Congrès de la Société Française de Toxicologie « ENFANT et

L’enfant orphelin de médicaments Aspects réglementaires

Congrès de la Société Française de Toxicologie« ENFANT et TOXIQUES »Cassis, 16 et 17 octobre 2003

Intervenant : Dr Natalie HOOG-LABOURET

DEMEB/Mission Pédiatrie

17/10/2003 – Congrès SFT « enfant et toxiques »2

Médicaments pédiatriquesSituation actuelle

•Absence d’évaluation efficacité/sécurité dans la

population pédiatrique pour la plupart des médicaments

donnés aux enfants

•Utilisation hors AMM

• Médicaments ayant une AMM mais utilisés :

• Hors indication

• Sans information de posologie

• Sans forme pharmaceutique adaptée

• Médicaments sans AMM :

• Préparations hospitalières

• Essais cliniques

• ATU


Médicaments pédiatriquesSituation actuelle

•Pourquoi ?

• Difficultés du développement pharmaceutique et clinique

• Absence de retour sur investissement

•Conséquences :

• Effets indésirables

• Insuffisances d’efficacité


Réglementation américaine

•1994 : Pediatric use rule

• Produits déjà sur le marché

• Éléments spécifiques à l’enfant exigés dans la notice

• Pas d’obligation à conduire des essais cliniques

• Résultats décevants


Réglementation américaine

1997FDA MODERNACT

Pediatric Exclusivity

Produits sous brevets

FDA + FIRMES

Written Request

« liste de priorités »

VolontaireEssais cliniques non obligatoires

6 mois d’exclusivité supplémentaires

1998PEDIATRIC RULE

Pediatric Exclusivity

Produits sous brevets

Nouvelles demandes d’AMMProduits biologiques

FDA + FIRMES

Written Request

ContraignantEssais cliniquesobligatoires


2002-2007BEST PHARMACEUTICALS

FOR CHILDREN ACT

Produits sous/sans brevets

FDA/NIH + FIRMES

Written Request

liste de priorités supprimée

VolontaireEssais cliniquesnon obligatoires


Fond de recherche

(liste annuelle)

2003

PEDIATRIC RULE ?

Sénat juin 2003

RESULTATS PEDIATRIC EXCLUSIVITY (Mars 2003)267 WR (619 ec. 36000 p) 72 E 23 AMM


Situation en Europe

• Directive essais cliniques

• Initiative française :

• Mission des médicaments pédiatriques : Annie Wolf

• Mémorandum français présenté au groupe santé du conseil de

l’Europe en juillet 2000

• 14 décembre 2000 : Résolution du Conseil adoptée à l’unanimité

• Vers un règlement européen : Commission européenne

• Novembre 2001 : brainstorming meeting – Bruxelles

• Février 2002 : consultation document :

http//pharmacos.eudra.org




Document de consultation :6 objectifs

1.Mise à disposition de médicaments autorisés et adaptés aux besoins dans les différentes classes d ’âge :

• Encourager les essais pédiatriques : nouveaux médicaments et médicaments déjà autorisés chez l ’adulte

• encourager le développement de formes pharmaceutiques adaptées à l ’enfant

• avis scientifique

• transparence : base de données (information sur l ’utilisation du médicament chez l ’enfant)

• faciliter la collaboration internationale et l ’échange d ’information



1.Pharmacovigilance adaptée : études adaptées spécifiques à l ’enfant

2.Éviter les essais inutiles

• publication et soumission de tous les essais cliniques

réalisés

• transparence : base de données

3.Établir les priorités en recherche et développement



1.Développer l’excellence (développement, évaluation)

• réseau pan européen pour la réalisation d’essais cliniques

• groupe d’experts EMEA

2.Strict respect des critères éthiques les plus exigeants

visant la protection des enfants

• Directive essais cliniques


Document de consultation : Incitations

•Prolonger la protection des données

•En l’absence de protection :

• protection des données pédiatriques ayant conduit à l ’AMM

• fonds aide à la recherche


Document de consultation : Obligations

•Obligation à la conduite des essais cliniques chez l ’enfant pour toute nouvelle demande d ’AMM

• demande d ’exemption à justifier

• calendrier décalé avec engagement


Juillet 2003 : vers le futur règlement 1

•Pour toute nouvelle demande d’AMM :

• Nouvelle entité chimique

• Nouvelle indication

• Nouvelle forme pharmaceutique

• Nouvelle voie d’administration

P E P

• (dérogations)


Le « Pediatric Evaluation Plan »

•Données nécessaires pour démontrer Qualité, Efficacité et

Sécurité pour une utilisation chez l’enfant et calendrier à

respecter dans le plan de développement

•Forme pharmaceutique adaptée

•Éviter répétition essais cliniques inutiles


Pediatric Board

•Inventaire : besoins – priorités•Examine PP :

• Contenu

• Exécution

•Guide-lines

•« Protocol assistance »

•Si les conditions du PEP sont remplies :

Obtention de 6 mois supplémentairesde protection


Futur règlement 2

Médicaments hors protection «AMM Pédiatrique»

•P E P

•Protection 10 ans

•Fond

•Publication des résultats (+/-) de toutes les études

pédiatriques


En France : actions entreprises avant janvier 2001 : quelques exemples

•Données de pharmacovigilance :

• Les fluoroquinolones

•Information reçue des cliniciens :

• Médicaments de la douleur

•Enquêtes de terrain :

• Société Française de Pharmacie Clinique


Résultats et limites

•Améliorations apportées dans des situations importantes sur le plan médical et éthique : traitement de la douleur, mucoviscidose

•Petit nombre de situations traitées

•Limites :

• Agence : coût en temps et en ressources

• Industrie : demande d ’un retour sur

investissement


En attendant le règlement …programme d’action de l’Afssaps

•Mission des médicaments pédiatriques

• Structure légère

• Dr Natalie Hoog-Labouret, pédiatre

• Action transversale : s’appuie sur les structures existantes (AMM, pharmacovigilance, ATU, préparations hospitalières)

•Comité d’Orientation Pédiatrique :

créé en janvier 2001

• Présidé par le Pr Charles Caulin

• 11 membres : pharmacologie, pharmacovigilance, néonatologie, pédiatrie générale, pharmacie hospitalière, DGS, LEEM.


Le Comité d’orientation pédiatrique de l’

Président : Pr C. Caulin

Pr D. Armengaud Pédiatrie générale Pr E. Autret-Leca Pédiatre pharmacologueDr F. Bavoux Pharmacologue PharmacovigilantDr J. Bellegaud ToxicologuePr F. Brion Pharmacien hospitalierDr R. Cohen Pédiatre de villeDr. L. Dubourg Néphrologie-transplantationDr. C. Jacquot ToxicologuePr E. Jacqz-Aigrain Pédiatre pharmacologueDr C. Lassale L E E MPr G. Pons Pédiatre pharmacologueMmeH. Sainte-Marie Direction Générale de la SantéPr L. Storme Néonatologiste


•Objectifs (réunions mensuelles)

• Évaluation des besoins (données, formes pharmaceutiques, contexte national et européen)

• Réflexion sur des questions générales

• Informations pédiatriques dans l’AMM

• Excipients dans les formulations pédiatriques

• Questions spécifiques

• Pharmacovigilance, toxicologie, besoins importants

• Réflexion sur la prise en charge médicamenteuse des troubles du

sommeil chez l’enfant

Le Comité d’orientation pédiatrique de l’


Évaluation des besoins

•Objectifs :publier une première liste de besoins couvrant la majorité des

domaines thérapeutiques en 2002

•1ère étape :• Mission pédiatrique• Liste de substances actives :

Par domaine thérapeutique incluant :

• Médicaments faisant l’objet de préparations hospitalières (SFPC)

• Médicaments avec AMM Précisant :

• le statut réglementaire

• Information contenue dans le RCP



•2ème étape : première évaluation

• Comité d’Orientation + experts ad hoc

• Analyse de la situation pour chaque substance

• Habitudes de prescription

• Basée sur

• Déconditionnement

• Préparation à partir de matières premières

Aspects cliniques

Aspects pharmaceutiques

- indication

- dosage

- surveillance

- pratique personnelle

- guidelines, traités…

- publications


•3ème étape :

• Informations supplémentaires

• Coordonnées par la Mission Pédiatrique

• Interrogation d’autres experts et des sociétés savantes

• Commentaires des groupes de travail de l’AMM




•4ème étape :

• Deuxième évaluation par le COP

Objectif : définir les besoins et les priorités en terme de :

• Classe pharmacologique

• Type d’étude par catégorie d’âge :

• PK, PK.PD

• Efficacité

• Tolérance

• Formes pharmaceutiques


Difficultés

•Grand nombre de molécules

•Quel produit ?

• Ancien produit bien connu versus nouveau

• Avantages PK, PD

• Classe d’âge

• Difficultés galéniques

• Contraintes industrielles (stratégie)

•Quels types de données ?

• Analyse de la littérature


Situation actuelle

Classes thérapeutiques Etape 1 Liste des

médicaments et statut réglementaire

Etape 2 1er évaluation

Etape 3 Informations

supplémentaires

Etape 4 conclusion

1. Antalgie

2. Anti-infectieux

3. antirétroviraux

4. Cancéro-hématologie

5. Cardiovasculaire

6. Gastro-entéro-hépatologie

7. Immunosuppression

8. Médicaments de l’hémostase

9. Neurologie

10. Pneumologie

11. Rhumatologie

12. Psychiatrie


1er exemple :Cardiovasculaire - IEC

AMM – RCP Indication

Données d’usage

Besoins Conclusion

enalapril plusieurs spécialités Toutes : R plus petit dosage disponible : cp 5 mg sécable une AMM a été accordée au cp 2,5 mg mais n’est pas commercialisée

HTA IC

Très utilisé car 1 prise par jour

non utilisé chez le prématuré et le nouveau-né

Posologies empiriques pour l’HTA : 1ère dose nouveau-né, nourrisson : 0,05 mg/kg - après 24 mois : 2,5 mg en dose totale dose doublée toutes les 24 h pour atteindre 0,2 à 0,75 mg/kg/24h en une seule prise/jour.

Posologies pour IC : 0,3 mg/kg/j

Pas d’études PK Pas d’e.c. contrôlé

(pourtant utilisation depuis 15 ans)

Pas d’étude de tolérance

Solution buvable mais la substance serait instable en solution

1. Demande de mise à disposition - de la forme comprimé

- d’une forme liquide 2. Demande d’étude

oui 3. Souhait

Pas de mention

pédiatrique dans l’AMM

Forme pharmaceutiqueadaptée au jeune enfant

- longue durée d’action- d’autres IEC ont une plus longue durée d’action- posologie empirique- prescrit dans toutes les classes d’âge y compris nouveau-né



Données d’usage

Besoins Conclusion

irbésartan AD

HTA études Il y aurait des essais cliniques chez l’enfant obèse USA des essais cliniques devraient être initiés en France.

1. Demande de mise à disposition 2. Demande d’étude 3. Souhait études

candésartan AD

HTA études 1. Demande de mise à disposition 2. Demande d’étude 3. Souhait études

1ère exemple :Cardiovasculaire - Sartans

Pas d’indicationen pédiatrie

par manque dedonnées Développement

pédiatrique complet


2ème exemple :Gastro-entérologie - anti H2


Données d’usage

Besoins Conclusion

cimétidine cp 200 mg effervescent : IP (mention posologie nouveau-né, moins de 1 an et 1 à 12 ans)

ulcère gastro-duodénal oesophagite secondaire à un RGO

moins bien toléré que la ranitidine, donc moins utilisé même si AMM pédiatrique.

forme pédiatrique adaptée

1. Demande de mise à disposition

2. Demande d’étude 3. Souhait

ranitidine cp effervescent à 75 mg : R

ulcère gastro-duodénal oesophagite secondaire à un RGO

posologies empiriques très variables selon les équipes.

forme pédiatrique adaptée

peu d’étude clinique

1. Demande de mise à disposition forme pharmaceutique liquide adaptée.

2. Demande d’étude pharmacocinétique recherche de dose

3. Souhait

Posologieempirique

- autorisé chez l’enfant dans toutes les classes

d’âge- tolérance moins

bonne que la ranitidine

Forme pharmaceutique

adaptée au jeune enfant


2ème exemple :Gastro-entérologie - IPP


Données d’usage

Besoins Conclusion

oméprazole microgranules gastro-résistantes en gélules à 10 mg : LA indication de l’AMM :

enfant à partir de 1 an, œsophagite érosive ou ulcérative symptomatique d’un RGO

posologies chez l’enfant avec recommandations d’ouverture de la gélule pour le moins de 6 ans et mélange

ulcère duodénal œsophagite par RGO

forme pédiatrique liquide adaptée au nourrisson

études cliniques et tolérance à long terme (effets délétères de l’inhibition profonde de la sécrétion acide sur la muqueuse gastrique : - hyperplasie – tumeurs

carcinoïdes (modèles animaux)

- diminution de l’absorption protéique

- pullulation microbienne gastrique et conséquences nosocomiales).

1. Demande de mise à disposition forme pharmaceutique liquide

2. Demande d’étude

- pharmacocinétique chez le moins de 12 mois

- efficacité - tolérance à long terme (au delà

de 3 mois) 3. Souhait

lansoprazole microgranules gastro-résistantes à 15 mg : AD « l’efficacité et la tolérance n’ont pas été étudiées chez l’enfant. »

ulcère duodénal œsophagite par RGO

forme pédiatrique liquide adaptée au nourrisson

études cliniques et tolérance à long terme

1. Demande de mise à disposition forme pharmaceutique liquide

2. Demande d’étude

- pharmacocinétique chez le moins de 12 mois

- efficacité - tolérance à long terme (au delà

de 3 mois) 3. Souhait

Indiqué chez l’enfant de plus

de 12 mois

Forme pharmaceutique adaptée au jeune enfant

- Études PK chez l’enfant < 12 mois- études de tolérance long terme


3ème exemple : priorités pour les antalgiques

•AINS

•p os : PK < 6 moisindication douleur enfant dans le RCP

• IV : PK dans toutes les classes d ’âge

•molécules : ibuprofènekétoprofène

•Antalgique de niveau 2

•codéine : PK < 12 mois

•nalbuphine : PK < 18 mois

•Antalgique de niveau 3

•morphine : PK < 6 mois

•Autres :


Actions nationales et européennes

BESOINS

L E E M (les entreprises du Médicament) Direction Générale de la SantéC E P S

Coopération européenne : inventaire (PEG)

Réseaux cliniciens, pharmacologues, pharmaceutique, Agences…


Paediatric Expert Group (EMEA)

Toxicologue

Méthodologiste

Cliniciens

Pharmacovigilant

Pharmacocinéticiens

PEGPEG Président: Dr Daniel

Brasseur

Sociétés Savantes

Liens avec les groupes de travail du CSP (qualité,

pharmacovigilance, effcicacité, comité orphelin …)

Pharmacien


Actions du P E G

• Enquête sur les préparations hospitalières

• États des lieux des besoins (gastro, VIH, douleur) reposent sur le travail français

État des lieux

françaisP E G Sociétés

Savantes

États des lieux

européens

États membres

Experts


Guidance documents

– C C P in the evaluation of PK in P in the evaluation of PK in paediatricpaediatric

– C PC P on renal maturation, on renal maturation, renal function and drug renal function and drug metabolism in neonates, metabolism in neonates, infants and young Children infants and young Children (under dev.)(under dev.)

– MethodologyMethodology

EWPEWP

PEGPEG- C P on formulations of C P on formulations of

choice for the choice for the paediatric formulationspaediatric formulations

– C P on good C P on good pharmaceutical pharmaceutical practices practices for extemporaneous for extemporaneous dispensing (under dev.)dispensing (under dev.)

- C P on conduct of C P on conduct of pharmacovigilance for pharmacovigilance for medicines used by medicines used by childrenchildren

– C P on need for C P on need for preclinical testing of preclinical testing of human human pharmaceuticals in pharmaceuticals in juvenile animalsjuvenile animals

QWPQWP

PhVWPPhVWP

SWPSWP


PEG - Activities

•Guidances – Recommendations on

• Guideline on SmPc concerning paediatric information • Guideline on Excipients • Note for Guidance in the treatment of

- asthma- migraine

• Points to consider in the treatment of rhino-conjonctivitis

• Drafting group in Child psychiatry and Anxiety disorders


Conclusion

•Meilleure compréhension de la situation actuelle

•Identification des priorités pour des actions

nationales et européennes

•Travail de consensus entre praticiens

•Travail d’information sur la prescription en pédiatrie

Documents

Congrès de la Société Française de Toxicologie « ENFANT et