COR706-H09.pdf

C H I M I E O R G A N I Q U E

H T R O C Y C L I Q U E

C O R 7 0 6

PROFESSEUR GUILLAUME BLANGER

Dpartement de chimie Facult des sciences

UNIVERSIT DE SHERBROOKE

Hiver 2009

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE COR 706 Professeur Guillaume Blanger

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TABLE DES MATIRES

TABLE DES MATIRES ....................................................................................................................... I

LISTE DES SCHMAS .................................................................................................................... VIII

LISTE DES TABLEAUX......................................................................................................................XI

LISTE DES FIGURES.........................................................................................................................XII

PLAN DE COURS ...................................................................................................................................1 P.1 OBJECTIFS ...................................................................................................................................1 P.2 PLAN DE COURS ...........................................................................................................................1 P.3 VALUATIONS ..............................................................................................................................1

CHAPITRE 1 : HISTOIRE DE LA CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE .....................2 1.1 LES ORIGINES DU TERME ALCALODE.......................................................................................2 1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALODES....................................................................................4 1.3.EXTRACTION, SPARATION ET IDENTIFICATION............................................................................4 1.4 HISTORIQUE ET QUELQUES DATES IMPORTANTES. .......................................................................7

CHAPITRE 2 : NOMENCLATURE DES COMPOSS HTROCYCLIQUES .........................10 2.1 RGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN................................................................10

2.1.1 Rgles concernant la dnomination des htrocycles: prfixes et suffixes. .................10 2.1.2 Monocycles un htroatome comportant un maximum de doubles liaisons

conjugues...............................................................................................................11 2.1.3 Monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul htroatome. ...11 2.1.4 Monocycles comportant plusieurs htroatomes. ........................................................12 2.1.5 Systme bicyclique : htrocycle accol un cycle benznique...................................13 2.1.6 Composs forms de plusieurs htrocycles accols. ..................................................15 2.1.7 Htrocycles identiques lis entre eux. ........................................................................16

2.2 NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE A.................................................16 2.3 NOMENCLATURE SPCIFIQUE SEMI-SYSTMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE. ....................................17

CHAPITRE 3 : MTHODES CLASSIQUES DE FABRICATION DHTROCYCLES AROMATIQUES ................................................................................................................18

3.1 GNRALITS SUR LES HTROCYCLES AROMATIQUES CINQ ET SIX MEMBRES. .......................18 3.1.1 Htrocycles cinq membres.......................................................................................18 3.1.2 Htrocycles six membres .........................................................................................19


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3.1.3 Mthodes gnrales de synthse dhtrocycles aromatiques .....................................21 3.2 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE FURANNES. ...............................................24

3.2.1 Synthse de Paal-Knorr................................................................................................24 3.2.2 Synthse de Feist-Benary. ............................................................................................24 3.2.3 Transformation doxazoles...........................................................................................24 3.2.4 Ractions de sels de sulfoniums allniques avec des nolates de composs 1,3-

dicarbonyls. ...........................................................................................................24 3.2.5 Alkylations directes et indirectes de furannes. .............................................................24 3.2.6 Autres mthodes de synthse de furannes. ...................................................................24

3.2.6.1 Cyclisations radicalaires .................................................................................24 3.2.6.2 Isomrisation dalcynyl-oxiranes.....................................................................24 3.2.6.3 Cycloaddition [3+2] entre un allnylsilane et un ion acylium........................25 3.2.6.4 Couplage diodoaryle avec un allylther catalys au palladium. ...................25

3.3 LES SIX MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRROLES. ...................................................25 3.3.1 Synthse de Paal-Knorr................................................................................................25 3.3.2 Synthse de Knorr. .......................................................................................................25 3.3.3 Condensation d-aminoctones avec des composs 1,3-dicarbonyls.......................25 3.3.4 Formation de pyrroles par cycloaddition 1,3-dipolaire. .............................................25 3.3.5 Synthse de Hantzsch. ..................................................................................................25 3.3.6 Raction de N,N-dimthylhydrazones avec des thers dnol......................................26

3.4 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DOXAZOLES. .................................................26 3.4.1 Synthse de Robinson-Gabriel. ....................................................................................26 3.4.2 Condensation d-hydroxyctones avec des cyanamides. ...........................................26 3.4.3 Raction de -ctoisonitriles avec des chlorures dacyle. ...........................................26 3.4.4 Raction d-diazoctones avec des nitriles. ...............................................................26 3.4.5 Oxidation doxazolines.................................................................................................26

3.5 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOXAZOLES. ..............................................26 3.5.1 Condensation de drivs dacides carboxyliques avec des oximes..............................26 3.5.2 Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composs insaturs. ............27 3.5.3 Oximation de composs 1,3-dicarbonyls....................................................................27 3.5.4 Cyclisation de -azidovinylctones. .............................................................................27 3.5.5 Cyclisation de ctoximes ,-insaturs avec des complexes de palladium. ................27

3.6 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRAZOLES. .........................................27 3.6.1 Condensation dhydrazines avec des composs 1,3-difonctionnaliss. .......................27 3.6.2 Raction de 1-bromohydrazones avec des composs 1,3-dicarbonyls. ......................27 3.6.3 Extrusion de monoxyde de soufre de S-oxydes de 1,2,6-thiadiazines. .........................27 3.6.4 Cycloaddition [3+2] entre des compos diazo et des composs insaturs..................27

3.7 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DIMIDAZOLES. ..............................................28 3.7.1 Raction de ractifs d(aminomthyl)aza-Wittig avec des composs 1,2-dicarbonyls.

.................................................................................................................................28 3.7.2 Rarrangement dhtro-Cope.....................................................................................28


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3.7.3 Raction d-aminoctones avec le formamide. ..........................................................28 3.7.4 Condensation de composs 1,2,3-tricarbonyls et daldhydes avec lammoniac. .....28 3.7.5 Raction daldhydes et damines avec le ractif TOSMIC. ........................................28

3.8 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE THIAZOLES................................................28 3.8.1 Synthse de Hantzsch. ..................................................................................................28 3.8.2 Synthse de Gabriel......................................................................................................28 3.8.3 Synthse de Cook-Heilbron. .........................................................................................29 3.8.4 Raction disonitriles avec des thioesters. ...................................................................29 3.8.5 Synthse de Dubs..........................................................................................................29

3.9 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOTHIAZOLES. ...........................................29 3.9.1 Cyclisation de -thioacrolines avec lammoniac. ......................................................29 3.9.2 Cyclisation oxydative diminothioamides. ...................................................................29 3.9.3 Raction de di(sodiomercapto)mthylnemalonitrile avec le chlore molculaire. ......29 3.9.4 Transformation disoxazoles. .......................................................................................29 3.9.5 Transformation de furanes. ..........................................................................................29

3.10 LES SIX MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DINDOLES. .....................................................30 3.10.1 Synthse de Leimgruber-Batcho et synthse de Reissert............................................30 3.10.2 Synthse de Fischer ....................................................................................................30 3.10.3 Synthse de Gassman. ................................................................................................30 3.10.4 Cyclisation de pyrroles...............................................................................................30 3.10.5 Cyclisation de 2-isocyanostyrnes. ............................................................................30 3.10.6 N-Htrocyclisation rductive de nitroaryles. ...........................................................30 3.10.7 Autres mthodes de formation dindoles. ...................................................................31

3.10.7.1 Synthse de Nenitzescu ..................................................................................31 3.10.7.2 Synthse de Bischler ......................................................................................31 3.10.7.3 Synthse de Madelung....................................................................................31

3.11 LES CINQ MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE PYRIDINES. .............................................31 3.11.1 Synthse de Guareschi................................................................................................31 3.11.2 Synthse de Hantzsch. ................................................................................................31 3.11.3 Condensation de -ctonones avec lammoniac.......................................................31 3.11.4 Raction de Diels-Alder avec les triazines.................................................................32 3.11.5 Transformation de 2-aminomthylfuranes. ................................................................32

3.12 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DE QUINOLINES.....................................32 3.12.1 Raction de Vislmeier en srie sur des N-phnylactamides. ....................................32 3.12.2 Cyclisation de drivs doximes. ................................................................................32 3.12.3 Raction de 2-actaminoiodoaryles avec des alcools propargyliques catalyses au

palladium.................................................................................................................32 3.12.4 Annulation de carbnes de Fischer. ...........................................................................32

3.13 LES QUATRE MEILLEURES MTHODES DE SYNTHSE DISOQUINOLINES. ................................32 3.13.1 Raction de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams)........................32 3.13.2 Raction de Pictet-Sprengler......................................................................................33


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3.13.3 Condensation de Dieckman........................................................................................33 3.13.4 Raction de Pomeranz-Fritsch...................................................................................33

CHAPITRE 4 : CLASSIFICATION DES ALCALODES................................................................34 4.1 ALCALODES AVEC AZOTE(S) EXOCYCLIQUE(S) ET AMINE(S) ALIPHATIQUE(S). ...........................34

4.1.1 Alcalodes de lErythrophleum.....................................................................................34 4.1.2 Drivs de phnylalkylamine........................................................................................35 4.1.3 Drivs de benzylamine................................................................................................35 4.1.4 Colchicines ...................................................................................................................36 4.1.5 Cathdulines et alcalodes du khat...............................................................................36 4.1.6 Muscarines ...................................................................................................................37

4.2 ALCALODES DE LA PUTRESCINE, DE LA SPERMIDINE ET DE LA SPERMINE. ................................37 4.3 ALCALODES PEPTIDIQUES.........................................................................................................38 4.4 ALCALODES TERPNIQUES ET STRODAUX. .............................................................................39

4.4.1 Alcalodes diterpniques. .............................................................................................39 4.4.2 Alcalodes de la Daphniphyllum. .................................................................................40 4.4.3 Alcalodes du Taxus......................................................................................................40 4.4.4 Alcalodes strodaux. ..................................................................................................41

4.5 ALCALODES HTROCYCLIQUES OU ALCALODES VRAIS. ..........................................................41 4.5.1 Alcalodes drivs de la pyrrolidine.............................................................................42 4.5.2 Alcalodes drivs de la pipridine. .............................................................................42 4.5.3 Alcalodes drivs du tropane. .....................................................................................42 4.5.4 Alcalodes drivs de lindole. .....................................................................................43

4.5.4.1 Biognse des alcalodes drivs de lindole...................................................43 4.5.5 Alcalodes drivs de lhistamine, de limidazole et de la guanidine. .........................47 4.5.6 Alcalodes drivs de la quinoline..............................................................................47 4.5.7 Alcalodes drivs de lisoquinoline...........................................................................48 4.5.8 Alcalodes drivs de la quinazoline. ...........................................................................49 4.5.9 Alcalodes drivs de la benzoxazine et du benzoxazole..............................................49 4.5.10 Alcalodes drivs de la pyrrolizidine. .......................................................................49 4.5.11 Alcalodes drivs de lindolizidine. ..........................................................................50 4.5.12 Alcalodes drivs de la quinolizidine........................................................................50 4.5.13 Alcalodes drivs de la pyrazine. ..............................................................................50 4.5.14 Alcalodes drivs de la purine. .................................................................................51 4.5.15 Alcalodes drivs de la ptridine. .............................................................................51

CHAPITRE 5 : IONS IMINIUM EN CHIMIE HTROCYCLIQUE...........................................52 5.1 MTHODE DE GNRATION DIONS IMINIUM .............................................................................52 5.2 PIGEAGE INTRAMOLCULAIRE DION IMINIUM (RACTION DE MANNICH)................................52 5.3 MTHODES DE GNRATION DIONS N-ACYLIMINIUM ................................................................52 5.4 PIGEAGE NUCLOPHILE DION N-ACYLIMINIUM (RACTION DE MANNICH) .............................52


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5.5 RARRANGEMENT DE PUMMERER ..............................................................................................53 5.6 PICTET-SPRENGLER ET BISHCLER-NAPIERALSKI........................................................................53 5.7 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES .................................................................53

5.7.1 Vincamine.....................................................................................................................53 5.7.2 Dshydrotubifoline .......................................................................................................53 5.7.3 Gelsimine......................................................................................................................55 5.7.4 Allopumiliotoxine .........................................................................................................57 5.7.5 Sarain ...........................................................................................................................58 5.7.6 Hliotridine ..................................................................................................................59 5.7.7 Borrrine ......................................................................................................................59 5.7.8 Kopsanone....................................................................................................................60 5.7.9 cis-15,16-Dimthoxyrythrinane ..................................................................................61 5.7.10 Hirsutine.....................................................................................................................61

5.8 CHIMIE ASYMTRIQUE DES IONS IMINIUMS ................................................................................62

CHAPITRE 6 : CYCLOAMINATIONS ET CYCLOAMIDATIONS .............................................63 6.1 HTROCYCLISATION PAR MITSUNOBU......................................................................................63 6.2 AUTRES HTROCYCLISATIONS AVEC AZOTE NUCLOPHILE .......................................................63 6.3 HTROCYCLISATION PAR AMINATION RDUCTRICE ..................................................................63 6.4 HTROCYCLISATION PAR HYDROAMINATION ............................................................................63 6.5 HTROCYCLISATION PAR HALOGNOAMINATION/AMIDATION...................................................63 6.6 HTROCYCLISATION PAR THIO ET SLNOAMINATION/AMIDATION...........................................63 6.7 CYCLOAMINATION/CYCLOAMIDATION INDUITE PAR DES MTAUX...............................................64 6.8 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES .................................................................64

6.8.1 Slaframine ....................................................................................................................64 6.8.2 Tubifolidine ..................................................................................................................64 6.8.3 Pinidine ........................................................................................................................65 6.8.4 Morphine ......................................................................................................................66 6.8.5 Lupinine........................................................................................................................67 6.8.6 Madangamine A ...........................................................................................................67 6.8.7 -Lycorane....................................................................................................................68 6.8.8 Bukittingine ..................................................................................................................68

CHAPITRE 7 : HTROCYCLISATIONS RADICALAIRES IMPLIQUANT LAZOTE.........69 7.1 HTROCYCLISATION PAR UN ADICAL SUR LAZOTE ...................................................................69 7.2 RADICAL EN DE LAZOTE.........................................................................................................69 7.3 RARRANGEMENTS VIA DIRADICAUX ..........................................................................................69 7.4 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES .................................................................69

7.4.1 -Lycorane....................................................................................................................69 7.4.2 Dihydroisocodine........................................................................................................70 7.4.3 Camptothcine..............................................................................................................71


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7.4.4 Swainsonine..................................................................................................................71 7.4.5 Approche pour le squelette de la Gelsimine.................................................................72 7.4.6 Pumiliotoxine C............................................................................................................73 7.4.7 Alloyohimbane..............................................................................................................74

CHAPITRE 8 : CYCLOADDITIONS AVEC LAZOTE ..................................................................75 8.1 CYCLOADDITIONS [2+2] LA RACTION DE STAUDINGER.........................................................75 8.2 CYCLOADDITIONS [3+2]............................................................................................................75

8.2.1 Nitrone..........................................................................................................................75 8.2.1.1 Prparation ......................................................................................................75 8.2.1.2 Exemples de cycloaddition...............................................................................76

8.2.2 Nitronate.......................................................................................................................76 8.2.2.1 Prparation ......................................................................................................76 8.2.2.2 Exemples de cycloaddition...............................................................................76

8.2.3 Ylure dazomthine.......................................................................................................77 8.2.3.1 Prparation ......................................................................................................77 8.2.3.2 Exemples de cycloaddition...............................................................................77

8.2.4 Oxyde de nitrile ............................................................................................................78 8.2.4.1 Prparation ......................................................................................................78 8.2.4.2 Exemples de cycloaddition et dutilisation ......................................................79

8.2.5 Ylure de nitrile..............................................................................................................80 8.2.6 Htrocycles msoioniques ..........................................................................................82

8.2.6.1 Types dhtrocycles msoioniques .................................................................82 8.3 CYCLOADDITIONS [4+2]............................................................................................................83

8.3.1 Avec un htrodinophile azot....................................................................................83 8.3.2 Avec un htrodine azot ............................................................................................83

8.4 APPLICATIONS EN SYNTHSE TOTALE DALCALODES .................................................................85 8.4.1 Castanospermine ..........................................................................................................85 8.4.2 Paniculide-A.................................................................................................................86 8.4.3 Acide lysergique ...........................................................................................................86 8.4.4 Daphnilactone A...........................................................................................................87 8.4.5 -Lycorane....................................................................................................................87 8.4.6 Lentiginosine ................................................................................................................88 8.4.7 Lycopodine ...................................................................................................................88

8.5 HTROCYCLISATIONS ASYMTRIQUES ......................................................................................90 8.5.1 Aziridination asymtrique dalcnes ............................................................................90 8.5.2 Cycloadditions dipolaires-1,3 asymtriques ................................................................90

8.5.2.1 Nitrones portant un auxiliaire chiral...............................................................90 8.5.2.2 Cycloadditions de nitrone catalyses par un acide de Lewis chiral................91 8.5.2.3 Cycloadditions dylure dazomthine avec dipolarophile chiral.....................92 8.5.2.4 Cycloadditions avec ylure dazomthine chiral...............................................94


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8.5.2.3 Cycloadditions doxyde de nitrile avec alcne portant un auxiliaire chiral....95 8.5.2.4 Cycloadditions disomnchnones chirales ......................................................96

8.5.3 Cycloadditions [4+2] asymtriques.............................................................................97 8.5.3.1 Raction ne avec nophile portant un auxiliaire chiral.................................97 8.5.3.2 Diels-Alder avec htrodinophile chiral ........................................................97 8.5.3.3 Diels-Alder avec dine portant un auxiliaire chiral ........................................99 8.5.3.4 Raction dhtro-Diels-Alder catalyse avec un catalyseur chiral................99

CHAPITRE 9 : RARRANGEMENTS (NON RADICALAIRES) IMPLIQUANT LAZOTE..101 9.1 RARRANGEMENT DE BECKMANN ............................................................................................101 9.2 RARRANGEMENT DE SCHMIDT................................................................................................101

9.2.1 Rarrangement de Schmidt usuel ...............................................................................101 9.2.2 Rarrangement de Schmidt intramolculaire.............................................................102 9.2.3 Rarrangement de Schmidt avec le bore ....................................................................102

9.3 RACTION DE STIEGLITZ ..........................................................................................................102

CHAPITRE 10 : DIVERS ...................................................................................................................104 10.1 CYCLISATIONS DE N-ALCNYLHYDROXYLAMINE .....................................................................104 10.2 RACTION DE UGI..................................................................................................................105

10.2.1 Application la synthse de pyrroles.......................................................................105 10.2.2 Application la synthse daziridines......................................................................105 10.2.3 Application la synthse de piprazines .................................................................106 10.2.4 Application la synthse dhydantones ..................................................................106 10.2.5 Application la synthse dimidazoles ....................................................................106

10.3 RACTION DE PASSERINI ........................................................................................................107 10.3.1 Application la synthse de furannes......................................................................107 10.3.2 Application la synthse doxazoles........................................................................107

10.4 AZA-ANNULATION...................................................................................................................108 10.4.1 Synthse de la lupinine par aza-annulation .............................................................108 10.4.2 Aza-annulation, version asymtrique .......................................................................108

RFRENCES ET NOTES ................................................................................................................109


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LISTE DES SCHMAS

Schma 1.1.................................................................................................................................................5 Schma 1.2.................................................................................................................................................6 Schma 1.3.................................................................................................................................................6 Schma 3.1...............................................................................................................................................19 Schma 3.2...............................................................................................................................................19 Schma 3.3...............................................................................................................................................20 Schma 3.4...............................................................................................................................................20 Schma 3.5...............................................................................................................................................21 Schma 4.1...............................................................................................................................................36 Schma 4.2...............................................................................................................................................44 Schma 5.1...............................................................................................................................................53 Schma 5.2...............................................................................................................................................54 Schma 5.3...............................................................................................................................................55 Schma 5.4...............................................................................................................................................56 Schma 5.5...............................................................................................................................................57 Schma 5.6...............................................................................................................................................58 Schma 5.7...............................................................................................................................................59 Schma 5.8...............................................................................................................................................59 Schma 5.9...............................................................................................................................................60 Schma 5.10.............................................................................................................................................61 Schma 5.11.............................................................................................................................................62 Schma 6.1...............................................................................................................................................64 Schma 6.2...............................................................................................................................................65 Schma 6.3...............................................................................................................................................66 Schma 6.4...............................................................................................................................................66 Schma 6.5...............................................................................................................................................67 Schma 6.6...............................................................................................................................................67 Schma 6.7...............................................................................................................................................68 Schma 7.1...............................................................................................................................................70 Schma 7.2...............................................................................................................................................70 Schma 7.3...............................................................................................................................................71 Schma 7.4...............................................................................................................................................72 Schma 7.5...............................................................................................................................................73 Schma 7.6...............................................................................................................................................74 Schma 7.7...............................................................................................................................................74 Schma 8.1...............................................................................................................................................75


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Schma 8.2...............................................................................................................................................76 Schma 8.3...............................................................................................................................................76 Schma 8.4...............................................................................................................................................77 Schma 8.5...............................................................................................................................................78 Schma 8.6...............................................................................................................................................78 Schma 8.7...............................................................................................................................................79 Schma 8.8...............................................................................................................................................79 Schma 8.9...............................................................................................................................................80 Schma 8.10.............................................................................................................................................80 Schma 8.11.............................................................................................................................................81 Schma 8.12.............................................................................................................................................81 Schma 8.13.............................................................................................................................................81 Schma 8.14.............................................................................................................................................82 Schma 8.15.............................................................................................................................................82 Schma 8.16.............................................................................................................................................82 Schma 8.17.............................................................................................................................................83 Schma 8.18.............................................................................................................................................83 Schma 8.19.............................................................................................................................................84 Schma 8.20.............................................................................................................................................84 Schma 8.21.............................................................................................................................................84 Schma 8.22.............................................................................................................................................84 Schma 8.23.............................................................................................................................................85 Schma 8.24.............................................................................................................................................86 Schma 8.25.............................................................................................................................................86 Schma 8.26.............................................................................................................................................87 Schma 8.27.............................................................................................................................................87 Schma 8.28.............................................................................................................................................88 Schma 8.29.............................................................................................................................................88 Schma 8.30.............................................................................................................................................89 Schma 8.31.............................................................................................................................................90 Schma 8.32.............................................................................................................................................91 Schma 8.33.............................................................................................................................................91 Schma 8.34.............................................................................................................................................92 Schma 8.35.............................................................................................................................................92 Schma 8.36.............................................................................................................................................92 Schma 8.37.............................................................................................................................................93 Schma 8.38.............................................................................................................................................93 Schma 8.39.............................................................................................................................................94 Schma 8.40.............................................................................................................................................94 Schma 8.41.............................................................................................................................................95 Schma 8.42.............................................................................................................................................95


x

Schma 8.43.............................................................................................................................................95 Schma 8.44.............................................................................................................................................96 Schma 8.45.............................................................................................................................................97 Schma 8.46.............................................................................................................................................97 Schma 8.47.............................................................................................................................................98 Schma 8.48.............................................................................................................................................98 Schma 8.49.............................................................................................................................................99 Schma 8.50.............................................................................................................................................99 Schma 8.51.............................................................................................................................................99 Schma 8.52...........................................................................................................................................100 Schma 9.1.............................................................................................................................................101 Schma 9.2.............................................................................................................................................101 Schma 9.3.............................................................................................................................................102 Schma 9.4.............................................................................................................................................102 Schma 9.5.............................................................................................................................................102 Schma 9.6.............................................................................................................................................103 Schma 9.7.............................................................................................................................................103 Schma 9.8.............................................................................................................................................103 Schma 10.1...........................................................................................................................................104 Schma 10.2...........................................................................................................................................104 Schma 10.3...........................................................................................................................................105 Schma 10.4...........................................................................................................................................105 Schma 10.5...........................................................................................................................................106 Schma 10.6...........................................................................................................................................106 Schma 10.7...........................................................................................................................................106 Schma 10.8...........................................................................................................................................107 Schma 10.9...........................................................................................................................................107 Schma 10.10.........................................................................................................................................108


xi

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1.1. Historique de quelques alcalodes bien connus....................................................................9 Tableau 2.1. Prfixes correspondant certains htroatomes, par ordre dcroissant de prsance........10 Tableau 2.2. Suffixes par grandeur de cycle et degr de saturation. .......................................................11 Tableau 2.3. Prfixes correspondant certains htrocycles. .................................................................15 Tableau 3.1. Bis-nuclophiles et bis-lectrophiles. .................................................................................22 Tableau 3.2. Types de cyclisations..........................................................................................................23 Tableau 3.3. Facilit de cyclisation daprs les rgles de Baldwin. ........................................................23 Tableau 4.1. Types de structures des alcalodes drivs de lindole. ......................................................45


xii

LISTE DES FIGURES

Figure 1.1. Alcalodes de diverses provenances........................................................................................4 Figure 1.2. Exemples dalcalodes de faible masse molculaire. ..............................................................4 Figure 2.1. Htroatomes dnomination triviale. .................................................................................11 Figure 2.2. Exemples de monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul

htroatome. ...............................................................................................................................12 Figure 2.3. Exemples de monocycles comportant plusieurs htroatomes. ............................................12 Figure 2.4. Exemples de monocycles o il faut spcifier la position dun hydrogne. ...........................13 Figure 2.5. Htrocycles bicycliques dnomination triviale.................................................................13 Figure 2.6. Compos avec cycle benznique et htrocycle dnomination triviale..............................14 Figure 2.7. Htrocycles bicycliques dnomination non triviale..........................................................14 Figure 2.8. Numrotation des htrocycles bicycliques dnomination non triviale. ............................15 Figure 2.9. Exemples dhtrocycles lis entre eux. ...............................................................................16 Figure 2.10. Exemples de nomenclature de remplacement. ....................................................................16 Figure 3.1. Aspect gnral des htrocycles aromatiques. ......................................................................18 Figure 3.2. Densits lectroniques calcules et sites nuclophiles dhtrocycles riches en lectrons. ..18 Figure 3.3. Acidits des ions pyridinium et pyrazinium..........................................................................21 Figure 3.4. Mthodes classiques de prparation dhtrocycles aromatiques. ........................................22 Figure 4.1. Exemple dalcalode de lErythrophleum. ............................................................................35 Figure 4.2. Exemples dalcalodes drivs de phnylalkylamine............................................................35 Figure 4.3. Exemple dalcalode driv de benzylamine.........................................................................35 Figure 4.4. Exemples de cathdulines et alcalodes du khat. ..................................................................37 Figure 4.5. Exemples de muscarines. ......................................................................................................37 Figure 4.6. Exemples dalcalodes de la putrescine, de la spermidine et de la spermine. .......................38 Figure 4.7. Exemples dalcalodes peptidiques. ......................................................................................38 Figure 4.8. Exemples dalcalodes diterpniques. ...................................................................................39 Figure 4.9. Exemples dalcalodes diterpniques. ...................................................................................40 Figure 4.10. Exemple dalcalode de la Daphniphyllum. ........................................................................40 Figure 4.11. Exemple dalcalode du Taxus. ...........................................................................................41 Figure 4.12. Exemples dalcalodes strodaux ou diterpniques. ..........................................................41 Figure 4.13. Exemples dalcalodes drivs de la pyrrolidine.................................................................42 Figure 4.14. Exemples dalcalodes drivs de la pipridine. .................................................................42 Figure 4.15. Exemples dalcalodes drivs du tropane. .........................................................................42 Figure 4.16. Exemples dalcalodes drivs de lindole..........................................................................43 Figure 4.17. Interrelation biogntique des huit principaux types de squelettes dalcalodes drivs de

lindole. ......................................................................................................................................46 Figure 4.18. Exemples dalcalodes drivs de lhistamine, de limidazole et de la guanidine. .............47


xiii

Figure 4.19. Exemples dalcalodes drivs de la quinoline. ................................................................47 Figure 4.20. Exemples dalcalodes drivs de lisoquinoline. .............................................................48 Figure 4.21. Exemples dalcalodes drivs de la quinazoline................................................................49 Figure 4.22. Exemple dalcalode driv de la benzoxazine. ..................................................................49 Figure 4.23. Exemple dalcalode driv de la pyrrolizidine. .................................................................49 Figure 4.24. Exemples dalcalodes drivs de lindolizidine.................................................................50 Figure 4.25. Exemples dalcalodes drivs de la quinolizidine. ............................................................50 Figure 4.26. Exemple dalcalode driv de la pyrazine. ........................................................................50 Figure 4.27. Exemples dalcalodes drivs de la purine. .......................................................................51 Figure 4.28. Exemples dalcalodes drivs de la ptridine. ...................................................................51

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE COR 706 PLAN DE COURS

1

PLAN DE COURS

P.1 OBJECTIFS

Se familiariser avec la nomenclature des composs htrocycliques, lhistoire brve de leur dcouverte, llucidation de leur structure et leurs synthses. Explorer les mthodes classiques de fabrication dhtrocycles azots courants. Apprendre la classification des alcalodes. Approfondir quelques synthses classiques dalcalodes, leurs transformations cls et les avantages dutilisation de lazote.

P.2 PLAN DE COURS

Le cours sera donn en formule mixte de lectures diriges, dexposs par les tudiants et de cours magistraux. Ces derniers sont dtaills comme suit:

Introduction et histoire de la chimie organique htrocyclique (semaine 1) Prsentation du plan de cours. Revue des principales dates et anecdotes dans la dcouverte de diffrents composs htrocycliques, leur lucidation de structure et leurs synthses. Attribution des sujets dexposs pour les semaines 6 8.

Nomenclature des composs htrocycliques (semaine 2) Composs oxygns, azots, sulfurs, de trois dix membres, saturs ou insaturs, mono et bicycliques.

Classification des alcalodes (semaine 2 et/ou 3) Prsentation des grandes classes dalcalodes, sources naturelles, quelques biosynthses et quelques proprits biologiques. Des exemples de composs naturels pour chaque classe seront donns.

Synthse et ractivit dhtrocycles aromatiques courants (exposs aux semaines 6 8) Sous forme dexposs titre pdagogique par et pour les tudiants, de plusieurs htrocycles tels imidazole, oxazole, thiazole, pyridine, indole, pyrazine, piprazine, etc.

Chimie des htrocycles non aromatiques et synthses classiques dalcalodes (semaines restantes) Plusieurs transformations utilises en synthses dhtrocycles non-aromatiques seront approfondies, mettant en lumire lutilisation de lazote dans la transformation cl, ainsi que des applications en synthse totale dalcalodes.

P.3 VALUATIONS 30% Prsentation sur un htrocycle azot (30-40 minutes). N.B.: Quelques jours avant de prsenter, ltudiant doit envoyer au professeur le fichier quil utilisera pour prsenter. Le professeur distribuera des copies papier de ce fichier aux autres tudiants pour annotation durant la prsentation. La matire vue au cours de ces prsentations est aussi matire examen. 70% Examen final: examen crit puis rencontres individuelles pour discussion de lexamen.

CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE COR 706 CHAPITRE 1

2

CHAPITRE 1 : HISTOIRE DE LA CHIMIE ORGANIQUE HTROCYCLIQUE

1.1 LES ORIGINES DU TERME ALCALODE.1a Le terme alcalode provient de la combinaison de alkali et de (en grec : type, similarit) ou (voir, apparatre), do la signification substance avec un caractre alcalin. La racine alkali provient, quant elle, de larabe al-qly, signifiant cendre de plante ou soude, synonyme de langlais potash. Jusquau milieu du 18ime sicle en Europe, les alcalins taient obtenus par trempage de bois brl dans leau, suivi de lvaporation de leau pour laisser le rsidu de cendres (ash) au fond du pot, do potash, ou potasse en franais.

cause dune utilisation rpandue des alcalis en fabrication du verre et dans lindustrie du textile (coloration et blanchiment), prs dune quarantaine de plantes mditerranennes ont t cultives pour leur apport en potasse. Aprs la dcouverte que la potasse tait riche en K2CO3 et en KOH, ces deux derniers composs ont aussi longtemps t appels potasse (signifiant carbonate de calcium impur ou hydroxyde de potassium respectivement).

Le terme alcalode a t propos pour la premire fois en 1819 par W. Meissner, durant ses investigations sur le Veratrum (plante vivace vnneuse, des liliaces) :

To me it seems wholly appropriate to refer to those plant substances currently known not by the name alkalis, but alkaloids, since in some of their properties they differ from alkalis considerably, and would thus find their place before the plant acids in the field of plant chemistry.

Cette dfinition du terme alcalode est ainsi trs simple : les alcalodes sont des substances drives de plantes et qui ragissent comme les alcalis. Il a toutefois fallu attendre 1882 avant que ce terme ne sinstalle pour de bon dans la littrature, dans un article de revue sur les alcalodes crit par O. Jacobsen : A. Ladenburgs Handwterbuch der Chemie.

The bodies referred to as alkaloids are nitrogen-containing organic bases. The group, however, is in many respects not sharply defined. Following the earlier practice of commonly terming all carbon-containing bases as alkaloids, and then distinguishing between natural alkaloids such as quinine and morphine and artificial alkaloids, such as ethylamine and aniline, the term became further restricted, largely to those bodies found in the plant kingdom to which the name alkaloid has now been reserved. For animal bases, such as choline and creatine, it is no longer customary or restricted here to such bodies of which, as in the case of poisonous bases produced by decaying animal matter, little more than a general similarity with the plant alkaloids is known.


3

En 1896, I. Guareschi donne une dfinition plus large dans son Einfhrung in das Studium der Alkaloide :

The term alkaloid is applicable to all basic, organic compounds whether obtained either from animal or plant materials, or prepared artificially; that is, the expression alkaloid is synonymous with organic base of organic alkali.

Une dfinition plus prs de celle que nous connaissons aujourdhui apparat dans le livre Die Alkaloide de E. Winterstein et G. Trier en 1910. Cette dfinition a t reprise plus succinctement par A. Stoll 43 ans plus tard :

Nitrogen-containing bases of vegetable origin were grouped together under the label alkaloids.

En 1959, le chimiste Suisse P. Karrer, dans Lehrbuch der Organischen Chemie, a dfini le terme alcalode dans des termes trs semblables :

Today, by alkaloids we mean nitrogen-containing, basic compounds found in plants in general.

En 1983, dans sa srie de volumes intitule Alkaloids, S.W. Pelletier fournit la dfinition moderne :

An alkaloid is a cyclic organic compound containing nitrogen in a negative oxidation state which is of limited distribution among living organisms.

Finalement, en tenant compte du fait que le terme alcalode ne doit pas inclure les acides amins, les peptides, les acides nucliques ou encore les bases amines synthtiques telle laniline, Manfred Hesse, dans son livre Alkaloids, Natures Curse of Blessing? (2002), y va dune dfinition gnrale :

Alkaloids are nitrogen-containing organic substances of natural origin with a greater or lesser degree of basic character.

Cest cette dernire dfinition que nous retiendrons.

Le suffixe ine sera frquemment rencontr dans les noms dalcalodes. Comme les premiers alcalodes tre isols au dbut du XIXe sicle taient de structures inconnues (aucune technique de caractrisation maintenant courante ntait connue lpoque), des noms triviaux ont t utiliss, drivant :

- tantt du nom de la plante dont ils ont t isols (strychnine, de Strychnos), - tantt du dcouvreur de la plante ou de lalcalode (spegazzinine, de Aspidosperma chakensis

dcouverte par Spegazzini), - tantt de noms de femmes (du nom fminin Salhiha, lalcalode macrosalhine, isol de

lAlstonia macrophylla), - ou encore des lieux de dcouverte des plantes (tasmanine, isole de lAristotelia penducularis,

trouve en Tasmanie, ou encore de sa capitale Hobart, la hobartine).

Avec cette nomenclature peu uniforme, le nom renseigne trs rarement sur la structure du compos. Aussi, quand le nom systmatique IUPAC est applicable, il doit tre utilis.


4

1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALODES. Les alcalodes, entant dans la dfinition de Hesse (vide supra), sont retrouvs dans plusieurs organismes vivants. Bien que la majorit proviennent des plantes (8,7 % des phanrogames2, dicotyldones3), on peut retrouver les alcalodes aussi dans :

- des champignons (e.g. ergine, de lergot du seigle); - des mousses (e.g. lycopodine, de Lycopodium complanatum); - des bactries (e.g. pyocyanine, de Pseudomonas aeruginosa); - et des animaux suprieurs (e.g. adrnaline, castoramine du musc).

NMe

NH

O

NH2

N ON N

O

OHHO

HNOH

N

O

ergine lycopodine pyocyanine adrnaline castoramine

OH

Figure 1.1. Alcalodes de diverses provenances.

1.3.EXTRACTION, SPARATION ET IDENTIFICATION.4a,5 Le plus souvent, lextraction consiste traiter par lthanol la poudre vgtale obtenue aprs schage et broyage de la plante. Aprs filtration de lalcoolat, le solvant est vapor. Le rsidu obtenu est repris par lacide chlorhydrique afin de former les chlorhydrates des alcalodes prsents, solubles dans leau. Aprs une nouvelle filtration qui limine les rsidus solides, le filtrat est rendu basique par addition de carbonate de sodium ou de calcium, ce qui conduit aux bases alcalodiques libres, le plus souvent insolubles dans leau. Elles sont filtres. Celles qui restent en solution sont extraites par un solvant organique adquat, lequel est ensuite vapor. Le mlange dalcalodes ainsi obtenu est chromatographi, ce qui permet disoler chaque alcalode pur du mlange. Certains composs de faible masse molculaire comme la coniine ou la nicotine (figure 1.1), solubles dans leau, peuvent tre extraits de leur solution aqueuse par entranement la vapeur. Les racmates sont rsolus par les mthodes classiques faisant intervenir des acides chiraux.

(+)-coniine nicotineN

NNH

Figure 1.2. Exemples dalcalodes de faible masse molculaire.


5

Comme les techniques de caractrisation actuelle ntaient pas connues lpoque, la dtermination de la structure des alcalodes (et autres composs naturels isols) consistait surtout dgrader la molcule dintrt. La dtermination de groupements alkyles sur lazote peut tre effectue par chauffage du sel dhydroiodure de lalcalode 200 300 C et par mesure de la quantit diodialcane produit. Ainsi, un alcalode portant un groupement N-mthyle (e.g. nicotine) produira de liodomthane alors quun alcalode portant un groupement N-thyle (e.g. aconitine) librera liodothane.

Dans la plupart des alcalodes, lazote fait cependant partie dun htrocycle et est gnralement secondaire ou tertiaire, ce qui complique lanalyse. Dans ces cas, la mthode la plus sre pour dterminer lenvironnement de lazote dans la molcule consistait en une mthylation exhaustive, aussi connue comme la dgradation de Hofmann. Cette mthode est base sur la proprit des hydroxydes dammoniums quaternaires qui, lorsque chauffs, se dcomposent avec perte deau et clivage dun lien carbone azote pour donner une olfine. Ainsi, avec une amine secondaire ou tertiaire faisant partie dun htrocycle, deux ou trois cycles de mthylation dgradation seront ncessaires pour librer la trimthylamine et ouvrir le squelette. Il est important de noter que la dgradation de Hofmann fonctionne seulement pour les htrocycles azots saturs (ne fonctionne pas avec les pyridines, quinolines, pyrroles, etc.).

Dans certains cas pour lesquels la procdure de Hofmann ne conduit pas louverture du cycle, il existe aussi la modification de Emde, consistant traiter lhalognure dammonium quaternaire avec un amalgame de sodium en milieu aqueux ou alcoolique (schma 1.1).

NOH

200 - 300 oC

dgradationde Hofmann

NMeOH +

N

Na - Hg

modificationde Emde

Schma 1.1

Un reflux en prsence de zinc mtallique peut aussi tre utilis, gnrant habituellement des aromatiques stables par dshydrognation. Ainsi, la morphine mne au phnanthrne, et la cinchonine donne la quinoline et la picoline (schma 1.2).


6

O

HO

HO

N

morphine

Zn0,

N

N

HO

cinchonine

Zn0,

phnanthrne

quinolinepicoline

N N+

Schma 1.2

Une autre mthode utilise est la dshydrognation de lalcalode par catalyse au soufre, slnium ou palladium. Durant la dshydrognation, les groupements priphriques tels les hydroxyles sont limins. Les produits de dshydrognation peuvent tre isols et identifis facilement, fournissant ainsi des indices utiles pour llucidation de la structure de lalcalode. Les exemples de dshydrognation de latisine et le lisorubijervine sont particulirement intressants (schma 1.3).

atisine

Se0

340oCN OH

O

N+

isorubijervine

Se0

340oC

N

HO

HO

N+

Schma 1.3


7

1.4 HISTORIQUE ET QUELQUES DATES IMPORTANTES.4b 1776 : dcouverte de lacide urique par Scheel 1833 : extraction du pyrrole et de la quinoline du goudron de houille 1851 : Anderson dcouvre la pyridine 18631864 : Baeyer synthtise les urides (purines) par action de diacides sur lure 18691870 : structures de la pyridine et de la quinoline par Koerner et Dewar 1877 : Ramsey ralise la synthse de la pyridine partir dactylne et dacide cyanhydrique 1879 : Koenigs synthtise la quinoline partir dallylaniline (10 ans aprs lucidation le sa

structure, 46 ans aprs son extraction) 1880 : synthse de la quinoline par Skraup 1880 : synthse de lindigo par Baeyer 1881 : synthse de la quinoline par Doebner-Miller 1882 : Limpricht isole le furanne 1882 : synthse de la pyridine par Hantzsch (31 ans aprs sa dcouverte) 1882 : synthse de la quinoline par Friedlnder 1882 : dcouverte du thiophne dans le goudron de houille par Meyer 18831888 : structure de la papavrine par Goldschmied 18841886 : synthse du pyrrole de Knorr (53 ans aprs son extraction) 1885 : Baeyer dveloppe la thorie des tensions de valence de fermeture des cycles 1886 : synthse du premier alcalode (coniine) par Ladenburg 1886 : synthse de lindole et de la quinoline par Fischer 1890 : synthse du pyrrole par Hantzsch 1893 : synthse de lisoquinoline par Bischler et Napieralski 1897 : synthse des purines par Fischer (cafine et thobromine) 1897 : synthse de lindole par Reissert 1900 : synthse des flavones par Kostanecki 1904 : synthse des purines par Traube 1909 : synthse de la papavrine par Pictet et Gams (21 ans aprs llucidation de sa structure) 1912 : dcouverte par Funk de la thiamine 1913 : synthse des barbituriques (le vronal) par Hrlein 1915 : synthse de la riboflavine ou vitamine B2 1917 : synthse de la tropinone par Robinson 1935 : synthse de la riboflavine par Karrer 19361937 : synthses de la thiamine par Todd et Bergel (25 ans aprs sa dcouverte) 19361940 : dveloppement de la synthse dantibiotiques -lactamiques


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1939 : synthse de la pyridoxine par Harris et Folkers 1940 : la biotine est isole du foie par Vignaud, la mme substance est isole des ufs par

Klg 1946 : structure et synthse de lacide folique par Angier 1947 : synthse de la biotine par Baker (7 ans aprs llucidation de sa structure) 1948 : la vitamine B12 est isole par Folkers dune part, et par Smith dautre part 1960 : synthse partielle de la vitamine B12 par Friedrich (12 ans aprs son isolation) 1971 : synthse de lacide cobyrique par Woodward (synthse totale de la vitamine B12, 23 ans

aprs son isolation)

On peut remarquer que cest durant la seconde moiti du XIXe sicle que la plupart des structures fondamentales et les grandes mthodes de synthse, toujours utilises, ont t publies. Le dveloppement exceptionnel cette poque de lindustrie chimique allemande centralise dans quelques grandes firmes, pour la plupart encore existantes, est lorigine de nombreuses dcouvertes. La recherche de nouveaux colorants qui vitaient lemploi de produits naturels dimportation coteux, parfois difficiles traiter, a t leur origine.

La dcouverte de nombreux alcalodes durant tout le XIXe sicle a t un des lments principaux qui a ouvert la voie la synthse de composs pharmaceutiques trs divers dont nous bnficions encore maintenant. La priode de la seconde guerre mondiale a favoris, pour des raisons videntes, la recherche et la synthse de nouveaux mdicaments, en particulier dans le domaine des antibiotiques -lactamiques, accompagnes davances importantes en chimie fondamentale.

partir de cette priode, le dveloppement de la recherche sest amplifi grce plusieurs facteurs importants : louverture de nouveaux laboratoires publics et privs, la mise au point de techniques de sparation chromatographique efficaces (CPV, HPLC,), lamlioration sensible de lemploi de mthodes physico-chimiques connues (IR, UV) et, surtout, lapport de la rsonance magntique nuclaire et de la cristallographie comme autres moyens dlucidation structurale. Tous ces facteurs ont permis dacclrer, dune part, la sparation des molcules prsentes dans les extraits dorigine biologique, ou rsultant de nouvelles ractions et, dautre part, llucidation des structures et leur strochimie. Les mthodes de synthse des htrocycles fondamentaux et de leurs drivs se sont multiplies au mme titre que celles des composs dorigine biologique. Cest la raison pour laquelle il devient trs difficile, partir des annes 196070, de donner des dates de grandes dcouvertes : elles sont trop nombreuses.


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Tableau 1.1. Historique de quelques alcalodes bien connus1b

Alcalode Structure Isolation du compos pur

Dtermination de la structure

Configuration absolue Synthse

Morphine

1805 Sertrner

1925 Gulland & Robinson

1955 Macklay & Hodgkin

1952 Tschudi &

Gates

Xanthine

1817 Marcet

1882 Fischer

--- 1882 Fischer

mtine

1817 Pelletier & Magendie

1948 Robinson

1959 Battersby &

Garrat

1950 Preobrazhenski

Strychnine 1818

Pelletier & Caventou

1947 Woodward,

Brehm & Neslon

1956 Peerdeman

1954 Woodward

Atropine

1819 Runge

1883 Ladenburg

1959 Fodor &

Csepreghy

1902 Willsttter

Quinine NN

OMe

OH

1820 Pelletier & Caventou

1908 Rabe

1944 Prelog &

Zaln

1944 Woodward &

Doering

Cafine

1820 Runge

1882 Fischer

--- 1895 Fischer &

Ach

Aconitine 1821

Reinmann & Peschier

1963 Weisner

1971 Weisner

1969 Wiesner

Coniine

1827 Gisecke

1885 Hofmann

1932 Leithe

1886 Landeburg

Nicotine

1828 Posselt & Reinmann

1893 Pinner

1972 Dagne &

Castagnoli

1904 Pictet & Rotschy

Colchicine 1833

Geiger & Hesse

1955 Mller &

Velluz

1955 Corrodi & Hardegger

1961 Eschenmoser

Spartine

1851 Stenhouse

1931 Clemo

1961 Okuda

1960 van Tamelen &

Foltz

Cocane NCO2Me

O

O

1860 Neimann &

Whler

1898 Willsttter

1955 Hardegger & Ott;

Fodor

1898 Willsttter

N

HO

HO

O

N

MeOOMe

HN

H

OMeOMe

N

N N

HN

HO

OH

NHO

O

N

N

OO

NH

N

OH

MeO

HO

MeO MeO

O

O

OH

OCOPh

OMe

NN

OMeMeO

MeO

O

HNO

MeO

N

N

N

N N

N

O

O


10

CHAPITRE 2 : NOMENCLATURE DES COMPOSS HTROCYCLIQUES

2.1 RGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN.4c,6a La nomenclature des htrocycles est rgie par des conventions internationales dfinies par la commission de l'IUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry. Deux principaux types de rgles IUPAC sont utilises: celles de Hantzsch-Widman et celles dites de remplacement.

Les rgles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent de nombreux composs et en particulier aux htrocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour les htrocycles dont le nombre d'atomes cycliques est suprieur 10, plus rares, une autre nomenclature a t propose.

2.1.1 Rgles concernant la dnomination des htrocycles: prfixes et suffixes. chaque htroatome est attribu un prfixe. Ces prfixes sont ordonns selon une convention pour la dnomination d'un htrocycle. Dans le tableau 2.1 sont indiqus les prfixes et leur ordre relatif (prsances des atomes O > S > Se > N, soit de haut en bas dans une colonne du tableau priodique, puis de droite gauche). Par exemple, un htrocycle qui possde dans son cycle un atome d'azote et un atome d'oxygne aura un nom dans lequel les prfixes seront, successivement, oxa (O), puis aza (N) car O > N. Pour que le nom soit lu plus facilement, on crira non pas oxaaza mais oxaza, avec lision du a terminal du prfixe devant une voyelle.

Tableau 2.1. Prfixes correspondant certains htroatomes, par ordre dcroissant de prsance.

Htroatome Prfixe Htroatome Prfixe oxygne (O) oxa bismuth (Bi) bisma

soufre (S) thia silicium (Si) sila slnium (Se) slna germanium (Ge) germa

azote (N) aza tain (Sn) stanna phosphore (P) phospha plomb (Pb) plomba arsenic (As) arsa bore (B) bora

antimoine (Sb) stiba mercure (Hg) mercura

Le nombre de chanons constituant le cycle est indiqu par un suffixe. Il existe deux possibilits de suffixe pour chaque grandeur de cycle : un suffixe pour les composs insaturs, un suffixe pour les composs saturs (voir le tableau 2.2). Dans le cas particulier des cycles saturs 3, 4 ou 5 chanons, on doit en plus diffrencier, par le suffixe appropri, si le cycle contient ou non un (des) atome(s) dazote.


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Tableau 2.2. Suffixes par grandeur de cycle et degr de saturation.

Cycle satur Nombre de chanons du cycle Cycle insatur # dazote = 0 # dazote 1 3 irne, irine (avec 1 N) irane iridine 4 te tane tidine 5 ole olane olidine

6 (srie A)a ine ane 6 (srie B)b ine inane 6 (srie C)c inine inane

7 pine pane 8 ocine ocane 9 onine onane

10 cine cane a Srie A: O, S, Se, Te, Bi, Hg. b Srie B: N, Si, Ge, Sn, Pb. c Srie C: B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb.

Pour un cycle 6 chanons, lhtroatome dtermine quelle srie (A, B ou C) le cycle appartient pour ensuite dterminer quel sera le suffixe appropri. Dans certains cas, les dnominations triviales sont prfres celles des rgles nonces prcdemment. C'est le cas, par exemple, pour le furanne (oxole), le pyrrole (azole), la pyrrolidine (azolidine), la pyridine (azine) et la pipridine (azinane)(figure 2.1). ces rgles de base, il faut ajouter celles qui sont spcifiques diffrents types d'htrocycles prsents ci-aprs.

O NH

N

furanne(oxole)

pyrrole(azole)

pyridine(azine)

NH

NH

pyrrolidine(azolidine)

pipridine(azinane)

N

N

pyrimidine(1,3-diazine)

N

N

pyrazine(1,4-diazine)

Figure 2.1. Htroatomes dnomination triviale.

2.1.2 Monocycles un htroatome comportant un maximum de doubles liaisons conjugues.

La dnomination de tels cycles suit les rgles normales de nomenclature des htrocycles, en utilisant le suffixe de la colonne des cycles insaturs du tableau 2.2 (vide supra).

2.1.3 Monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul htroatome.

Pour les monocycles saturs, s'il n'existe pas de dnomination triviale, les suffixes du tableau 2.2 sont utiliss. Les monocycles partiellement saturs sont nomms en utilisant le suffixe du cycle insatur du tableau 2.2, incluant en plus les prfixes dihydro, ttrahydro... prcds des chiffres indiquant la ou les


12

positions des saturations. Les prfixes dihydro, ttrahydro, prcdent immdiatement le nom de lhtrocycle (e.g. 5-bromo-3-mthyl-2,3-dihydrofuranne, figure 2.2). La numrotation dbute toujours partir de lhtroatome. La rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la somme la plus faible des chiffres des positions des substituants. La figure 2.2 donne quelques exemples.

HN

azidine

NH

aztidine

O

2,3-dihydrofuranne

O

ttrahydrofuranne

NH

1,4-dihydropyridine

NH

azpaneO Br

5-bromo-3-mthyl-2,3-dihydrofuranneet non

2-bromo-4-mthyl-4,5-dihydrofuranne

NH

Cl

NO2

2-chloro-5-nitropipridineet non

6-chloro-3-nitropipridine

Figure 2.2. Exemples de monocycles partiellement ou totalement saturs comportant un seul htroatome.

2.1.4 Monocycles comportant plusieurs htroatomes.

Les monocycles comportant plusieurs htroatomes de mme nature sont nomms en indiquant le nombre dhtroatomes par les prfixes di-, tri-, ttra Les chiffres signalant les positions de ces atomes sont placs au tout dbut du nom et sont choisis de telle sorte que leur somme soit la plus faible possible (figure 2.3).

Les monocycles comportant plusieurs htroatomes de nature diffrente (figure 2.3) sont nomms en fonction de la prsance des prfixes de chaque htroatome et du nombre de chacun d'entre eux (tableau 2.2). La position 1 revient celui qui a la prsance suprieure par rapport aux autres (O > S > N) et le suffixe de lhtrocycle revient lhtroatome qui a le rang le plus faible.

1,3,4-oxadiazole 1,3-thiazole 1,3,5-triazine

NN

O

N

S N N

N

SN

O

1,4,3-oxathiazineS

O

6-mthyl-2,3-dihydro-1,4-oxathiine

Figure 2.3. Exemples de monocycles comportant plusieurs htroatomes.


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Lorsque plusieurs isomres ont pour diffrence entre eux la position d'un hydrogne dans le cycle, celle-ci est indique par un H en italique prcd de la position de l'atome auquel il est li (voir les 1,2,4-thiadiazines, figure 2.4).

4H-1,2,4-thiadiazine2H-1,2,4-thiadiazine

pyrimidin-4(5H)-one2H-1,5,2-dithiazine

6H-1,2,4-thiadiazine

NH

NS

N

NHS

N

N

SNH

S

N

NS

O

Figure 2.4. Exemples de monocycles o il faut spcifier la position dun hydrogne.

2.1.5 Systme bicyclique : htrocycle accol un cycle benznique.

Dans la plupart des cas, ces composs possdent des noms triviaux (quinoline, isoquinoline, indole..., figure 2.5).

quinoline isoquinoline

indole isatine

NN

NH

NH

O

O

oxindole

NH

O

N

N

quinazoline

N

N

quinoxaline

Figure 2.5. Htrocycles bicycliques dnomination triviale.

Pour les composs possdant un cycle benznique accol un htrocycle dnomination triviale, ou pour un systme ne comportant qu'un htroatome, chaque liaison de l'htrocycle est alors dsigne par une lettre en partant de a pour la liaison htroatomecarbone la plus proche du cycle benznique. Le nom de l'htrocycle est prcd du prfixe benzo (avec lision du o devant une voyelle) suivi


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d'une lettre entre crochet qui dsigne la liaison commune aux deux cycles dfinie partir de l'htrocycle (figure 2.6).

benzo[b]furanne

O Oab

cde

1 benzo[c]furanne (ou isobenzofuranne)

O

Figure 2.6. Compos avec cycle benznique et htrocycle dnomination triviale.

Pour un systme bicyclique comportant un htrocycle plusieurs htroatomes, on nomme dabord lhtrocycle suivant les rgles dcrites pour les monocycles. On attribue ensuite les lettres a, b, c aux liaisions de lhtrocycle en partant de lhtroatome prsance suprieure (figure 2.7). Lendroit o le cycle benznique est attach lhtrocycle est dsign par cette lettre. Le nom devient donc :

benzo[lettre][positions des htroatomes]nom de lhtrocycle.

N

N

benz[b]azocine

b

benzo[d][1,3]diazine(nom trivial: quinazoline)

N

SS

O

benz[d][1,2,3]oxadithiole(ici, le [d] n'est pas ncessaire

car c'est la seule position o peuttre accol le cycle benznique)

Figure 2.7. Htrocycles bicycliques dnomination non triviale.

Quand il faut prciser la position de substituants sur le compos bicyclique, ou encore la position de H sur lhtrocycle, on doit tout dabord numroter le compos en entier. Cette numrotation, malheureusement, na rien voir avec la numrotation des htroatomes utilise pour nommer lhtrocycle. Ce sont deux numrotations indpendantes.

Pour numroter le compos bicyclique, on dessine le compos avec les cycles lhorizontale puis on trace une croix sur le cycle benznique. On identifie le quadrant principal o se situe lhtrocycle prsance suprieure et contenant le maximum dhtroatomes. On dbute la numrotation par lhtrocycle, en attribuant la position 1 latome attach la jonction de cycle dans le quadrant principal. On continue la numrotation de tous les atomes de lhtrocycle puis du cycle benznique de faon continue, en sautant les atomes des jonctions de cycle sils sont des carbones. Un carbone la jonction de cycle porte le numro de latome qui le prcde, suivi de la lettre a (figure 2.8).


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NS

NS

N

OOMe

Cl

N

O

NH

O

NH

O

ON

O

Cl3C

O

ON

Cl3C

1H-benzo[d][1,2]thiazine

ad2

11

2

34

4a56

78 8a a

d

3

1

1,3-oxazpine6H-1,2-thiazine 4-chloro-8-mthoxy-benz[d][1,3]oxazpine

12

3

4 55a 6

7

899a

quadrant

principal qua

drant

principal

1

2a

c

1,5-dihydro-azol-2-one

2,3-dihydro-benz[c]azol-1-one

1

233a45

67

7a quadrant

principal

a

f3

1

4-trichloromthyl-2,8-dihydro-1,3,5-

dioxazocine

4,6-dihydro-2-trichloromthyl-benzo[f][1,3,5]dioxazocine

12

3

4

5

10a

6 78

9

6a

quadrant

principal 10 5

Figure 2.8. Numrotation des htrocycles bicycliques dnomination non triviale.

2.1.6 Composs forms de plusieurs htrocycles accols. Ces molcules qui sont souvent complexes ncessitent l'usage de nombreuses rgles particulires. D'abord il faut dfinir la structure qui sera considre comme la base de la construction molculaire. Elle sera prcde du prfixe qui dsigne l'htrocycle secondaire dont quelques-unes sont indiques dans le tableau 2.3.

Tableau 2.3. Prfixes correspondant certains htrocycles.

Htrocycle Prfixe pyrrole Pyrrolo furane Furo

thiophne Thino imidazole Imidazo pyridine Pyrido

quinoline Quino isoquinoline isoquino

La nomenclature dtaille de ces cycles ne fera pas partie de la matire du cours, mais peut tre consulte dans plusieurs ouvrages portant sur la chimie organique htrocyclique.


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2.1.7 Htrocycles identiques lis entre eux.

Quand plusieurs htrocycles de mme nature sont lis entre eux par une ou des liaisons, le systme htrocyclique est nomm en indiquant d'abord les numrotations des atomes qui forment les liaisons entre htrocycles. La numrotation du premier htrocycle est en chiffres normaux, celle du second en chiffres prims, le troisime en chiffres doublement prims, etc. Ensuite, on indique le nombre d'htrocycles qui sont lis par le prfixe bi, ter, quater, etc. selon le cas (figure 2.9).

2,2'-bipyridine 3,2':4',3''-terthiophne

N NS

SS

1

2 2'1'

12

1'

2'3 4' 3''3'

1''2''

Figure 2.9. Exemples dhtrocycles lis entre eux.

2.2 NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE a.4d, 6b

Dans cette nomenclature, on considre que l'htrocycle est form par le remplacement d'un ou plusieurs atomes de carbone d'un systme cyclique carbon par un ou plusieurs htroatomes (figure 2.10). Comme tous les prfixes du tableau 2.1 se terminent par la lettre a, la nomenclature de remplacement est aussi connue comme nomenclature a.

On identifie dabord le nom du cycle carbon. Devant le nom, on crit les prfixes correspondants aux htroatomes figurant dans l'htrocycle selon les prsances dj indiques, et les positions respectives des htroatomes suivies d'un tiret.

silacyclocyclo-penta-2,4-dine

1-thia-4-aza-2-sila-cyclohexane

NH

SiH2S

SiH2

cyclopentadine cyclohexane

O

7-oxabicyclo-[2.2.1]heptane bicyclo[2.2.1]heptane

12

345

6

7

O

O

1,4-dioxanaphthalne naphthalne

Figure 2.10. Exemples de nomenclature de remplacement.


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2.3 NOMENCLATURE SPCIFIQUE SEMI-SYSTMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE.4 Pour de nombreux composs naturels dcouverts bien avant la publication des rgles de l'IUPAC, des nomenclatures spcifiques restent souvent en usage (nomenclature triviale). C'est le cas pour certaines structures (pyrrole, pyridine, quinoline...) et des produits naturels dont un grand nombre d'alcalodes (morphine, cocane.. .). Certaines nomenclatures sont dites semi-systmatiques ou semi-triviales dans la mesure o une partie du nom fait rfrence un suffixe systmatique: pyrrolidine, morphinane, tropane, tropanol, tropinone.


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CHAPITRE 3 : MTHODES CLASSIQUES DE FABRICATION DHTROCYCLES AROMATIQUES

3.1 GNRALITS SUR LES HTROCYCLES AROMATIQUES CINQ ET SIX MEMBRES.

3.1.1 Htrocycles cinq membres

Les htrocycles aromatiques entrent gnralement dans une ou lautre des catgories suivantes :

XXaromatiques

riches en lectronsX = NH, PH, AsH, SbH, O, S...

aromatiquespauvres en lectrons

X = N, P, As, Sb, O , S ...

Figure 3.1. Aspect gnral des htrocycles aromatiques.

Pour que les htrocycles cinq membres soient aromatiques, il faut impliquer le doublet libre de X dans la

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COR706-H09.pdf