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« Vieillissement et muscle »Pr Yves Boirie, endocrinologue, nutritionniste et chef de service de nutrition clinique du CHU Gabriel-Montpied,

centre de recherche en nutrition humaine d’Auvergne

L’homme passe par différentes étapes dans sa vie de l’enfance à la sénescence. Au cours de la  vieillesse,  les  interventions  nutritionnelles  peuvent  jouer  un  rôle  important  dans  la prévention des maladies telles que l’ostéoporose, les maladies cardiovasculaires, le cancer, la sarcopénie, le diabète de type 2, à des âges où l’on note une vulnérabilité accrue. La sarcopénie, en particulier, est un facteur aggravant car une perte musculaire importante a des retentissements sur  l’immunité,  la  mobilité,  les  risques  de  chutes,  de  fractures  et  de  perte  d’autonomie.Par ailleurs, la fonte musculaire favorise le diabète de type 2 et a également des conséquences sur les fonctions cardiorespiratoires. L’ampleur du phénomène a conduit la communauté scientifique des gériatres et des nutritionnistes européens en 2010 à la mise en place d’un consensus européen sur la définition et le dépistage de la sarcopénie (Cruz-Jentoft AJ, Age & Ageing 2010).

Cette soirée fait suite à la mission « Veillons à nos muscles», réalisée par les étudiants en master 2 « Chef de projet Développement des Produits Pharmaceutiques et Nutritionnels » de l’Université d’Auvergne en partenariat avec le laboratoire CITRAGE® et qui avait pour objectif de sensibiliser les professionnels de santé à la prise en charge de la fonte musculaire liée à l’âge.

Compte-rendu de la soirée thémathique« Vieillissement et muscle » du 4 avril 2012 à Vichy

Le 4 Avril a eu lieu la soirée thématique « Vieillissement et muscle », organisée par le laboratoireCITRAGE® (www.citrage.com), jeune société créée par des chercheurs de la faculté de pharmacie de l’université Paris Descartes. Cette soirée présidée par le Pr Yves Boirie, endocrinologue, nutritionniste (chef de service de nutrition clinique au CHU Gabriel-Montpied), et chercheur au centre de recherche en nutrition humaine d’Auvergne, a rassemblé cinquante professionnels de santé, répartis comme suit :

Médecins (n=23)

Kinésithérapeutes (n=8)

Ostéopathes (n=3)

Diététiciens (n=5)

Pharmaciens (n=5)

Professions intermédiairesde la santé (n=6)

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La sarcopénie correspond à une diminution significative de :• la masse musculaire (quantifiable par des mesures anthropométriques, par impédancemétrie ou absorptiométrie biophotonique (DEXA))

• la force musculaire (estimée par la force de préhension)• la performance physique (vitesse de la marche, lever de chaise, get-up-and-go)

Le dépistage de  la  sarcopénie est d’autant plus important qu’une diminution de 0,1 m/s de la vitesse de marche ou de 1 point dans le « Short Physical Performance Battery » sur 1 année augmente le taux de mortalité sur les 5 ans suivants (Perera S, J Gerontol 2005). Or la prise en charge de cette pathologie et notamment l’amélioration de la vitesse de la marche prédit une réduction substantielle de la mortalité (Hardy S, JAGS 2007).

« Homéostasie azotée et citrulline, intérêt dans laprise en charge nutritionnelle des personnes âgées » 

Dr Christophe Moinard, Maitre de Conférences à l’Université Paris Descartes

La fonte musculaire  liée à  l’âge est  l’un des facteurs  les plus importants d’invalidité et de baisse de qualité de vie chez  les personnes âgées. Cette perte musculaire est d’autant plus sévère lorsque associée à la dénutrition, dont la prévalence peut être élevée chez les seniors. En effet, la dénutrition touche 15 à 30 % de personnes âgées en institution, et jusqu’à 60 % des personnes âgées hospitalisées.

De nombreuses données montrent l’effet bénéfique de l’exercice qui permet de ralentir le déclin des performances fonctionnelles musculaires. Toutefois, la compliance à l’activité physique reste faible et son efficacité n’est pas suffisante. Dans ces conditions, des stratégies nutritionnelles pourraient se placer comme une alternative intéressante pour préserver la masse musculaire. Cependant, force est de constater que les résultats restent assez décevants. En effet, soit les stratégies proposées se sont révélées peu efficace dans la durée (c’est le cas de la leucine), soit leur application dans la vie courante de tout les jours est difficilement réalisable (c’est le cas des protéines rapides ou de la nutrition pulsée).

Cependant, des données scientifiques récentes suggèrent qu’un autre acide aminé pourrait être particulièrement prometteur : la L-citrulline. En effet, cet acide aminé est un puissant stimulant de la synthèse protéique musculaire via une activation  directe  de  4E-BP1  de  la  voie mTOR.Dans un travail princeps, réalisé chez des rats âgés dénutris, un apport oral de citrulline (5 jours) permet d’augmenter de 90 % la synthèse protéique musculaire, de 20 % le contenu protéique musculaire et de 37% la force musculaire. Plus récemment, il a été montré que cette action de la citrulline était pérenne dans le temps : un apport chronique de citrulline (3 mois) chez des rats âgés sains permet de corriger les effets du vieillissement sur la composition corporelle avec une augmentation de l’ordre de 8 % de la masse maigre et une diminution de la masse grasse cutanée (-14%) et intra-abdominale (-42%).

Chez l’Homme, un apport de citrulline par voie orale améliore de manière dose dépendante le bilan d’azote (+ 57 % avec un apport de 10g de citrulline), et une citrullinémie de 800 µM est associée à une augmentation de 25% de la vitesse de synthèse protéique musculaire. L’ensemble de ces travaux permettent de proposer la citrulline comme une stratégie efficace pour préserver la masse musculaire au cours du vieillissement, voire restaurer cette dernière chez les patients âgés dénutris.

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« Les réponses proposées par CITRAGE® »Dr Cécile Loï, Présidente de CITRAGE®

L’application des travaux réalisés par l’équipe du Pr Luc Cynober a aboutit au développement d’un complément alimentaire MyoCIT® et d’un aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales ProteoCIT®.

Ces deux produits ont pour principe actif la L-citrulline (qualité pharmaceutique), à des doses différentes.

MyoCIT® est destiné aux personnes de plus de 50 ans pour préserver leur capital musculaire. Chaque dosette contient 3,5 g de L-citrulline, c’est-à-dire la quantité de citrulline permettant d’atteindre une citrullinémie de 800-900 µM (dose efficace pour stimuler la synthèse protéique musculaire).

ProteoCIT® est un complément nutritionnel oral adjuvant des traitements de la dénutrition et de la sarcopénie. Chaque dosette contient 5 g de L-citrulline. Il est recommandé de prendre une dosette de 5 g par jour au déjeuner ou petit-déjeuner en cas de risque de dénutrition ou de sarcopénie et 2 dosettes/j en cas de dénutrition ou de sarcopénie avérée. En effet, il a été montré un effet dose dépendant d’une complémentation en citrulline sur sa capacité à augmenter le bilan azoté chez l’Homme.

Paris Desca

rtes

Déve

loppé par

l’université

Pas dedénutrition Dénutrition

1 dose/j (5 g)

à tout âge, si risquede dénutrition

Chez les plus de 50 ans, si risque de sarcopénie

2 doses/j (10 g)

à tout âge,si dénutrition

avérée

Chez les plusde 50 ans, sisarcopénie

avérée

proteo

Cit

1 dose/j (3,5 g)

Personne sainede plus de 50 ansen prévention dela fonte musculaire

liée à l’âge

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Discussions et questions posées

Comparaison citrulline et arginine : l’arginine a-t-elle un effet sur la synthèse musculaire ?Alors que la citrulline stimule directement la synthèse protéique musculaire par la voie mTOR, l’arginine n’a aucun effet direct sur l’accrétion protéique des muscles. Cependant, il est bien connu que l’arginine est impliquée dans les processus de cicatrisation, d’activation lymphocytaire, de synthèse d’insuline, d’hormone de croissance et d’amélioration du statut nutritionnel. L’apport de citrulline est  d’ailleurs  associé  à  une  augmentation  de  l’argininémie  de  façon  dose-dépendante.Par ailleurs, toutes les études montrent bien que la citrulline est un meilleur précurseur d’arginine que l’arginine elle-même.

Comment la sarcopénie accélère-t-elle le diabète ?La sarcopénie favorise l’apparition du diabète par au moins deux mécanismes connus. D’une part, le muscle est l’organe essentiel de l’utilisation des lipides dans l’organisme. Une fois stockés dans la masse grasse puis mobilisés, les acides gras sont « oxydés » dans le muscle à des fins énergétiques. La réduction des unités métaboliques « oxydatives » associée à la perte musculaire entraîne inexorablement une diminution de l’utilisation des lipides qui s’accumulent ensuite dans le corps mais aussi à l’intérieur du muscle. C’est précisément l’accumulation lipidique intramusculaire qui est génératrice d’insulinorésistance puis de diabète. Cette lipotoxicité est naturellement majorée lorsque la consommation de gras est importante. D’autre part, le muscle génère par l’effet du mouvement une plus grande sensibilité à l’insuline et un accroissement de la dépense énergétique. En situation de sarcopénie, une moindre mobilité et une moindre dépense énergétique se produisent. Au final, l’accumulation lipidique intramusculaire et la sédentarité sont deux facteurs majeurs du développement du diabète de type 2.

Comment la citrulline augmente-t-elle la synthèse protéique s’il existe chez les patients dénutris un défaut d’apport d’acides aminés ?

Les patients dénutris présentent en effet un défaut d’apport en acides aminés aux muscles expliquant la diminution de la synthèse protéique musculaire et la perte importante de masse musculaire au cours de la dénutrition. De plus, les personnes âgées sont résistantes à la renutrition et ceci s’explique en partie par la séquestration splanchnique des acides aminés qui résulte effectivement en une diminution de la synthèse protéique postprandiale par carence d’apport en acides aminés en périphérie et défaut d’initiation de la synthèse protéique musculaire.

La citrulline synthétisée par l’intestin en phase post absorptive stimule les muscles qui utilisent alors les acides aminés provenant de la dégradation des protéines endogènes. Cependant, lorsque la citrulline est apportée en complément, elle doit être ingérée avec un repas de préférence au cours du petit déjeuner ou du déjeuner (le soir, son action est moins efficace, probablement à cause des muscles au repos). Ainsi, après le petit déjeuner ou le déjeuner, les muscles utilisent majoritairement les acides aminés absorbés pour la synthèse protéique.

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Ne serait-il pas possible de faire des études cliniques plus longues (1 an) > 3 mois avec plus de patients inclus type étude sur les omégas 3, car il s’agit d’un enjeu de santé 

publique. Ne pourriez-vous pas bénéficier de subventions pour cela ? Deux PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) sont en cours :

Un premier ayant bénéficié d’une subvention de 300 000 euros et dans lequel les patients âgés dénutris consomment 10 g par jour de citrulline pendant 21 jours ; le critère principal de jugement étant la synthèse protéique et les critères secondaires incluant l’activité physique, la composition corporelle, les statuts nutritionnels et inflammatoire. Les résultats de cette étude sont attendus pour fin 2012

Un deuxième PHRC ayant bénéficié d’une subvention de 400 000 euros et dans lequel les résidents d’EHPAD sont soumis à des exercices physiques associés ou non à la consommation de 10 g de citrulline pendant 3 mois. Le critère principal de jugement est la force musculaire, les critères secondaires incluent la composition corporelle, l’activité physique, le statut nutritionnel.

Un suivi à plus long terme est effectivement envisageable et serait intéressant pour étudier l’impact dans la durée sur la fonction musculaire d’une complémentation en citrulline, mais ces études sont aussi très onéreuses et devrait se faire sur des cohortes importantes.

Peut-on utiliser la citrulline chez les insuffisants rénaux ?Toutes les études réalisées tant chez l’Homme que chez l’animal n’ont montré aucune  toxicité rénale de la citrulline. Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de la quantité d’azote apportée. Toutefois, sans étude réalisée spécifiquement sur cette population, l’utilisation de la citrulline doit être réalisée sous contrôle médical.

Quel est le mécanisme d’action moléculaire de la citrulline sur la synthèse protéique ?

La citrulline stimule la synthèse protéique musculaire via une activation directe de 4E-BP1 de la voie mTOR. Des études mécanistiques sont actuellement en cours afin de préciser le mécanisme précis d’activation.

La citrulline utilisée dans les produits du laboratoire CITRAGE®

est-elle une molécule de synthèse ?Il faut savoir que la citrulline est présente naturellement dans la pastèque. Pour avoir les 3,5 g de citrulline présents dans une dosette de MyoCIT®, il faudrait consommer près de 2 kg de pastèque. La L-citrulline présente dans nos produits est de qualité pharmaceutique. Elle est obtenue soit par voie biotechnologique en convertissant la L-arginine en L-citrulline, soit par fermentation fongique d’amidon de maïs glycosylé. Ces deux types de citrulline ont été utilisés dans toutes les études expérimentales et cliniques réalisées.

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Pouvez-vous expliquer le phénomène de séquestration splanchnique ?Les acides aminés apportés par notre alimentation sont naturellement captés au niveau du tube digestif et du foie (= aire splanchnique) pour leurs propres besoins et sont donc moins disponibles en périphérie pour les autres tissus. C’est l’effet de « premier passage » bien connu pour certains médicaments. Avec l’âge, cet effet de « premier passage » ou extraction splanchnique des acides aminés, est deux fois plus fort pour certains acides aminés, ce qui signifie qu’en certaines situations, la disponibilité des acides aminés de l’alimentation peut être réduite. Cette moindre fourniture en acides aminés pourrait participer à long terme à une moindre synthèse protéique musculaire.

La citrulline augmente la synthèse protéique musculaire, celle-ci a-t’elle égalementun effet sur la force musculaire ?

Oui. Sur un modèle de rat âgé dénutri, une complémentation  orale  en  citrulline  permet d’augmenter la force musculaire de 37 %. Ceci est déjà une première indication importante car le rat est un très bon modèle pour l’étude du métabolisme protéique car il se comporte comme l’Homme. Les résultats du 2ème PHRC, dont le principal critère de jugement est la force musculaire, apporteront également des précisions complémentaires.

Les sportifs étant toujours à l’affût de nouvelles molécules pouvant augmenter leurs capacités sportives, avez-vous été contacté par des sportifs, pensez vous que la citrulline 

pourrait avoir un effet chez les sportifs de haut niveau ?Lorsque nous avons commencé à nous intéresser à la citrulline et à sa capacité d’augmenter la masse musculaire, c’était dans le cadre de sa faculté à échapper à la séquestration splanchnique et donc dans l’intérêt des personnes âgées dénutries, résistantes à la renutrition, du fait de la séquestration splanchnique. Le sportif de haut niveau n’était donc pas notre cible et aucune étude avec de la citrulline pure n’a été réalisée dans cette population. En revanche, certains sportifs consomment du malate de citrulline (Stimol®, Biocodex) un antiasthénique dont le principe actif est le malate, reconnu comme intéressant pour augmenter le rendement musculaire.

Obésité sarcopénique et utilisation de la citrullineUne étude expérimentale chez le rat âgé montre qu’une complémentation  au  long  terme  en citrulline permet de corriger les effets du vieillissement sur la composition corporelle puisque l’augmentation de 8 % de la masse maigre est associée à une diminution de la masse grasse cutanée (-14%) et intra-abdominale (-42%). L’utilisation de la citrulline dans la prise en charge globale de l’obésité est donc tout à fait envisageable pour préserver le capital musculaire. Nous avons d’ailleurs déposé un dossier de demande de financement pour un PHRC dans lequel des patients ayant subi une chirurgie bariatrique consommeront 10 g de citrulline par jour pendant 6 mois pour voir si cette complémentation permettra de préserver le capital musculaire après une telle opération.

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Personnes atteintes de myopathie : la citrulline peut-elle avoir un effet chez ces patients ? Etes-vous en relation avec des associations de malades ?

La fonte musculaire liée à l’âge et conduisant à la sarcopénie est un processus physiologique alors que les myopathies sont d’origine génétique ou neurologique. Il n’est donc pas possible d’extrapoler les résultats présentés aux populations des myopathes. Pour répondre à la question ″Est-ce que la citrulline peut avoir un effet chez ces patients ? ″, il faudrait réaliser des études dans cette population.

Qu’en est-il du syndrome de stéatose non alcoolique, la citrulline peut-ellejouer un rôle dans sa prise en charge? 

Une étude expérimentale est en cours, ayant bénéficié d’un financement par un ANR blanc.