Conseil génétique anténatal

Trisomie 21Mucoviscidose

Myopathie

Jean Pierre SiffroiService d’Histologie, Biologie de la Reproduction

et CytogénétiqueHôpital Tenon

TRISOMIE 21- 1/700 naissances

- 95% des cas : trisomie 21 LIBRE ET HOMOGENE

Facteur maternel +++ : dans 98% des cas, le chromosome 21 excedentaire provient de la mère.

- 2% des cas : TRISOMIE 21 EN MOSAIQUE accident post-zygotique

46

* 46 47/46

* 47+21 47/46

- 3% des cas : translocation CARACTERE FAMILIAL ?

47,+2145,-21 -

47,+21

46 48,+21,+21

Trisomie 21

13

21

TRANSLOCATIONS ROBERTSONNIENNES

* 1/1000 population générale* Stérilité masculine ++

ENTRE HETEROLOGUES- t (13;14) 27%- t (14;21) 34%

- t (13;15) 1.5% t(14;15) 2% t(21;22) 2.5% 13 13;14 14- t (13;21) 3.2% t(14;22) 0.4%- t (13;22) 0.8% t(15;22) 0.5%

ENTRE HOMOLOGUES 14 14;21 21

- t (13;13) 3.3% t (21;21) 21.7%- t (14;14) 0.4% t (22;22) 0.9%- t (15;15) 1.8%

Translocation Robertsonienne (13;14)

CARYOTYPE CARYOTYPE

NORMAL TRANSLOQUE EQUILIBRE

TRISOMIE 14 MONOSOMIE 14

FCS FCS

MONOSOMIE 21 TRISOMIE 21

FCS PAR MALSEGEGATION

RISQUE : - 5% si translocation paternelle

- 15% si translocation maternelle

38

T21

.30

. . .T21

. .

STERILITE MASCULINE

27

T21

39

TRI 21

Risque très faible mais problème médico-légal

. . .

t(21;21)

XRISQUE 100% (SAUF SI CONJOINT PORTEURDE LA MEME TRANSLOCATION)

MONOSOMIE 21 TRISOMIE 21

.STERILITE MASCULINE

TRI 13

TRANSLOCATION t(13;14) FAMILIALE ? RISQUE 2% à 3% TRI21 ASSOCIEE

. . ..

46,XY 46, XX

TRI 21 LIBRE

AMNIOCENTESETRI 21 LIBRE

20 cellules 46,XXexaminées

200 cellules 47,XX,+21/46,XXexaminées (4/196)

MUCOVISCIDOSE

* Maladie héréditaire la plus fréquente en Europe

* Transmission de type autosomique récéssif (risque 1/4)

* Fréquence 1/2500 à la naissance 1/25 hétérozygotes

dans la population générale

* Hétérozygotes indetectables cliniquement

* Gène et protéine inconnus jusqu'en 1989

SUCCES DE LA GENETIQUE INVERSE

MUTATIONS* CONSORTIUM INTERNATIONAL MIS EN PLACE

CONSULTABLE SUR INTERNET* PLUS DE 1000 MUTATIONS DECRITES

F 508 Largement majoritaire en Europe : 70%-80% des mutations

504 505 506 507 508 509 510 GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Phe Gly Vol

out504 505 506 507 508 509

GAA AAT ATC AT. ...T CGT GGT Glu Asn Ile Ile Gly Vol

Il manque une phenylalanine (F) en position 508 cadre de lecture conservé

CORRELATIONS GENOTYPE-PHENOTYPE

* Mutations graves (ΔF 508) Forme clinique complète (Atteinte pulmonaire et digestive)

* Mutations peu sévères Atteinte moins grave ou limitée. Formes frustres ( Sinusite, bronchite chronique)

* Mutations silencieuses acide aminé inchangé ou sans effet.

* Forme génitale pure : CBAVD (Congenital Absence of Vas Deferens)

- 1-2% stérilité masculine

- 80% atteinte du gène CFTR : - 50% hétérozygotes simples

- 20% hétérozygotes composites

- 10% divers (Allèle 5T)

MUCOVISCIDOSE ET DIAGNOSTIC PRENATAL

IMPORTANCE DU CAS INDEX

* Cas index analysable :-Mutations détectées OK pour le couple (25%) -Calcul de risque pour les apparentés à faire.- Mutation (s) inconnue (s) Diagnostic indirect si famille informative plus surveillance de la grossesse (enzymes intestinales avant 20 SA, échographie : ileus méconial)* Cas index non analysable : étudier les parents pour rechercher les mutations

Kits de détection 8, 12 ou jusqu’à 31 mutationsSensibilité jusqu’à 95%

Question: quel est le risque résiduel d’être porteurhétérozygote en cas de recherche négative

avec ces kits commerciaux?

1/25 x (1 – sensibilité)

ΔF508/+ 1/25 x (1 – 95/100)= 1/25 x (0,05)= 1/500

1/2000(1 x 1/500 x 1/4)

MYOPATHIE DE DUCHENE

* Dystrophie Musculaire de Duchenne DMD

TRANSMISSION RECESSIVE LIEE AU SEXE 1/3500 garçon à la naissance Dégénérescence des fibres musculaires squelettiques Marche Arrêt à environ 10 ans Décès environ 20 ans

* Il existe une autre forme de myopathie liée au sexe : moins invalidante et trois fois moins fréquente :

Myopathie de BECKER

Les deux maladies sont dues à des anomalies du même gèneGENE DE LA DYSTROPHINE

- 1 gène est lu par groupe de trois bases ou CODON

- 1 codon correspond à 1 seul acide aminé dans la protéine

- le code génétique n'est pas chevauchant

GCU GCU GCU GCU GCU....

Ala Ala Ala Ala Ala

* Délétion de 2 bases par exemple

G C

GCU GCU U GC U GCU....

Ala Ala Cys Cys etc... le cadre de lecture est décalé toute la séquence protéique après la délétion sera fausse

* Délétion de 3 bases par exemple (ou x3)

G C U

GCU GCU GCU GCU....

Ala Ala Ala Ala le cadre de lecture est conservé en dehors de la délétion, la séquence protéique est NORMALE

Myopathie de Duchenne: les délétions décalent le cadre de lecturedu gène. Toute la protéine est anormale: sévérité +++

Myopathie de Becker: les délétions sont des multiples de 3 bases.La protéine est anormale sur une portion seulement: sévéritévariable mais en général moins grande.

DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE DANS LA DMD

* IMPORTANCE DE L'ETUDE DU CAS INDEX

CAS INDEX

DELETE (70% des cas)

MERE PORTEUSE MERE NON PORTEUSE

DE LA DELETION = délétion de novo risque

nul pour les apparentes

se méfier des mosaïques

DIAGNOSTIC PRENATAL germinales pour la mère

ET DIAGNOSTIC DES (prévoir un diagnostic prénatal

CONDUCTRICES POSSIBLES systématique chez elle)

(FISH OU LIAISON GENETIQUE)

.

POLYMORPHISME POSSIBLE(INFORMATIVITE)

SELON LES INDIVIDUS

1

1 1

0,8

1

0,6

0,5

0,8

0,6 0,80,50,8

0,5

0,8

1

0,6

1

0,8

Atteint Nonconductrice

Sain Conductrice

CAS INDEX

NON DELETE

(30% des cas)

Microdélétions, Mutations ponctuelles

ANALYSE FAMILIALE

PAR RFLP

(Restriction Fragment Length)

Polymorphism

But : identification indirecte de l'X anormal

Risque : recombinaison entre la mutation et les marqueurs

multiplier les marqueurs pour couvrir la totalité du gène (microsatellites ++) et pour avoir le maximum d'informativité

RECOMBINAISON = RISQUE D'ERREUR SURUN DIAGNOSTIC PRENATAL

N M

MEIOSE

FOETUS

0,5

0,8

1

0,6

1

0,8

0,5

0,6

A RETENIR

IMPORTANCE DU CAS INDEX POUR LES DIAGNOSTICS ULTERIEURS

Tout foetus ou nouveau-né suspect de maladie génique (y compris les embryons polymalformatif) doit avoir un prélèvement (sang sur EDTA ou tissu) pour l'étude de l'ADN.