Comment gérer les suites d’ATU après l’obtention de l’AMM, à l’hôpital ? Quand évaluer ? Rôle de la Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles

Pharm Hosp 2008; 43 (174) : 125-133© 2008. Elsevier Masson SAS. 125

A R T I C L E O R I G I N A L

Comment gérer les suites d’ATU après l’obtention de l’AMM, à l’hôpital ? Quand évaluer ? Rôle de la Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles (COMEDIMS) à l’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP)

Managing the gap between temporary use authorization and marketing authorization, in hospital? When to assess the medicine and role of the central Pharmacy and Therapeutic Committee in the Paris university hospital group

BEDJIDIAN Sonia1,CORDONNIER Anne-Laure2,BROUARD Agnès3,DOREAU Christian4,BERGMANN Jean-François5

1. Pharmacien assistant spécialiste,2. Pharmacien des hôpitaux,3. Pharmacien des hôpitaux, responsable du pôle PH-HP,4. Pharmacien des hôpitaux, chef du département,AGEPS AP-HP, ESBUI – PHHP, Paris.5. Professeur des universités, praticien hospitalier, président de la COMEDIMS AP-HP,service de médecine interne, hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris.

Auteur correspondant :BEDJIDIAN Sonia, AGEPS AP-HPUF ESBUI (7e étage)7, rue du Fer à moulin75005 Paris

[email protected]

Article reçu le 15/12/07 Accepté le 07/04/08 Conflit d’intérêt : aucun

RésuméObjectif : Les médicaments disposant d’autorisations temporaires d’utilisation(ATU) peuvent être disponibles dans les hôpitaux, avant que leur COMEDIMSen ait fait une expertise complète. À l’AP-HP, de la fin de l’ATU jusqu’à l’évalua-tion par les comités scientifiques de la COMEDIMS, le suivi des traitements sedoit d’être assuré. Se pose cependant la question des initiations de traitement,pendant cette période transitoire. Méthode : Cette analyse présente, de jan-vier 2006 à juillet 2007, l’élaboration d’une politique de décision homogène dubureau de la COMEDIMS de l’AP-HP et sa mise en application durant cettepériode. Résultats : Quatorze avis ont été émis. Sept favorables aux initiations detraitement (pathologies sévères, invalidantes, sans alternatives), trois favorablesavec justificatif de prescription (existence d’alternatives ; pas un traitementd’urgence ; autorisation de mise sur le marché différente de l’ATU) et quatre avisdéfavorables (positionnement hospitalier à définir) avec réévaluation si besoin.Désormais, les pharmacies et COMEDIMS locales de l’établissement sont rapi-dement informées de ces avis par un courriel intégrant les directives de la nou-velle circulaire de la Direction générale de la santé (11/04/2007). Conclusion :Cette expertise par la COMEDIMS est primordiale afin de déterminer l’intérêt deces produits et leur positionnement dans la stratégie thérapeutique hospitalière.

Mots-clés : ATU, COMEDIMS, Hôpital, Évaluation, Médicament, Direction générale de la santé.

SummaryObjective: Before marketing authorization, several new medicines benefitfrom an authorization for temporary use (ATU), a usually named-patient

Comment gérer les suites d’ATU après l’obtention de l’AMM, à l’hôpital ?

126

authorization delivered by the French Drug Agency (Afssaps); thus, theycan be used in our group of forty university hospitals, AP-HP, before anyassessment from our Pharmacy and Therapeutic Committee (PTC). At theend of the ATU period, and until the medicine is completely assessed by ourPTC, patients enrolled are maintained, but what should be done for enrol-ling new patients? Method: Between January 2006 and July 2007, a deci-sion tree was implemented by the PTC bureau. Results: Fourteen decisionswere made: seven in favour of enrolling new patients (for severe, disablingstates, without alternative treatment), three in favour if written explanationsfrom the prescriber (available alternatives; non-urgent treatments; labelleduses larger from ATU) and four unfavourable (undefined hospital positio-ning), with possible re-assessment. All pharmacies and local PTC’s wereinformed of these decisions by e-mail, along with a mention to the new rulegiven by the General Health Authority (DGS 2007-04-11). Conclusion: Thisassessment by PTC was found necessary to determine the added value ofthese new medicines and their role in the therapeutic pathways.

Key-words: Temporary use authorization, Pharmacy and Therapeutic Committee, Hospital, Assessment, Medicine, General Health Authority.

INTRODUCTION

Les autorisations temporaires d’utilisation (ATU) ont étécréées en France, en 1992 [1], sous la responsabilité del’Agence française de sécurité sanitaire des produitsde santé (Afssaps), pour répondre à des préoccupationsde santé publique par l’accès rapide à des médicamentsinnovants pour des malades en impasse thérapeutique oudans des situations particulières, ou atteints de maladiesgraves et rares et lorsqu’il n’existe pas de traitementapproprié et que :– l’efficacité et la sécurité de ces médicaments sont forte-ment présumées, au vu des résultats d’essais thérapeuti-ques auxquels il a été procédé, en vue d’une demanded’autorisation de mise sur le marché (AMM) : dans cecas, une ATU de cohorte sera octroyée ;– ou que ces médicaments sont prescrits à des patientsnommément désignés, sous la responsabilité de leurmédecin traitant : dans ce cas, il s’agit d’une ATU nomi-native.Les ATU permettent aux fabricants de disposer d’un accèsau marché et aux malades, très en amont de l’obtention del’AMM, avec une évaluation raccourcie et allégée. Cesmédicaments pourront donc être disponibles dans les éta-blissements hospitaliers de facto, avant une évaluationcomplète par les différentes agences (Commissiond’AMM – Afssaps, Commission de transparence – HauteAutorité de Santé (HAS)) et par leur Commission du médi-cament et des dispositifs médicaux stériles (COMEDIMS). Concernant ces médicaments, l’obtention de l’AMMsuite à une ATU, pose notamment la problématique desinitiations de nouveaux traitements à l’hôpital, en l’attented’une véritable évaluation et admission par la COME-DIMS (mise en place en application du décret n° 2000-

1316 du 26 décembre 2000 sur les pharmacies à usageintérieur [2] et de la loi de modernisation sociale du 17 jan-vier 2002 [3]). Il est donc nécessaire de mettre en place desprocédures d’urgence durant cette période, définie par ledélai entre l’obtention de l’AMM et l’expertise classiquede la COMEDIMS, via les comités scientifiques. La duréede cette période est conditionnée, d’une part par le tempsnécessaire aux firmes pharmaceutiques pour constituerun dossier complet de demande d’admission de leurmédicament dans les établissements de santé, et d’autrepart au délai d’évaluation par d’autres structures, commela Commission de transparence, concernant notammentl’inscription sur la liste des médicaments agréés à l’usagedes collectivités.

OBJECTIF

Ce travail propose d’apprécier de façon rétrospective, dejanvier 2006 à juillet 2007, les travaux de la COME-DIMS de l’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) dans l’élaboration d’une stratégie adéquate concer-nant la mise à disposition, au sein des hôpitaux, de cesmédicaments en changement de statut (obtention del’AMM suite à des ATU), dans l’analyse des différentessituations rencontrées et des moyens mis en œuvre pourl’information et la mise en application, au niveau local,des avis émis.

MATÉRIEL ET MÉTHODE

La COMEDIMS de l’AP-HP a été créée et mise en place enmars 2002. Elle a ainsi remplacé la Commission du

BEDJIDIAN Sonia, CORDONNIER Anne-Laure, BROUARD Agnès et al. A R T I C L E O R I G I N A L

127

médicament existant auparavant (en application de lacirculaire du 30 juin 1976 [4, 5]) et ses missions ont étéélargies aux dispositifs médicaux. L’organisation de laCOMEDIMS de l’AP-HP relève d’une délibération duconseil d’administration de l’AP-HP du 19 octobre 2001.En pratique, elle fonctionne grâce à trois comités chargésrespectivement du médicament (COMED), des dispo-sitifs médicaux (CODIMS) et de l’iatrogénie (COMIA)[6]. La Commission des anti-infectieux (COMAI), n’est pasissue de la COMEDIMS (la COMAI a été mise en place àl’AP-HP fin 2002, en application de la circulaire du 2 mai2002 [6], relative au bon usage des antibiotiques dans lesétablissements de santé, et a élargi son champ d’action àl’ensemble des anti-infectieux), mais travaille cependant enétroite relation avec elle. Le renouvellement de la COME-DIMS de l’AP-HP en octobre 2007, fait de la COMAIune sous-commission de la COMEDIMS, elle-mêmeissue de la Commission de la qualité et de la sécurité et dessoins (CQSS) (ordonnance du 2 mai 2005 [7] et décretd’application du 15 mai 2006 [8]). Concernant l’évalua-tion des médicaments, le COMED et la COMAI se réunis-sent trois fois dans l’année (respectivement en mars, juinet novembre pour le COMED et en janvier, mai et octobrepour la COMAI). Leur activité est principalement centréesur l’élaboration et la mise à jour de la liste des médica-ments (plus spécifiquement, la liste des anti-infectieux

pour la COMAI) dont l’usage est recommandé à l’AP-HP,au moyen de l’évaluation de l’intérêt thérapeutiquehospitalier de chaque médicament. Afin de raccourcir lesdélais de traitement de ces dossiers, la COMEDIMS del’AP-HP s’est dotée d’un bureau (se réunissant six fois paran en février, avril, mai, juillet, septembre et novembre),composé des présidents et vice-présidents de la COME-DIMS et de chaque comité spécifique (COMED, CODIMS,COMIA, COMAI) ainsi que du directeur de l’Agence géné-rale des équipements et produits de santé (AGEPS) ou deson représentant (directeur des achats), des pharmaciensresponsables de l’unité fonctionnelle d’évaluation et achatsmédicament de l’AGEPS et du secrétariat scientifique de laCOMEDIMS. Dans l’attente de l’évaluation des médica-ments ayant obtenu leur AMM suite à des ATU, par leCOMED ou la COMAI (s’il s’agit d’un anti-infectieux), lebureau émet un avis temporaire sur la base des éléments àsa disposition, à savoir le dossier du laboratoire (au mini-mum l’ampliation d’AMM, l’attestation d’agrément auxcollectivités au titre du relais d’ATU, le prix tarif hospita-lier) et le bilan des consommations à l’AP-HP (en unités,en dépenses, par établissement) du médicament sous sonstatut d’ATU. Le COMED ou la COMAI statuera ensuitedéfinitivement sur la base d’un dossier plus complet [9]. En 2006, le bureau de la COMEDIMS de l’AP-HP a ainsiétabli un arbre décisionnel (figure 1) afin d’établir une

1) Choisir des experts pour statuer définitivement en COMED ou solliciter la COMAI

2) Dans l’attente : avis temporaire du Bureau de la COMEDIMSLes traitements initiés sous ATU sont poursuivis, mais les nouveaux traitements sont-ils initiés ?

Initiation de traitement ?Oui Non (a priori)Réévaluation si des besoins sont

exprimés

Sans justificatif Avec justificatif adressé ausecrétariat scientifique de laCOMEDIMS pour validation

Pathologies sévères, invalidantes,sans alternatives…

Justification individuelle de laprescription en conformité avecl’AMM car :– existence d’alternatives,– pas un traitement d’urgence…

=> Historique thérapeutique dupatient (impasse thérapeutiquesecondaire)

Le cas échéant, justification de laprescription car AMM différente del’ATU.

Positionnement hospitalierà définir

Contexte :– existence d’alternatives,– pas un traitement d’urgence,– bénéfice clinique modéré parrapport au risque de mésusage ouaux difficultés d’utilisation dumédicament concerné (« éducation »du patient et du personnel de santé).

Figure 1. Arbre décisionnel concernant les avis temporaires du bureau de la COMEDIMS de l’AP-HP pour les médicaments en suites d’ATU.Figure 1. Decisional tree concerning temporary notifications from the Pharmacy and Therapeutic Committee bureau of the Paris university hospital group, about drugs with marketing authorization after authorization for temporary use (ATU).


128

politique de décision homogène concernant ces médica-ments en suite d’ATU. Si le bureau est généralementtoujours favorable à la poursuite des traitements déjàinitiés sous ATU, la possibilité d’initier de nouveaux trai-tements sera conditionnée par différents critères : – le bureau émet un avis favorable temporaire sans réserveaux initiations de traitements, s’il s’agit de médicamentsindiqués dans des pathologies sévères, invalidantes, sansalternative thérapeutique après confirmation par desexperts spécialistes ;– le bureau émet un avis favorable temporaire avec réserveaux initiations de traitements, s’il s’agit de médicamentspour lesquels des besoins ont été exprimés à l’hôpital(demandes préalables des cliniciens) mais disposantd’alternatives thérapeutiques ou n’étant pas indiqués entraitement d’urgence. Un justificatif de conformité àl’AMM sera alors demandé au prescripteur. Il s’agit d’unejustification individuelle, basée sur l’histoire thérapeuti-que du patient, prouvant que la situation correspond bienà une impasse thérapeutique secondaire (patient into-lérant ou en échec avec une ou des alternatives thérapeu-tiques déjà disponibles à l’hôpital) ;– le bureau émet un avis défavorable temporaire aux initia-tions de traitements s’il s’agit de médicaments dont lepositionnement hospitalier reste encore à définir, aveccependant la possibilité de reconsidérer cet avis, si desbesoins justifiés sont exprimés par les cliniciens. Il s’agitlà de situations pour lesquelles, il n’y a pas d’urgence thé-rapeutique avec des alternatives médicamenteuses dispo-nibles, et pour lesquelles, le bénéfice clinique pré-senté est modéré en comparaison au risque de mésusageou aux difficultés d’utilisation du médicament concerné(nécessité d’une « éducation » du patient et du personnelde santé). Dans le cas particulier d’une indication AMM différentede celle de l’ATU, une analyse sera réalisée au cas par cas.

RÉSULTATS

De janvier 2006 à juillet 2007, le bureau de la COME-DIMS de l’AP-HP a maintenu disponibles, suite à l’obten-tion de leurs AMM, les onze médicaments en suited’ATU concernés, afin d’assurer le suivi des patients dontle traitement a été initié sous ATU et a émis quatorze avistemporaires (certains des onze médicaments concernésont été réévalués) à l’initiation de nouveaux traitementspendant la période intermédiaire « fin de l’ATU – évalua-tion par le COMED ou la COMAI (tableau I et figure 2).Ces avis ont été émis en adéquation avec les critères défi-nis dans l’arbre décisionnel pré-établi :– sept avis favorables temporaires aux initiations detraitement ont été émis sans réserve concernant les médi-caments indiqués dans des pathologies sévères et/ou

sans alternative comme en onco-hématologie (clofarabine,mais seulement dans son indication pédiatrique retenuepour l’AMM ; dasatinib), la polyarthrite rhumatoïde (aba-tacept), le traitement de maladies infectieuses sévères(darunavir pour l’infection par le virus de l’immunodéfi-cience acquise ; entécavir pour l’infection par le virus dehépatite B), une maladie orpheline (bétaïne anhydre dansl’homocystéinurie) et une forme particulière d’épilepsie(stiripentol dans l’épilepsie myoclonique du nourrissonou syndrome de Dravet ; comme pour la clofarabine, lebureau a émis un avis favorable uniquement dans le cadrede l’indication pédiatrique retenue pour l’AMM) ;– trois avis favorables temporaires avec nécessité de four-nir un justificatif de conformité à l’AMM, adressé ausecrétariat scientifique de la COMEDIMS pour approba-tion : omalizumab (il ne s’agit pas d’un traitementd’urgence de l’asthme et son AMM complexe et limitative[10] nécessite de justifier la prescription), pegaptanib (ilexiste des alternatives dans le traitement de la dégénéres-cence maculaire liée à l’âge et notamment la vertéporfine),et stiripentol chez l’adulte (indication de l’ATU nomina-tive différente de celle de l’AMM) ;– enfin, quatre avis défavorables temporaires ont été émispar le bureau de la COMEDIMS, en raison d’un position-nement hospitalier mal défini : aminolévulinate deméthyle (cependant, suite à une réévaluation ultérieuredes besoins, un avis favorable temporaire aux initiationsde traitement a été émis mais en le limitant à l’hôpital del’AP-HP ayant l’expérience du produit sous ATU), clofa-rabine chez l’adulte (hors AMM), oxybate de sodium(nombreux effets indésirables, existence d’alternativesthérapeutiques bien que toutes ne soient pas validées parune AMM et soient utilisées en traitement empirique(antidépresseurs) dans la narcolepsie et la cataplexie) etméthoxalène (après re-discussion, lors d’une réunionultérieure du bureau de la COMEDIMS, un avis favorabletemporaire a été cependant émis, mais uniquement pourl’hôpital possédant le dispositif médical associé, indiquédans les mentions légales).Pour l’ensemble de ces produits, le COMED ou la COMAIa ensuite émis un avis favorable définitif à l’admission àl’AP-HP, sur la base des avis d’experts sollicités et en repo-sitionnant ces médicaments dans la stratégie thérapeuti-que hospitalière.

DISCUSSION

Pertinence de l’arbre décisionnel…Les résultats de cette analyse rétrospective des avistemporaires du bureau de la COMEDIMS de l’AP-HPnous permettent de conclure à la pertinence des cri-tères retenus dans l’arbre décisionnel pré-établi,


129

Tabl

eau

I. R

écap

itula

tif d

es a

vis

tem

pora

ires

et d

éfin

itifs

de

la C

OM

EDIM

S de

l’A

P-H

P, c

once

rnan

t les

méd

icam

ents

en

suite

s d’

ATU

.Ta

ble

I. Su

mm

ary

of t

empo

rary

and

def

initi

ve n

otifi

catio

ns fr

om P

aris

uni

vers

ity h

ospi

tal g

roup

’s P

harm

acy

and

Ther

apeu

tic C

omm

ittee

, abo

ut d

rugs

with

mar

ketin

g au

thor

izat

ion

afte

r au

thor

izat

ion

for t

empo

rary

use

(A

TU).

DC

IIn

dica

tion(

s) A

MM

Type

d’A

TU

nom

inat

ive

(n)

et/o

u de

coh

orte

(c)

(ATU

oct

royé

e de

puis

)

Dat

e d’

obte

ntio

n de

l’A

MM

Dat

e de

pré

sent

atio

n du

dos

sier

au

bur

eau

de la

CO

MED

IMS

Libe

llé d

e l’a

vis

tem

pora

ire

d’in

itiat

ion

de tr

aite

men

tD

ate

de r

e-pr

ésen

tatio

n du

dos

sier

au

CO

MED

ou

CO

MA

I :

avis

favo

rabl

e dé

finiti

f

Aba

tace

ptPo

lyar

thrit

e rh

umat

oïde

ATU

n (2

006)

21/0

5/20

0728

/11/

2006

Avi

s fa

vora

ble

CO

MED

21/

11/2

007

Am

inol

évul

inat

e de

mét

hyle

Kéra

tose

s ac

tiniq

ues

Car

cino

mes

bas

o-ce

llula

ires

Mal

adie

de

Bow

enA

TUn

(200

4)19

/09/

2006

28/1

1/20

06Su

rsis

à s

tatu

er

(abs

ence

du

doss

ier d

’adm

issi

on)

CO

MED

19/

06/2

007

03/0

4/20

07A

vis

favo

rabl

e (h

ôpita

l ave

c ex

périe

nce

du p

rodu

it)

Bét

aïne

anh

ydre

Trai

tem

ent a

djuv

ant d

e l’h

omoc

ystin

urie

ATU

n (1

998)

15

/02/

2007

04/0

7/20

07A

vis

favo

rabl

eC

OM

ED 2

1/11

/200

7

Clo

fara

bine

Leuc

émie

aig

uë ly

mph

obla

stiq

ue

pédi

atriq

ue e

n de

rniè

re li

gne

ATU

n (2

004)

(adu

lte e

t enf

ant)

29/0

5/20

0628

/11/

2006

Avi

s fa

vora

ble

(enf

ant)

A

vis

défa

vora

ble

(adu

lte)

CO

MED

27/

03/2

007

Dar

unav

irV

IHA

TUn

(200

5) p

uis

ATU

c (1

2/20

06)

12/0

2/20

0706

/02/

2007

Avi

s fa

vora

ble

CO

MA

I 22/

05/2

007

Das

atin

ibLe

ucém

ie m

yélo

ïde

chro

niqu

eLe

ucém

ie a

iguë

lym

phob

last

ique

Phila

delp

hie

+

ATU

n (0

6/20

06)

puis

ATU

c (1

0/20

06)

20/1

1/20

0628

/11/

2006

Avi

s fa

vora

ble

CO

MED

27/

03/2

007

Enté

cavi

rH

épat

ite B

com

pens

éeA

TUn

(200

5)28

/06/

2006

04/0

7/20

06A

vis

favo

rabl

eC

OM

AI 2

0/09

/200

6

Mét

hoxa

lène

Fabr

icat

ion

ex v

ivo

de fr

actio

n sa

ngui

ne p

erm

etta

nt le

trai

tem

ent

du ly

mph

ome

T cu

tané

pa

r pho

toph

orès

e (a

vec

un d

ispo

sitif

méd

ical

ass

ocié

).

ATU

n (1

995)

15/1

2/20

0629

/05/

2007

Surs

is à

sta

tuer

(ab

senc

e du

dos

sier

d’ad

mis

sion

)C

OM

ED 2

1/11

/200

7A

vis

favo

rabl

e lim

ité à

l’hô

pita

l po

sséd

ant l

e di

spos

itif i

ndiq

ué

dans

les

men

tions

léga

les

Om

aliz

umab

Ast

hme

alle

rgiq

ue p

ersi

stan

t sév

ère

ATU

n (2

003)

25

/10/

2005

25/0

1/20

06A

vis

favo

rabl

e av

ec ju

stifi

catif

C

OM

ED 2

1/03

/200

6

Oxy

bate

de

sodi

umC

atap

lexi

e ch

ez le

s pa

tient

s na

rcol

eptiq

ues

ATU

n (2

004)

13/1

0/20

0528

/11/

2006

Avi

s dé

favo

rabl

eC

OM

ED 2

7/03

/200

7

Pega

ptan

ibD

égén

éres

cenc

e m

acul

aire

liée

à l’

âge

ATU

n (2

005)

31/0

1/20

0630

/05/

2006

Avi

s fa

vora

ble

avec

just

ifica

tif

CO

MED

21/

11/2

006

Stiri

pent

olÉp

ileps

ie m

yocl

oniq

ue s

évèr

e de

l’en

fant

ATU

n (a

dulte

et e

nfan

t)(1

995)

et A

TUc

(enf

ant)

(0

1/20

03)

04/0

1/20

0727

/03/

2007

Avi

s fa

vora

ble

(enf

ant)

Avi

s fa

vora

ble

avec

just

ifica

tif

(adu

lte)

CO

MED

19/

06/2

007

AM

M :

Aut

orisa

tion

de M

ise su

r le

Mar

ché

ATU

: A

utor

isatio

n Te

mpo

raire

d’U

tilisa

tion

CO

MA

I : C

omm

issio

n de

s Ant

i-Inf

ectie

ux ;

CO

MED

: C

omité

du

Méd

icam

ent

CO

MED

IMS

: Com

miss

ion

du M

édic

amen

t et d

es D

ispos

itifs

Méd

icau

x St

érile

s


130

puisque toutes les situations qui y étaient décrites sesont présentées : – autoriser sans réserve les initiations de traitement dansle cadre des pathologies sévères et sans alternatives ;– autoriser les initiations de traitement mais uniquementsur la présentation d’un justificatif de conformité à l’AMM,concernant les médicaments disposant d’alternatives oun’étant pas indiqués en urgence ;– ne pas autoriser les initiations de traitement avec desmédicaments dont le positionnement hospitalier n’estpas encore établi, mais avec la possibilité d’une réévalua-tion ultérieure en fonction des besoins.

Mais des points critiques à réévaluerConcernant les médicaments dont l’indication AMMest différente de celle de l’ATU (clofarabine, stiripen-tol), les avis émis ont différé selon les produits. Ainsi,le bureau a émis un avis favorable à l’initiation de trai-tement chez l’adulte avec le stiripentol (bien que desATU nominatives aient été délivrées chez l’adulte,l’AMM obtenue pour ce médicament est uniquementpédiatrique) sur justificatif (dans le cas de diagnostictardif) alors qu’il a émis un avis défavorable à l’initia-

tion de traitement avec la clofarabine chez l’adulte(expérience réduite au titre de l’ATU à l’AP-HP,concernant le traitement de la leucémie aiguë myé-loïde chez l’adulte). Ce point nécessite donc d’êtreréévalué afin d’obtenir si possible, une politique dedécision homogène.

Comment, quand et qui informer ?Compte tenu de ces expertises temporaires de plus enplus fréquentes, le secrétariat scientifique de laCOMEDIMS a décidé en plus de la diffusion des comptesrendus des réunions plénières, via notamment le siteinternet de la COMEDIMS [11], d’adresser systémati-quement un courriel-type (figure 3), à la suite de chaquebureau de la COMEDIMS centrale, aux COMEDIMSlocales et aux pharmacies à usage intérieur des quarantehôpitaux de l’AP-HP ; ceci afin de les informer au plus tôtde ces avis émis. Ce courriel (figure 3) mentionne brièvement les indica-tions AMM des produits concernés, s’ils disposent d’unstatut particulier (exemple : médicament orphelin) etleurs conditions de délivrance par l’unité d’approvision-nement de l’AGEPS.

F I G U R E

2) Dans l’attente : avis temporaire du Bureau de la COMEDIMSLes traitements initiés sous ATU sont poursuivis, mais les nouveaux traitements sont-ils initiés ?

Initiation de traitement ?OuiNon (a priori)

Réévaluation si des besoins sontexprimés

Sans justificatif Avec justificatif adressé au Secrétariatscientifique de la COMEDIMS pour

Onco-hématologie :– clofarabine (Evoltra®) chez l’enfant(AMM), dasatinib (Sprycel®).Polyarthrite rhumatoïde :– abatacept (Orencia®).Maladies infectieuses graves :– darunavir (Prezista®), entécavir(Baraclude®).Maladie orpheline : – bétaïne anhydre (Cystadane®).Épilepsie :

– omalizumab (Xolair®),– pegaptanib (Macugen®),– stiripentol (Diacomit®) chezl’adulte (AMM chez l’enfant).

Positionnement hospitalierà définir

( i f i

– oxybate de sodium (Xyrem®),– clofarabine (Evoltra®) chez l’adulte(AMM chez l’enfant).Réévaluation des besoins :– aminolévulinate de méthyle (Metvixia®) : avis favorable pour l’hôpitalayant l’expérience du produit pendantl’ATU,– méthoxalène (Uvadex®) : avis favorablepour l’hôpital avec le dispositif médicalindiqué dans les mentions légales.

4) Notification immédiate de ces avis temporaires aux laboratoires concernés pour ne pas ralentir la procédure d’achat.

1) Choisir des experts pour statuer définitivement en COMED ou solliciter la COMAI

3) Mail d’information aux pharmaciens titulaires des pharmacies à usage intérieur et aux COMEDIMS locales.

– stiripentol (Diacomit®) chezl'enfant

Figure 2. Avis temporaires du bureau de la COMEDIMS de l’AP-HP pour les médicaments en suites d’ATU émis entre janvier 2006 et juillet 2007.Figure 2. Temporary notifications from the Pharmacy and Therapeutic Committee bureau of the Paris university hospital group, about drugs with marketing authorization after authorization for temporary use (ATU), over a 18 month period.


131

Dans le cas où un justificatif de conformité à l’AMM estdemandé par la COMEDIMS pour autoriser l’initiationd’un nouveau traitement, les renseignements requispourront être explicités dans le courriel (exemple d’AMMcomplexe ou très limitative comme celle de l’omalizumab[10] : âge et poids du patient, type d’asthme, résultat dutest cutané ou de la réactivité in vitro à un pneumallergèneperannuel, traitements concomitants [bêta-2 agonistes,corticoïdes] et leurs posologies, taux d’IgE et valeur duVEMS [volume expiratoire maximal par seconde]). Danscertains cas, le service clinique lui-même, élabore uneordonnance-type à faxer à la pharmacie afin qu’elle puisseêtre transmise directement, pour validation, à la COME-DIMS (exemple : pegaptanib avec mention de l’œilatteint, du type de dégénescence maculaire liée à l’âge etdu traitement antérieur par vertéporfine, le cas échéant). Enfin, le secrétariat scientifique de la COMEDIMS procè-dera également à une notification immédiate de ces avistemporaires aux laboratoires concernés, pour ne pasralentir la procédure d’achat et la disponibilité des pro-duits dans les hôpitaux de l’AP-HP (figure 2).

Être en adéquation avec la réglementationDepuis le dernier bureau de la COMEDIMS de l’AP-HPdu 4 juillet 2007, ce courriel d’information intègre égale-ment les données de la nouvelle circulaire de la Directiongénérale de la santé (DGS-SD3A/DSS-FSS/DHOS-E2 n° 2007-143 du 11 avril 2007) [12], relative aux condi-tions dans lesquelles peuvent être fournis et pris encharge les médicaments faisant l’objet ou ayant fait l’objetd’ATU. Cette circulaire annule et remplace celle de 1996concernant la prise en charge des ATU. Il s’agit d’unenouvelle version rédigée sous le pilotage de la DGS, encollaboration avec la Direction de la sécurité sociale(DSS), la Direction de l’hospitalisation et de l’organisationdes soins (DHOS), l’Afssaps et les associations depatients. Chacune des trois périodes correspondant auxphases successives de l’évolution du dossier d’enregistre-ment du médicament (de la fin de la période d’ATU à lanotification et entrée en vigueur de l’AMM, jusqu’à lapublication de l’arrêté d’agrément aux collectivités) estdécrite, au regard de ses conséquences sur les modalités

Information du secrétariat scientifique de la COMEDIMS de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris :

Nom de spécialité® ; présentation, dosage et conditionnement (DCI/nom du laboratoire) : AMM obtenue le .......... (date de l’AMM ; mentionner si statut particulier tel que médicament orphelin) après des ATU

(au choix : nominatives payantes ou gratuites, de cohorte).

Nous tenons à vous informer que le Bureau de la COMEDIMS du ..... (date de la réunion) a émis dans la période intermédiaire « fin de l’ATU – évaluation du produit par le prochain Comité du Médicament (ou Commission des Anti-infectieux) », un avis favorable temporaire au maintien de cette spécialité sur la liste des produits admis à l'AP-HP, afin d’assurer les suites de traitements initiés sous ATU, ainsi que les initiations de nouveaux traitements. (Si un justificatif est demandé, compléter avec la mention suivante : « Toute initiation de traitement devra être accompagnée d’un justificatif de conformité à l’AMM à adresser, pour approbation, au secrétariat scientifique de la COMEDIMS ». Si AMM complexe et limitative, lister les renseignements requis.)

À titre de rappel, ce médicament est indiqué (préciser la ou les indications de l’AMM) : 1) Concernant les patients ayant bénéficié d’une ATU, celle-ci (même périmée) devra être jointe à chaque commande du médicament au Service d’Approvisionnement de l’Agence Générale des Equipements et des Produits de Santé (AGEPS).

2) Concernant les patients pour lesquels aucune ATU nominative n’a été octroyée avant l’entrée en vigueur effective de l’AMM : conformément à la circulaire DGS-SD3A/DSS-FSS/DHOS-E2 n° 2007-143 du 11 avril 2007 (joindre la circulaire en fichier attaché), relative aux conditions dans lesquelles peuvent être fournis et pris en charge les médicaments faisant l’objet ou ayant fait l’objet d’ATU, nous vous rappelons que dans l’attente de l'obtention de l’agrément aux collectivités au titre de l’AMM de cette spécialité, une demande de dérogation à la Direction Générale de la Santé (DGS) est nécessaire pour toute initiation de traitement chez ces patients.Cette demande doit être transmise à la DGS par le pharmacien hospitalier, sur la demande expresse du prescripteur et sous son entière responsabilité. S’il s’agit d’un médicament désigné comme orphelin par la Commission européenne, le prescripteur aura sollicité et obtenu un avis favorable du centre de référence de la maladie rare concernée, lorsqu’un tel centre existe. La demande de dérogation d’achat doit également préciser si le traitement est destiné à un patient hospitalisé ou à un patient ambulatoire.

Une copie de la dérogation (et du justificatif de conformité à l’AMM, approuvé par la COMEDIMS, le cas échéant) devra ensuite être jointe à chaque commande du médicament au service d’approvisionnement de l’AGEPS qui tient à rappeler que les commandes doivent parvenir impérativement par télécopie (numéro de télécopie).

Figure 3. Courriel-type d’information des pharmacies à usage intérieur et des COMEDIMS locales de l’AP-HP.Figure 3. Informative e-mail to local pharmacies and Pharmacy and Therapeutic Committees of the Paris university hospital group.


132

d’utilisation des ATU en établissement de santé et lors deleur vente au public (rétrocession). Enfin, cette circulaireprévoit les modalités de financement du médicamentsous ATU, par la dotation Missions d’intérêt général etd’aide à la contractualisation (MIGAC). Le courrield’information soulignera notamment qu’une demandede dérogation à la DGS est nécessaire, pour toute initia-tion de traitement chez les patients pour lesquels aucuneATU nominative n’a été octroyée avant l’entrée envigueur effective de l’AMM, ceci dans l’attente de l’obten-tion de l’agrément aux collectivités au titre de l’AMM decette spécialité. Cette demande doit être transmise à laDGS par le pharmacien hospitalier, sur la demandeexpresse du prescripteur et sous son entière responsabi-lité. S’il s’agit d’un médicament désigné comme orphelinpar la Commission européenne, le prescripteur aura solli-cité et obtenu au préalable un avis favorable du centrede référence de la maladie rare concernée, lorsqu’un telcentre existe. La demande de dérogation doit égalementpréciser si le traitement est destiné à un patient hospita-lisé ou à un patient ambulatoire. Un exemple pratique :dans le cas de la bétaïne anhydre, premier médicamentpour lequel cette procédure a été engagée à l’AP-HP (avisfavorable temporaire émis par le bureau de la COME-DIMS du 4 juillet 2007), aucune demande de dérogationà la DGS pour une initiation de traitement n’a encore étéeffectuée (il s’agit d’une maladie rare : homocystinu-rie), mais seulement des poursuites de traitements déjàinitiés sous ATU.

Et en dehors de l’AP-HP ? Cette procédure, appliquée à l’AP-HP, est transposable àd’autres établissements. Le président du COMED et lechef de service de la pharmacie de l’hôpital peuventmettre en place une méthodologie similaire, afind’émettre des avis temporaires sur ces médicamentsen changement de statut, dans l’attente d’une évalua-tion plus complète par des experts spécialistes etl’ensemble des membres du COMED de l’établissement ;en informer les prescripteurs et notifier, de façon réactive,ces décisions aux laboratoires concernés.

Évaluation des médicaments innovants à l’hôpital : une situation problématique…Depuis sa création en 1992, l’évolution du statutd’ATU (à l’origine, en substitution des médicaments« à titre compassionnel » ne donnant pas lieu à unerémunération du fabricant) apparaît critiquable à plusd’un égard comme le souligne le rapport de la missionGrall [13, 14]. Cette mission, initiée suite à la constata-tion d’une forte croissance des dépenses de médica-ments à l’hôpital (rapport de la Cour des comptes en

septembre 2002 [15]), avait pour objet d’identifier lesraisons de cette augmentation et de définir les pistesd’action envisageables pour améliorer l’utilisation demédicaments de plus en plus coûteux. Si dans le casdes ATU de cohorte, leur attribution est conditionnéeà la mise en place de protocoles thérapeutiques et limi-tée à une population cible, dans le cas des ATU nomi-natives (le plus souvent devenues payantes), le direc-teur de la DEMEB (Direction de l’évaluation desmédicaments et produits biologiques à l’Afssaps)souligne, dans ce rapport, le manque patent d’évalua-tion de ces médicaments, avec des pressions s’exer-çant sur l’Agence, provenant à la fois des associationsde malades et des laboratoires.La prise de décision, concernant ces produits en change-ment de statut, reste difficile à l’hôpital pour différentes rai-sons comme des dossiers souvent réduits et en évolutionpermanente et une impossibilité pour la COMEDIMS devérifier la véracité de l’historique clinique du patient, tellequ’elle est décrite par le médecin demandeur (situationstrès particulières rapprochant la décision d’un usagecompassionnel ; pression des firmes pharmaceutiques etpublicité incitant les prescripteurs à faire des demandes, ensachant que les volumes de prescription et les prix de vente,pendant cette période transitoire, pourront servir, en aval,pour des négociations économiques, en vue d’une admis-sion définitive à l’hôpital). Ces problématiques d’évalua-tion des médicaments innovants, lors de leur mise à dispo-sition hospitalière, ne s’observent pas uniquement enFrance. Par exemple, des enquêtes menées au niveaunational, en Australie [16] (via des groupes de travail) et auCanada [13] (via des questionnaires), soulignent la difficultépour les comités du médicament hospitaliers de disposerd’informations en temps réel, le manque de ressources,l’absence de suivi des décisions émises [16] et démontrentla nécessité pour ces comités de standardiser leur politiquede décision sur des indicateurs communs, afin d’homo-généiser l’accès aux thérapeutiques innovantes [17].

Mais pour laquelle des solutions peuvent être envisagéesEn France, afin de limiter cette période transitoire « Finde l’ATU – Obtention de l’AMM – Évaluation par laCOMEDIMS », un contrôle plus strict des ATU, auniveau de l’Afssaps pourrait être proposé. Plusieurshypothèses possibles : soit un délai plus court entrel’ATU et l’obtention de l’AMM et la possibilité d’ATUgratuite, soit au contraire, prolonger l’ATU jusqu’àl’avis de la Commission de transparence, pour dispo-ser d’une évaluation complète. Un raccourcissement desdélais d’enregistrement entre les différentes instances(EMeA [European Medicines Agency], Afssaps, HAS etCOMEDIMS) devrait permettre de limiter ces périodes


133

transitoires. Enfin, une amélioration du suivi des déci-sions à l’hôpital pourrait aussi être envisagée, en parti-culier concernant le suivi des décisions individuelles,pour s’assurer du bien-fondé des avis favorables avecjustificatif de prescription.

CONCLUSION

La COMEDIMS joue un rôle primordial dans l’éva-luation des médicaments lors de leur changement de

statut (de l’ATU à l’AMM), par l’analyse de la diver-sité des situations rencontrées et surtout avec la mis-sion obligatoire de définir le positionnement de cesproduits au sein de la stratégie thérapeutique, tousn’ayant pas le même intérêt thérapeutique hospita-lier. Ceci a notamment été souligné par le rapportGrall, qui a, entre autres, préconisé de mieux impli-quer les acteurs sur l’usage du médicament, en valo-risant l’exercice pharmaceutique et en renforçant lerôle des comités du médicament.

RÉFÉRENCES

1. Code de la santé publique, article 21 de laloi n° 92-1279 du 8 décembre 1992.

2. Décret n° 2000-1316 du 26 décembre2000 relatif aux pharmacies à usage inté-rieur et modifiant le Code de la santé publi-que. J.O. n° 302 du 30 décembre 2000.

3. Loi n° 2002-73 de modernisation so-ciale du 17 janvier 2002. J.O. n° 15 du18 janvier 2002.

4. Circulaire n° 2186 du 30 juin 1976 relativeaux demandes d’examens biologiques etde dépenses pharmaceutiques dans lesétablissements de soins publics (B.O.M.S.76/43).

5. Fiche technique d’organisation hospitalièren° 6 : gestion des pharmacies hospitaliè-res. Fascicule spécial n° 79/43 bis : 75-84.

6. Circulaire DHOS/E2 – DGS SD5A –n° 2002-272 du 2 mai 2002, relativeau bon usage des antibiotiques dansles établissements de santé et à la

mise en place à titre expérimental decentres de conseil en antibiothérapiepour les médecins libéraux.

7. Ordonnance n° 2005-406 du 2 mai 2005simplifiant le régime juridique des établis-sements de santé. J.O. n° 102 du 3 mai2005.

8. Décret n° 2006-550 du 15 mai 2006 relatifaux sous-commissions de la commissionmédicale d’établissement mentionnées auII de l’article L. 6144-1 du Code de la santépublique et modifiant le même code (dis-positions réglementaires). J.O. n° 113 du16 mai 2006.

9. Cordonnier AL, Bedjidian S, Brouard A,Doreau C, Bergmann JF. COMEDIMS :une approche complémentaire à laCommission de transparence pourl’évaluation de l’intérêt des médica-ments. Pharm Hosp 2006 ; 41 (166) :145-56.

10. Vidal 2007. Monographie Xolair® (omali-zumab/Novartis Pharma), 2438-40.

11. http://comedims.aphp.fr.

12. http://www.adiph.org/textesoffi-ciels.html#circ110407-ATU.

13. http://www.sante.gouv.fr. Communiquédu 12 juin 2003. Médicament à l’hôpital :le rapport de la mission Grall, Monier, Wo-ronoff-Lemsi remis au ministre.

14. http://www.sante.gouv.fr. Rapport au mi-nistre. Médicament à l’hôpital : le rapportde la mission Grall, Monier, Woronoff-Lemsi : 21.

15. http://www.ccomptes.fr. Cour des Comp-tes. La Sécurité Sociale, septem-bre 2002 : 368-70.

16. Tan EL, Day RO, Brien JA. Perspectiveson Drug and Therapeutics Committeepolicy implementation. Res SocialAdm Pharm 2005 ; 1 (4) : 526-45.

17. Shalansky SJ, Virk R, Ackman M, et al. Ac-cess to new cardiovascular therapies in Ca-nadian hospitals: a national survey of theformulary process. Can J Cardiol 2003 ; 19(2) : 173-9.

Documents

Comment gérer les suites d’ATU après l’obtention de l’AMM, à l’hôpital ? Quand évaluer ? Rôle de la Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles