secondaires (n = 54/156). Nous avons retenu 11 6tudes [14, 24, 30, 43, 45-48, 52-54] incluant 402 patients. Des effets ind6sirables ont 6t6 rapport6s dans 42,5% des cas (n-- 171/402) avec n6cessit6 d ' un arr6t du traitement dans 4,3% (n = 20/467). La plupart des signes 6taient mod6- r6s et survenaient le plus souvent pour de fortes doses de clarithromycine (40% - n = 8 9 / 2 2 2 - pour une posologie de 500 mg x 3/j contre 27% - n = 30/112 - pour une posologie de 500 mg x 2/j). L'effet secondaire le plus f r6quemment re- pr6sent6 6tait l ' appar i t ion d ' u n goht m6tallique dans 69% des cas (n = 104/150) no tamment pour des doses 61ev6es de clar i thromycine [24, 44-46, 48, 52].

Antisecretoire-amoxicilline et imidazolds

Notre analyse a port6 sur six essais regroupant 627 patients [21, 31, 34, 55-57]. Des effets ind6sirables ont 6t6 rapport6s dans 38% des cas (n = 238/627) avec n6cessit6 d ' un arr~t dans 4,2% (n = 10/238). La plupart des signes 6taient d 'ordre digestif (surtout repr6sent6s par de la diar- rh6e) et restaient mod6r6s dans leur intensit6. Une seule 6tude [56] a compar6 deux dur6es th6rapeutiques (2 se-

maines versus 1 semaine) avec appa- rition pr6f6rentielle d'effets secondaires pour la dur6e de traitement de 2 semaines (49%, n = 151/308 contre 32%, n = 41/128).

Antisecretoire-clarithromycine et imidazol6s

Notre analyse a s61ectionn6 quatre 6tudes incluant 186 patients [45, 59, 61, 62]. Des effets ind6sirables ont 6t6 rapport6s dans seulement 7% des cas (n = 13/186) avec n6cessit6 d 'un arr6t du traitement dans un seul cas (0,5%) [59]. La plupart des signes 6taient d 'ordre digestif et restaient minimes sans n6cessit6 d 'un traitement adapt6.

Antisecretoire-amoxicilline et clarithromycine

Nous avons retenu quatre 6tudes [17, 32, 55, 65] incluant un total de 170 patients. Des effets ind6sirables ont 6t6 rapport6s dans 30% des cas (n = 51/170) avec aucun cas publi6 d'arr6t pr6matur6 du traitement. La plupart des signes 6taient mod6r6s repr6sent6s essentiellement par une symptomato log ie digestive (diar- rh6e et gofit m~tallique pour des posologies de clarithromycine su- p6rieures ou 6gales a 500 mg x 2/j). Une dur6e de traitement d 'une semaine ou de 10 jours [55, 65] entrainait des effets ind6sirabIes dans 21,6% (19/88) et une th6rapeutique de 2 semaines [17, 32] dans 39% (n = 32/82).

m Autres facteurs

De nombreux autres param6tres ont 6t6 retrouv6s comme pr6dictifs de la r6ponse th6rapeutique. N6an- moins, la consommation tabagique occupe une place particuli6re. Au cours de la bith6rapie IPP-amoxicilline, il semblerait qu 'une consom-


marion quot idienne de plus de dix cigarettes d iminue l'efficacit6 avec des taux d '6radicat ion respectivement de 58,4% (n = 142/243) chez les f u m e u r s contre 71,2% (n = 158/222) clqez les patients non fumeurs [25, 40, 41, 80, 81]. Cette notion a 6t6 retrouv6e au cours d 'ana- lyses multifactorielles [41]. En re- vanche, au cours de la bith6rapie IPP-clari thromycine, la consommation tabagique ne semblerai t pas jouer de r61e, avec des taux d '6radi- cation similaires chez les fumeurs et les non fumeurs (71%, n = 104/146 contre 77%, n = 106/138-) [82]. Au cours de la trith6rapie IPP-clarithromycine- imidazol6s , Mouayyed i et al [83] notaient de nouveau le carac- t~re d616t6re de la consommat ion tabagique dans l '6radication (P < 0,008). Cet effet du tabac n 'a pas 6t6 retrouv6 en ce qui concerne l 'association IPP-amoxici l l ine-clari thromycine.

D 'une mani6re g6n6rale, il est assez difficile d ' avo i r une opinion tran- ch6e et d6finitive sur les b6n6fices et les lacunes des diff6rents sch6mas th6rapeut iques utilisds dans l 'infection fl H pylori en raison du faible n o m b r e d 'essa is r andomis6s pu- bli6s sous forme d'articles, no tamment en ce qui concerne les trith6ra- pies, de l 'absence d '6 tudes micro- b io logiques dans la majorit6 des essais, alors que la sensibilit6 de H pylori aux diff6rents antibiotiques utilis6s repr6sente un des facteurs clef de l '6radication, et de la suresti- mat ion des r6sultats dans la p lupar t des s6ries qui omet tent de ment ion- ner l 'analyse en intention de traiter. Axon a d6fini, au cours du dernier congr6s europ6en, les crit~res du t ra i t ement id6al ant i -H pylori en sept i tems :

- 6radication sup6rieure a 90% ; - reproductibilit6 des r6sultats ; - faibles doses de m6dicaments ; - durde courte ; - b o n n e tol6rance ; - simplicit6 d ' emplo i ; - faible coClt. Dans cette optique, les bith~rapies IPP-amoxici l l ine et IPP-clari thro-

mycine ne remplissent pas les exi- gences d ' u n t ra i tement anti-H pylori opt imal en raison d 'une efficacit6 trop modes te m6me dans les conditions id6ales (tableaux VI et VII). En effet, l 'association IPP-amoxicilline obt ient un taux d '6radica t ion m o y e n de 60% qui reste soumis ~ de g randes variat ions. Les meil leurs r6sultats sont retrouv6s dans les s6- ries a l lemandes (68% contre 54%), et n4cessi tent l 'ut i l isat ion de fortes doses d'IPP, supdrieures ~ 80 m g / j d 'om6prazole , administrds en prise unique, associ6s ~ l 'amoxici l l ine (1 g x 2/j) pendan t 10 jours. La bi- th6rapie IPP-c la r i th romycine est plus efficace, avec des r6sultats re- product ibles mais insuffisants ; l'6- radication moyenne en intention de traiter 6tant voisine de 70%. Les cri- t6res d 'ut i l isat ion opt imale de cette association sont l ' adminis t ra t ion de fortes dose d ' IPP en prise unique, sup6rieure ~ 60 m g associ6e a la cla- r i thromycine (500 m g x 2) pendan t un m i n i m u m de 1 semaine. Parmi les t rai tements disponibles, seules les t r i th6rapies obt iennent des taux d '6radicat ion compr is entre 85 et 90%. Elles poss6dent, en outre, l ' avantage d 'ut i l iser I ' IPP dose minimale et la dur6e th6rapeu- tique est rOduite ~t 1 semaine. L'effi- cacit6 des trois sch6mas est analo- gue sur les souches sensibles aux d6riv6s imidazol6s avec une 6radi- cation sup6rieure h 95%. En cas de souches r6sistantes aux imidazol6s, il semblerai t que l 'association IPP- amoxicil l ine-clari thromycine soit la p lus pe r fo rman te avec des taux d'6- radicat ion voisins de 90%, contre 75% avec l ' associa t ion classique IPP-amoxicil l ine-imidazol6s et seulement 50 a 60% avec la combinai-

son IPP-c la r i th romycine- imidazo- 16s [71]. Uassociat ion IPP-amoxicil- l ine-clar i thromycine serait donc tr6s int6ressante dans les pays pr6- sentant un fort taux de r6sistance aux imidazol6s, c o m m e c'est le cas en France oh la pr6valence avoisine 50%. Les effets secondaires appara issent c o m m e le deuxi~me facteur l imitant de ces sch6mas qui restent dans l 'ensemble trbs bien tol6r6s. En effet, la n6cessit6 d ' un arr6t th6rapeut ique survient dans moins de 5% des cas (4% avec IPP-amoxici l l ine-imidazoles et 0,5% avec les autres combinaisons). Concernant ce param6tre , il est possible que l 'association IPP- clari thromycine et imidazol6s soit sup6rieure aux deux autres associations en raison de l 'utilisation de faibles doses de clarithromycine. La d iminut ion de la posologie de l 'an- t ibioth6rapie p e r m e t de rdduire l ' appar i t ion des effets secondaires moins de 10%. En terme de coflt, les triples associations sont moins on6reuses que les bith6rapies ; le sch6ma le plus 6co- nomique 6tant repr6sent6 par la tri- p le a s soc ia t ion IPP-amoxic i l l i ne - imidazol6s et le plus cher par la combina i son IPP-amoxici l l ine et clarithromycine. Le dernier probl6me de ces associations est repr6sent6 par leur efficaci- t6 sur les souches r6sistantes ~t la clarithromycine. En effet, la France partage, avec la Belgique, le fait d 'avoir une pr6valence record de r6sistance pr imaire aux macrol ides de l 'ordre de 10% et les rdsultats des essais restent trop parcellaires pour pou- voir conclure entre ces diffdrentes associations. Le taux d '6radicat ion des souches r6sistantes a la clari-

Tableau VI. Rdsultats (6radication et effets secondaires) des diff6rents sch6mas th6rapeutiques et conditions optimales de leur util~sation.

Schema f~radication IPP Clari (rag~j) Dur~e du Effets th~rapeutique moyenne (%) (dose/j a) traitement secondaires

(%)

IPP-amox 60 >80 mgbb 10 j 11,6 IPP-clari 70 >60 mg 500 x 2 1 sem 42,5 IPP-amox-Imid 85 20 mg 1 sem 38 IPP-clari-imid 88 20 mg 250 x 2 1 sere 7 IPP-amox-Clari 89 20 mg 500 x 2 1 sem 30

Clari : clarithromycine ; am~x : amoxicilline ; imid : d6rivds imidazol6s ; a dose en 6quivalent mg d'omdprazole ;~ administration en prise unique.


T a b l e a u V I I . C o O t e t t a u x d ' O r a d i c a t i o n d e s d i f f O r e n t s s c h e m a s t h d r a p e u t i q u e s

d a n s l e s c o n d i t i o n s o p t i m a l e s .

Eradication Particular#& CoLit traitemertt optimale (%) des sch,;mas ~ m a l (FF)

I P P - a m o x - 8 5 B o n s rOsultats s u r s 6 r i e s a l l e m a n d e s 6 6 3 a,b

IPP-c lar i 8 0 - 561 c I P P - a m o x - i m i d 9 5 P r o b l 6 m e d e s r 6 s i s t a n c e s

a u x I m i d 166 d I P P - c l a r i - i m i d 9 5 - 1 0 0 T r 6 s b o n n e t o l 6 r a n c e

R 6 s i s t a n c e a u x i m i d 2 3 0 I P P - a m o x - c l a r i 95-1110 Ef f icac i t6 tr6s r 6 g u l i 6 r e 371

Clar i : c l a r i t h r o m v c i n e ; am,ox a m o x i c i l l i n e ' i m i d : d 6 r i v 6 s i m i d a z o l 6 s " a c o o t d e i ' i P P ie m in - . . L, ^ , • ' . . . ' . . ~- ^ o s cher : 11,6 FF/umte ; cout d q 1 amoxlcllhne la morns chere: 1,925 FF/umte ; cout de la clarithromy'cine : 8,42 F F / u n i t 6 ; co f i t de l'imidazol6 le moins cher : 2,19 FF/unit6 (tarif V i d a l 1995) .

thromycine par une trith6rapie comprenant de la clarithromycine peut-Otre estim6 entre 20 et 40%. Ce problOme des rOsistances est d'une importance cruciale en cas d'Ochec d'un premier traitement ; darts ce cas, des biopsies avec cul- ture et 6tude de la sensibilit6 aux antibiotiques devraient 6tre syste- matiques avant la prescription d'un nouveau traitement : - si la souche est sensible aux imi- dazol6s et aux macrolides (cas prob- ablement exceptionnel), le libre choix de la trithOrapie est possible ; - si la souche est r6sistante aux imi- dazol6s et sensible aux macrolides, la trith6rapie IPP-amoxicilline-clarithromycine sera prOfOr6e ; - si la souche est sensible aux imidazolds et rOsistante aux macrolides, la trith6rapie IPP-amoxicil- l ine-imidazol6 s' impose en route logique ; - si la souche est rdsistante/~ la fois aux imidazolds et aux macrolides (sans doute plus de 10% des souches apr6s Ochec d'un premier traitement), le choix est difficile car le risque d'Ochec est important. Une deuxiOme sOquence thOrapeutique ne sera impos6e qu'h un patient too- tivd, informs} et considOr6 comme observant. Consid6rant que les chances d'eradication, d'une souche rdsistante aux macrolides par une trithO, rapie comportant un macrolide sont de l'ordre de 30% et d'une souche r6sistante aux imida- zolOs par une trith6rapie comportant un imidazol6 sont de 50 a 75% (75% pour lPP-amoxicilline-imida- zo16), le choix logique apparait 6tre cette trithOrapie IPP-amoxicill ine-

imidazol6 qui est finalement la tri- t h 6 r a p i e de r6 f6rence de 1990 oh le sel de bismuth inuti ] isable en France a 6t6 remplac(, par un anti- s6cr6toire. En premiOre intention, compte tenu du taux prdsum6 61ev6 de souches r6sistantes aux imidazoles en France, la trith6rapie IPP-amoxicilline-clarithromycine sera prdfOrde.

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Comment éradiquer Helicobacter pylori ?