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Cours 4
Les maladies neuromusculaires
• Une maladie neuromusculaire est une maladie qui affecte le fonctionnement du muscle et donc la motricité, soit directement en raison d'une atteinte des fibres musculaires elles-mêmes, soit indirectement par l'intermédiaire d'une atteinte des autres constituants de l'unité motrice :
• jonction neuromusculaire ;• fibre nerveuse motrice dans le système nerveux périphérique ;• corps cellulaire du motoneurone spinal dans la corne antérieure de la moelle épinière
.
Les maladies neuromusculaires sont extrêmement nombreuses et parmi elles, on peut citer, selon la topographie de l'atteinte :• les myopathies ;• la myasthénie ;
• les neuropathies périphériques ;• la sclérose latérale amyotrophique et les amyotrophies spinales.
Les causes des maladies neuromusculaires peuvent être:• primitives : Maladies génétiques ou autoimmunes ;• secondaires : infection bactérienne ou virale, maladies endocriniennes, exposition à
une substance toxique.
Syndrome myogène (myopathique)
•Ensemble des symptômes et signes résultant d'une maladie du muscle lui-même.
ISymptomes
1. Faiblesse musculaire
Retentit sur les activités motrices courantes : marcher, courir, gravir les escaliers, se relever d'un siège, porter des charges lourdes,
etc…
2. Douleurs musculaires (myalgies) et crampes (avec contraction en boule d'un muscle) Déclenchées ou non par les efforts.
ISignes cliniques
1. Déficit moteur•Proximal et bilatéral (+++)
Prédomine à la racine des membres et sur la musculature axiale •ceinture pelvienne et muscles paravertébraux
•marche dandinante, « en canard » •difficulté à se relever de la position accroupie (le malade prend appui avec ses mains sur les genoux et « grimpe » le
long de ses cuisses) ou de la position assise (signe du tabouret) vo•hyperlordose (atteinte des muscles paravertébraux)
•ceinture scapulaire et nuque •déficit des deltoïdes, des biceps et triceps brachiaux •scapula alata (décollement des omoplates par paralysie des grands dentelés) v•déficit des fléchisseurs de la nuque
•D'autres muscles peuvent être atteints, plus rarement : •muscles de la face voi
•orbiculaires des paupières •releveur de la paupière supérieure (ptosis) •muscles oculomoteurs ou pharyngo-laryngés
•muscles distaux •muscles respiratoires (syndrome restrictif) •cœur (cardiomyopathie)
Intensité variable (selon le degré d'évolution de la myopathie, cf cotation de 1 à 5
Amyotrophie •Même topographie que le déficit moteur ( proximal et bilatéral) et sévérité variable •Parfois masquée par le panicule adipeux •Parfois absente (myopathies métaboliques)
Hypertrophie, plus rare, concernant surtout les mollets.
3. Anomalies de la contraction ou de la décontraction musculaire•Abolition du réflexe (ou contraction) idio-musculaire : •La percussion directe du muscle (avec un marteau à réflexes) ne provoque plus la
réponse normale (qu'est la contraction en masse du muscle suivie d'une décontraction
rapide) •Contraction anormale, « en boules » •Myotonie voir la
•Lenteur de la décontraction musculaire, indolore •Spontanée (le patient desserre lentement un objet ou la main de l'examinateur) ou
provoquée (par percussion de l'éminence thénar : le pouce se met en adduction et
ne revient que lentement à sa position initiale). •Inconstante, ne s'observe que dans certaines myopathies.
4. Rétractions tendineuses
5. Signes négatifs
•Pas de déficit sensitif •Pas d'abolition des réflexes ostéo-tendineux (sauf à un stade évolué, quand l'amyotrophie ne permet
plus d'obtenir la réponse) •Pas de fasciculations
- Examens complémentaires
1. Electrodiagnostic neuro-musculaire
•Electromyogramme (EMG) : tracé myogène
•Anormalement riche en unités motrice par rapport à l'effort fourni (un grand nombre d'unités sont recrutées : sommation spatiale)
•Potentiels polyphasiques, de brève durée et de faible amplitude •Dans les myopathies avec myotonie, l'EMG comporte des salves d'unité motrice rapprochées (bruit caractéristique de « rafale »)
•Les vitesses de conduction nerveuse (VCN) motrices et sensitives sont normales (Le nerf périphérique n'est pas concerné par le processus pathologique).
Myotonie
Tracé EMG myogène
Tracé EMG interférentiel (normal)
I Examens complémentaires. 2. Augmentation de la créatine kinase (CK) sérique•Quasi-constante •Due à la nécrose des fibres musculaires (d'où libération et passage dans le sang de l'enzyme) •Parfois considérable (10 à 20 fois la normale, N < 70 UI/l)
3. Biopsie musculaire•Tous les fascicules sont atteints de façon inégale : coexistence de fibres atrophiques et hypertrophiques ; aspect « bariolé » caractéristique •Présence de fibres nécrosées et de fibres en régénérescence (basophiles) •Fibrose et augmentation du tissu adipeux (« dégénérescence graisseuse » du muscle à un stade évolué). De nombreuses autres anomalies peuvent s'observer, certaines ayant valeur d'orientation étiologique.NB : La biopsie musculaire doit être faite dans un muscle non concerné par un EMG récent, dans un muscle atteint cliniquement mais peu atrophié. IV - Diagnostic différentiel1. Syndrome neurogène périphérique •Déficit moteur et atrophie sont communs au syndrome myogène et au syndrome neurogène périphérique. En faveur du syndrome myogène :
•déficit proximal et bilatéral •abolition du réflexe idéo-musculaire •réflexes ostéotendineux conservés •absence de déficit sensitif •absence de fasciculations
L'ESSENTIEL A RETENIR •Déficit moteur proximal et axial, parfois facial
•Amyotrophie de même topographie, parfois hypertrophie
•Myotonie (lenteur à la décontraction musculaire) inconstante
•Signes négatifs (pas de déficit sensitif, ROT présents).
•Tracé EMG riche (sommation spatiale) et peu volté
•Elévation de la CK (créatine kinase) sérique
•Biopsie musculaire : aspect bariolé, en mosaïque des fibres.
•Diagnostic différentiel : le syndrome neurogène périphérique (déficit sensitif, ROT abolis, fasciculations
Myasthenia gravis
• La myasthénie (du grec μύς « muscle » et ἀσθένεια « faiblesse »), en latin myasthenia gravis,
est une maladie neuromusculaire auto-immune
• Elle atteint la transmission neuro-musculaire entraînant une faiblesse fluctuante de la
musculature striée squelettique et une fatigabilité excessive.
• Elle est souvent associée avec une atteinte du thymus.
• Elle est causée par des anticorps circulants qui bloquent les récepteurs de l'acétylcholine de la
jonction neuromusculaire post-synaptique, inhibant ainsi l'effet exciteur de l'acétylcholine (un
neurotransmetteur).
• La myasthénie est traitée par immunosuppression et par des
inhibiteurs de l'acétylcholinestérase comme la pyridostigmine ou la néostigmine qui est
actuellement la plus utilisée.
• Parfois une thymectomie (ablation du thymus) est nécessaire.
Épidémiologie
• La prévalence de cette maladie peut aller jusqu'à 20 pour 100 000 personnes. Touchant en
2012 près d'un million de personnes dans le monde, essentiellement des femmes adultes
(proportion de 2 femmes pour 1 homme, son incidence varie entre 0.1 et 0.9 par année et par
million d’habitants].
Physiopathologie
Les anticorps circulants bloquent les récepteurs de l'acétylcholine de la jonction neuromusculaire post-synaptique, inhibant ainsi l'effet exciteur de l'acétylcholine (un neurotransmetteur).
Quelques formes d'anticorps empêchent l'acétylcholine de se fixer sur ses récepteurs. D'autres formes entraînent la destruction des récepteurs.
Dans des cas de myasthénie « vieillie », il y a désensibilisation ou baisse du nombre de récepteurs.
On ne retrouve pas d'agent pathogène qui exposeraient au risque de myasthénie.
Il existe une légère prédisposition génétique. en particulier les groupes HLA B8 et DR3 avec le DR1 plus spécifique d'une atteinte de myasthénie oculaire.• Plus de 75 % des malades ont des anomalies du thymus : 10 % ont un thymome.
La maladie se stabilise souvent après thymectomie.
Le thymus est impliqué dans la maturation des lymphocytes T. Sous la stimulation de ces derniers, les lymphocytes B se transforment en plasmocytes qui vont sécrèter les anticorps se fixant sur les récepteurs de l'acétylcholine.
Une seconde catégorie de myasthénie est du à des anticorps contre la protéine MuSK (en) (muscle specific kinase), un récepteur de la tyrosine kinase qui est nécessaire pour la formation de la jonction neuromusculaire. Des anticorps contre MuSK inhibent le signal de MuSK normalement induit par l'extrémité de l'axone du neurone moteur, l'agrine.
Signes et symptômes cliniques
Classiquement, la fatigabilité rend la contraction musculaire chaque fois moins intense avec
la répétition des efforts.
Les symptômes s'intensifient dans la journée mais peuvent être améliorés au repos.
Ils peuvent s'aggraver dans des situations de stress : infection, intervention chirurgicale, chaleur.
Ils sont plus fréquents aux membres supérieurs qu'aux membres inférieurs et concernent plus
souvent la musculature axiale que distale.
L'examen clinique peut être normal ou retrouver un déficit moteur fluctuant. On recherche une fatigabilité (accroupissements, épreuve de Romberg - bras tendus, score
myasthénique).
Appliquer de la glace sur les groupes musculaires atteints améliore la force de ses muscles de
manière caractéristique.
• Une fatigabilité peut être recherchée pour différents muscles. On peut ainsi demander :
• regarder à ses pieds pendant que l'on est étendu sur le dos pendant 60 secondes ;
• garder ses bras tendus en avant pendant 60 secondes ;
• faire dix flexions complètes des genoux ;
• marcher trente pas sur la pointe des pieds puis sur les talons ;
• faire cinq abdominaux (passer de la position allongée à la position assise sans l'aide des
mains)
• Les muscles oculomoteurs (diplopie intermittente : vision double) ;• Le releveur de la paupière supérieure (chute d'une paupière par déficit du muscle releveur
de la paupière, innervé par le nerf oculomoteur) unilatéral et/ou asymétrique, s'accentuant dans la journée. La pupille reste indemne de toute fatigabilité. le test du glaçon consiste à appliquer de la glace pilé (dans un sac) sur les paupières durant trois minutes chez un patient ayant un ptosis. En cas de myasthénie, la chute de la paupière régresse rapidement
• L'orbiculaire (fermeture des yeux) ;• Les muscles de la face (amimie) ;• Les masticateurs (troubles de l'alimentation et impossibilité de fermer la bouche : signe de la
mâchoire pendante obligeant le patient à mettre la main sous son menton pour le soutenir) ;• Les muscles pharyngo-laryngés (dysarthrie rechercher une après un temps de parole
prolongé• troubles de la déglutition avec dyspnée lors de fausses routes alimentaires, troubles de la
phonation, voix nasonnée) ;• Les muscles de la nuque (faiblesse du port de tête) ;• Les muscles des racines des membres.
.
• Il existe des myalgies avec des douleurs musculaires qui peuvent être retrouvées aux
extenseurs du tronc, aux abdominaux.
• L'atteinte peut demeurer limitée aux muscles oculaires (myasthénie oculaire, 20 % des cas.
• Le diagnostic est loin d'être évident, les signes pouvant être très discret et le retard au
diagnostic peut ainsi atteindre plusieurs années
Classification clinique de de la Myasthenia Gravis Foundation of America
• Cette classification décrit plusieurs stades :• Stade I : une faiblesse d'un muscle oculaire, possible ptosis. Pas d'autres faiblesse
musculaire
• Stade II : Faiblesse des muscles oculaires de n'importe quelle sévérité, faiblesse légère des autres muscles
– Stade IIa : Faiblesse prédominante aux muscles des membres ou au muscles du tronc– Stade IIb : Faiblesse prédominante aux muscles respiratoires ou troubles de la
déglutition
• Stade III : Faiblesse des muscles oculaires de n'importe quelle sévérité, faiblesse modérée des autres muscles
– Stade IIIa : Faiblesse prédominante aux muscles des membres ou au muscles du tronc– Stade IIIb : Faiblesse prédominante aux muscles respiratoires ou troubles de la
déglutition
• Classe IV : Faiblesse des muscles oculaires de n'importe quelle sévérité, faiblesse sévère des autres muscles
– Stade IVa : Faiblesse prédominante aux muscles des membres ou au muscles du tronc– Stade IVb : Faiblesse prédominante aux muscles respiratoires ou troubles de la
déglutition. Peut aussi inclure, une nécessité de sonde naso-gastrique sans intubation• Stade V : Intubation nécessaire pour maintenir la respiration
Examens complémentaires
• Les tests pharmacologiques montrent la
disparition des symptômes sous
anticholinestérasiques.
• On utilise la prostigmine ou le tensilon (10 mg
en IV lente).
• L'effet se produit quelques minutes après
l'injection avec amélioration clinique transitoire
(5 minutes pour la prostigmine, 1 minute pour
le tensilon). Cette épreuve doit être comparée
à un placebo, qui ne donne aucune
amélioration
L'électromyogramme de routine est normal.
Il montre, lors de la stimulation répétitive d'un nerf
moteur,une diminution d'amplitude du
potentiel d'action.
Ce test peut être négatif dans 20 % des cas.
L'étude électromyographique isolée d'une seule
fibre musculaire est beaucoup plus sensible mais
reste difficile techniquement.
Au niveau biologique,
on réalise le dosage du taux d'anticorps antirécepteurs à l'acétylcholine (aRach). Il peut
être négatif dans 10 % des cas.
On parle alors de Myasthénie séronégative.
On peut également rechercher, surtout en cas de résultat négatif à la recherche ci-
dessus, les anticorps anti tyrosine kinase musculaire (anticorps anti-musk pour muscle-
specific tyrosine kinase) qui sont alors présent dans un peu mois d'un cas sur deux de
myastéhnie séronégative.
La recherche d'une affection auto-immune associée doit être faite.
• Présente dans 10 à 15 % des cas, il peut s'agit d'une thyroïdite d'Hashimoto,
• d'une maladie de Basedow,
• d'un diabète de type 1,
• d'une anémie de Biermer,
• une polyarthrite rhumatoïde,
• un lupus,
• une maladie du système nerveux démyélinisante,
• la présence d'anticorps anti-muscles lisses ou d'anticorps anti-nucléaires (ANCA).
• La recherche d'un thymome doit être systématiquement faite avec scanner
thoracique.
• Une hyperplasie thymique est retrouvée dans 65 % des cas. Une tumeur
thymique est retrouvée dans 15 à 30 % des cas de myasthénie[16] ; inversement,
2/3 des porteurs de thymome développent une myasthénie.
• Le thymome peut révéler des signes de malignité avec risque d'extension locale.
Le plus souvent, on retrouvera une hyperplasie thymique sans thymome.
• L'évaluation de la fonction respiratoire peut être utile dans les formes graves de
myasthénie. On peut prendre en compte la capacité vitale.
• La biopsie musculaire peut servir, dans les cas douteux, à éliminer une autre
pathologie (myofasciite à macrophages par exemple).
Diagnostic différentiel
myasthénie congénitale
Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton d'origine paranéoplasique ou autoimmune
Botulisme
Venins
Les syndromes myasthéniques congénitaux sont un groupe hétérogène de troubles caractérisés par un défaut de la transmission neuromusculaire au niveau de la plaque neuromusculaire. Cela comprend les troubles pré-synaptiques, synaptiques et post-synaptiques qui ne sont pas d'origine autoimmune.• Ces maladies sont généralement causées par des mutations de différentes sous-
unités du récepteur acétylcholine nicotinique sur la surface postsynaptique de la jonction.
• En 2002, des mutations du gène de la rapsyne (RAPSN) ont été identifiées chez 4 patients ne présentant pas de mutations dans les sous-unités du RACh.
Le syndrome de Lambert-Eaton
Physiopathologie
• Il s'agit d'un syndrome auto-immun acquis, provoqué par des anticorps dirigés contre les
canaux calciques voltage-dépendants de la terminaison nerveuse
Près de la moitié des cas sont associés à un cancer, presque toujours de type pulmonaire
anaplasique à petites cellules.
Symptomatologie clinique
• Le syndrome de Lambert-Eaton est caractérisé par une faiblesse musculaire et une
fatigabilité des
• . L'atteinte oculaire est présente dans 70 % des cas sous forme d'une ptôse palpébrale (
ptosis).
• L’atteinte des muscles respiratoires, nécessitant une ventilation mécanique est rare, mais
des cas de syndrome de Lambert-Eaton révélés par une insuffisance respiratoire aiguë ont
été rapportés
• .Les réflexes ostéotendineux sont diminués ou abolis. Quatre-vingts pour cent des patients
ont des signes d'atteinte du système nerveux autonome : sécheresse de la bouche,
diminution de lacrymation, hypotension orthostatique, impuissance sexuelle, anomalies
des réflexes pupillaires.
Diagnostic
• Sur l’étude électrophysiologique (électroneuromyographie) qui montre une diminution
d’amplitude et de durée des potentiels moteurs.
• Après contraction volontaire ou stimulation répétitive à fréquence élevée, l’amplitude
des potentiels d’action musculaire augmente, cette facilitation "post-tétanique" étant
ensuite suivie d’une dépression.• Sur des tests biologiques à savoir la mise en évidence d'anticorps circulants dirigés
contre les canaux calciques extraits d’un neuroblastome ou de cancer anaplasique pulmonaire.
Traitement• Le traitement symptomatique repose sur des molécules prolongeant la durée de la
dépolarisation membranaire de la terminaison synaptique.• La guanidine, utilisée dès 1966 par Lambert et coll. est aujourd'hui abandonnée en
raison de sa toxicité hépatique et remplacée par les ammoniums quaternaires, 4-aminopyridine et surtout 3-4 diaminopyridine (3-4 DAP ou amifampridine) qui sont des bloqueurs des canaux potassiques voltage-dépendants.
• Le traitement étiologique consiste en l'ablation de la tumeur responsable si elle existe, et dans les cas non paranéoplasiques (souvent associés à d'autres maladies auto-immunes) en un traitement immunosuppresseur (corticothérapie, azathioprine) ou immunomodulateur (immunoglobulines intraveineuses ou échanges plasmatiques).
• Le botulisme (du latin botulinus, « boudin ») est une maladie paralytique rare
mais grave due à une neurotoxine bactérienne, la toxine botulique (anciennement
appelée toxine botulinique) ou botuline, produite par différentes espèces de
bactéries anaérobies du genre Clostridium, la plus connue étant Clostridium
botulinum.
• Le botulisme humain est essentiellement associé aux toxines de type A, B et E.
Leur mécanisme d'action est une inhibition de la libération d'acétylcholine au
niveau des jonctions neuromusculaires, ce qui bloque la transmission entre nerf et
muscle et conduit à la paralysie respiratoire et locomotrice.
• La toxine botulique est la plus puissante de toutes les toxines connues dans la
nature.
• Toutefois, elle ne résiste pas à la chaleur ni à une exposition prolongée à
l'oxygène, c’est pourquoi l’intoxication se produit généralement lorsque des
produits mis en bocal de verre ou en boîte métallique avec trop peu de
précautions sont consommés : les vecteurs typiques du botulisme seraient donc
les conserves fabriquées à la maison et mangées froides.
Évolution
• Avec un traitement, les patients ont une durée de vie normale, exceptés ceux qui ont un thymome
malin
• Les symptômes les plus importants et le risque respiratoire est majorée la première année pour
diminuer ensuite.
• La décompensation respiratoire est le principal risque lié à la myasthénie. L'atteinte respiratoire
sévère avec décompensation s'appelle « crise myasthénique ». Elle survient chez un patient sur 5
• Il est important de vérifier la ventilation et d'effectuer des bilans respiratoires réguliers. Il peut être
soupçonné devant un souffle court ou une dysarthrie (anomalies de l'élocution, souvent voie
nasonnée).
• Dans la crise myasthénique, une paralysie des muscles respiratoires apparaît.
• Une intubation peut être nécessaire, avec prise en charge en milieu de réanimation. Cette crise
peut être déclenchée chez les patients gravement atteints lors d'une infection, une fièvre, un effet
indésirable d'un médicament, un stress émotionnel.
Médicamenteux
• Le traitement symptomatique de la myasthénie fait appel aux médicaments anticholinestérasiques
(qui empêchent la dégradation de l'acétylcholine) dont le plus utilisé est la pyridostigmine. La
néostigmine est aussi utilisée.
• Des traitements immunosupresseurs : prednisone, cyclosporine, mycophénolate, azathioprine
peuvent être utilisés.
• Le rituximab, anticorps monoclonal ciblant les lymphocytes B est utilisé avec un certain succès
dans les formes graves.
• Le traitement médical repose principalement sur les médicaments anticholinestérasiques qui inhibent l'enzyme de dégradation de l'acétylcholine (l'acétylcholinestérase) augmentant ainsi la quantité d'acétylcholine au niveau de la synapse neuromusculaire.Les médicaments utilisés sont : la néostigmine ou Prostigmine , le Mestinon et la Mytélase.
• Ils sont utilisés isolément ou en association, avec des doses réparties dans la journée.Ces produits ont des effets muscariniques parfois gênants : perte d'appétit, coliques, diarrhée, hypersécrétion salivaire et bronchique, bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque).
•La kaliémie (taux de potassium dans la sang) doit être surveillée régulièrement.
•Il faut se méfier d'un surdosage dont l'un des signes précoces est l'apparition de fasciculations et de crampes. Les effets secondaires sont accentués : sueurs, hypersalivation, hypersécrétion bronchique.
• Le surdosage peut provoquer un bloc de dépolarisation cardiaque avec des troubles respiratoires (crise myasthénique aiguë).
• Contre-indications médicamenteuses• Le patient doit avoir sur lui une liste de médicament qu'il ne doit pas consommer. Ces
médicament risquent de déclencher une crise myasthénique. Il doit éviter l'automédication.
• On retrouve parmi ces médicaments contre-indiqués les anticholinergiques, les myorelaxants, les β-bloquants. Curare, procaïnamide, lidocaïne, morphine ;
• Quinidine, quinine ;• Benzodiazépines, barbituriques, tranquillisants ;• Antibiotiques aminoglycosides (Gentamicine etc...), polymixine, colimycine Plasmaphérèse et thérapie d'IVIG
• En cas de poussées de myasthénie, une plasmaphérèse peut être utilisée pour retirer les anticorps antirécepteurs à l'acétylcholine.
• Une perfusion d'IVIG (en) (globuline immunisée intraveineuse) permet également d'annihiler les effets de ces anticorps qui sont fixés sur des globulines et permet de moduler la réponse des lymphocytes T. Ces deux traitements ont des bénéfices à court terme, mesurés en semaines. Ces traitements ne sont pas des traitements de première intention. Ils sont utilisés exceptionnellement au long cours dans des formes de myasthénie généralisée réfractaire aux autres traitements.
• Traitement chirurgical
• Le traitement étiologique est chirurgical en cas de thymome. • Une thymectomie est alors indiquée. Sa place en l'absence de thymome est
controversée.
Myopathies
• Différentes myopathies Myopathie primitive
• 3.1.1 Dystrophies musculaires – 3.1.1.1 Liée à l'X– 3.1.1.2 À transmission dominante– 3.1.1.3 À transmission récessive
• 3.1.2 Myopathies congénitales avec anomalies structurelles – 3.1.2.1 Liée à l'X– 3.1.2.2 À transmission dominante– 3.1.2.3 À transmission récessive– 3.1.2.4 Inconnu
• 3.1.3 Myopathies inflammatoires acquises• 3.1.4 Maladies des canaux ioniques
– 3.1.4.1 À transmission dominante– 3.1.4.2 À transmission récessive
• 3.1.5 Myopathie métabolique
Myopathie secondaire
Myopathie primitiveDystrophies musculaires• Liée à l‘X• Dystrophie musculaire de Duchenne• Dystrophie musculaire de Becker• À transmission dominante• Dystrophie musculaire des ceintures 1A-1D• Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale type 1A
Dystrophie myotonique type 1 de SteinertDystrophie musculaire oculopharyngée
• Myopathies congénitales avec anomalies structurelles• Liée à l'X• Myopathie congénitale myotubulaire• À transmission dominante• Myopathie congénitale à cores centraux ou axes centraux• Myopathie némaline ou myopathie congénitale à bâtonnets type 1• À transmission récessive• Myopathie némaline ou myopathie congénitale à bâtonnets type 2
• Myopathies inflammatoires acquises• Dermatomyosite• Polymyosite• Myosite à inclusion• Connectivite mixte avec syndrome de chevauchement• Myopathies des vasculites• .
Maladies des canaux ioniques• À transmission dominante• Myotonie congénitale de Thomsen• Paralysie périodique hyperkaliémique (Maladie de Gamstorp)• Paralysie périodique hypokaliémique• Paralysie périodique, sensible au potassium avec dysrythmie cardiaque (Syndrome
d’Andersen)• Paralysie périodique normokaliémique• Paramyotonie congénitale (de Von Eulenburg)
• À transmission récessive• Myotonie congénitale de Becker
Myopathie métabolique (glycogénose musculaire )
Myopathie secondaire (amyotrophie spinale progressive• endocriniennes, du diabète, myopathies toxiques et iatrogènes)
Dystrophies musculairesLiée à l‘X
Myopathie de Duchenne• La myopathie de Duchenne est une forme de dystrophie musculaire progressive généralisée et
héréditaire à transmission récessive liée au chromosome X (le locus responsable est situé sur le
bras court du chromosome X (X p21)), débutant dans l'enfance et d'évolution grave.
• La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en rapport avec un déficit de
la dystrophine qui permet aux muscles de résister à l'effort : sans elle, les fibres musculaires
dégénèrent.
• La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette cardiomyopathie est la
principale responsable de la mortalité de cette maladie. Quand le diaphragme est atteint par la
maladie cela entraine un arrêt respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité due à cette
maladie.
Étiologie
• La maladie est due à une mutation du gène DMD situé au niveau du locus 21.2 du chromosome X
codant une protéine appelée dystrophine une protéine sub-sarcolémique du cytosquelette de la
fibre musculaire.
• Les remaniements génétiques responsables des anomalies de fonctionnement du gène sont des
délétions et des duplications.
• Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de dystrophine (myopathie
de Duchenne), soit une altération de cette dernière devenant moins fonctionnelle (myopathie de
Becker).
Incidence
• L'incidence est de 1 sur 4 000 naissances de garçons [4].• Seuls les garçons sont atteints et les femmes sont transmettrices. • Elles peuvent être exceptionnellement atteintes (nécessite d'être homozygote sur le gène).
Clinique• Souvent il existe une histoire familiale de maladie récessive liée à l'X• La maladie débute chez les garçons pendant l'enfance (avant 5 ans)• avec un retard du développement moteur et du développement global. • En général, les garçons atteints de DMD ont une faiblesse musculaire symétrique
touchant plus les muscles proximaux que distaux• Ils ne réussissent pas à courir ou sauter.• La maladie progresse rapidement et l'enfant développe une marche dandinante avec
hypertrophie des mollets (signe de Gowers positif). • Monter des escaliers devient difficile et l'enfant tombe fréquemment. • Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers : le jeune
enfant a du mal a se remettre debout et doit se propulser à l'aide de ses bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est dû à une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutéaux comme le grand fessier.
• - Si le diagnostic est fait tardivement (après l'âge de 6 ou 7 ans), l'enfant a tendance à marcher sur la pointe des pieds car ses talons ont du mal à toucher le sol. C'est qu'il existe déjà une rétraction du tendon d'Achille
Hypertrophie apparente des mollets souvent présente en rapport avec une augmentation de la composante non musculaire des muscles• La marche devient impossible entre 6 et 13 ans, la moyenne étant de 9,5 ans. • Une cardiomyopathie et une insuffisance respiratoire restrictive peuvent entraîner
le décès pendant l'adolescence.
• Le diagnostic se base sur• le tableau clinique, • les antécédents familiaux et • les résultats de laboratoire (taux de créatinine-kinase sérique 100-200 fois plus élevé que la
normale).• La biopsie musculaire montre une dystrophie et une absence totale de dystrophine.• L'analyse moléculaire montre le plus fréquemment des délétions, des duplications ou des
mutations faux-sens du gène DMD.
• Le diagnostic différentiel inclut la dystrophie musculaire de Becker et les dystrophies musculaires des ceintures (voir ces termes).
•
• Le diagnostic prénatal est possible dans les familles où le diagnostic a été confirmé par un
test génétique et par l'étude du liquide amniotique
• Le conseil génétique est très important : le risque d'avoir des garçons atteints pour une
femme conductrice est de 50% et celui d'avoir des filles conductrices est de 50%.
• Une prise en charge pluridisciplinaire est essentielle. La kinésithérapie basée sur les
étirements passifs et des orthèses cruro-pédieuses nocturnes ont pour but de réduire les
contractures du tendon d'Achille.
Traitement
• faire parvenir aux cellules musculaires malades un segment du gène normal de la
dystrophine pour remplacer la partie équivalente du gène défectueux.
• Le vecteur utilisé sera un ADN plasmidique où aura été inséré la séquence du gène de la
dystrophine.
Myopathie de Becker
Début plus tardif et déficit moins sévère.• Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux
que distaux mais conservation de l'activité musculaire des muscles responsables de la flexion de la nuque
• Hypertrophie apparente des mollets souvent présente• Parfois simple faiblesse du muscle quadriceps de la cuisse ou présence de crampe
lors de l'activité musculaire• Perte de la marche (si atteinte importante) pas avant 16 ans• Biologique• La valeur de la créatine kinase sanguine ou C(P)K est constamment augmentée dans
les myopathies en rapport avec une anomalie de la dystrophine. Électromyographie
• L'électromyographie n'est pas utile pour le diagnostic. Elle permet de distinguer :• les atteintes primitives musculaires• les atteintes secondaires par lésion du nerf moteur.• Biopsie musculaire• La biopsie montre des lésions non spécifiques de la maladie. Elle n'est pas utile au
diagnostic de la maladie de Becker, alors que la coloration à l'antidystrophine permet de montrer l'absence de la protéine dans un tissu sain pour la maladie de Duchenne.
La dystrophie facio-scapulo-humérale, • ou « myopathie facio-scapulo-humérale ou « myopathie de Landouzy-Dejerine », est une
affection musculaire héréditaire liée à une anomalie située sur le chromosome 4.
• La dystrophie facio-scapulo-humérale fut notamment décrite en 1884 par
Louis Landouzy et Jules Dejerine : atteinte musculaire débutant généralement par la face,
progressant à la ceinture scapulaire (muscles maintenant l'omoplate), ensuite aux bras,
elle évolue en touchant les muscles abdominaux, les membres inférieurs ; elle peut
affecter toute la musculature.
• L'atteinte est au début marquée par son asymétrie.
• L'âge d'apparition des symptômes se situe souvent à l'adolescence.
• Cependant, la maladie peut se déclarer à tout âge, de la première enfance jusqu'à 60
ans passés.
• Son évolution est généralement lente ou par paliers.
• Maladie familiale à transmission autosomique dominante, des cas sporadiques (sans
antécédent familial) sont cependant identifiés dans 30 % des cas.
• La cause de la dystrophie FSH est génétique mais le mécanisme moléculaire reste
hypothétique malgré des avancées constantes avec l'implication de plusieurs gènes
(FRG1, ANT1 et DUX4), qui conduisent à considérer une altération de la différenciation
cellulaire.
• L'âge de début se situe entre trois et 50 ans.• Son extension sera d'autant plus importante qu'elle débute tôt.• Le début est facial (difficulté à siffler, à sourire et à fermer les yeux) mais c'est l'atteinte
des épaules qui amène à consulter pour une difficulté à l'élévation des bras accompagnée d'une saillie des omoplates avec attitude d'épaule tombante et en avant.
• La déficience se complète ensuite par une faiblesse de l'extension du poignet, des muscles abdominaux et des muscles de l'extension du pied et du genou.
• Il n'y a pas de présentation uniforme et d'autres combinaisons sont possibles.
• Très rarement, d'autres signes sensoriels, cardiaques ou neurologiques sont associés.
• Symptômes additionnels• Surdité partielle (à totale) dans les sons aigus ;• problème de vascularisation de la rétine ;• problèmes de déglutition;• atrophie de la langue ;• atteinte cardiaque
Le traitement est symptomatique et vise à prévenir les enraidissements et douleurs articulaires à l'aide de mobilisations passives et antalgiques.
Dans les formes graves, une suppléance ventilatoire peut être nécessaire. Une technique chirurgicale consiste à fixer l'omoplate pour améliorer la fonction d'élévation du bras. Le pronostic est lié aux incapacités fonctionnelles.
L'espérance de vie n'est pas modifiée.
Les dystrophies musculaires des ceintures
• forment un groupe de maladies progressives des muscles déterminées génétiquement ; l'atteinte concerne surtout ou d'abord la ceinture pelvienne ou scapulaire.
• Elles se transmettent sur le mode autosomique récessif ou dominant.• Les différents sous-groupes peuvent être différenciés par analyse des protéines ou
des gènes.• Le tableau clinique des dystrophies musculaires des ceintures autosomiques
récessives ressemble beaucoup à celui de la myopathie type Duchenne/Becker. Chez les familles où la maladie se transmet sur le mode récessif, il est rare que celle-ci débute après 25 ans ; cependant lorsque la transmission est dominante, le début peut être plus tardif.
• La progression de la faiblesse musculaire, qui peut être rapide à très lente, est inévitable.
• Actuellement, il est possible d'identifier plusieurs sous-groupes de dystrophies musculaires des ceintures de type 1 (formes autosomiques dominantes) et de type 2 (formes autosomiques récessives), en s'appuyant sur les mutations des gènes et/ou les défauts des produits des gènes.
• Aucun traitement spécifique n'est connu, beaucoup de patients font de la kinésithérapie afin d'empêcher l'aggravation des contractures
Dystrophie musculaire oculo-pharyngée
• La dystrophie musculaire oculo-pharyngée est une maladie génétique se manifestant après 45 ans par un abaissement de la paupière supérieure ou ptosis et par des troubles de la déglutition.
• La survenue du ptosis débute un peu avant les troubles de la déglutition.• Tous les individus atteints expriment la maladie à 70 ans.
La symptomatologie s'aggrave avec le temps et le patient privilégie l'alimentation liquide pour se nourrir.• Tandis que la maladie progresse d'autres signes apparaissent par ordre décroissant
de fréquence : • atrophie et faiblesse de la langue, faiblesse musculaire de l'extrémité des membres,
dysphonie, • impossibilité de lever le regard, faiblesse des muscles du visage, faiblesse
musculaire des racines des membres.• Les cas les plus sévères représentent entre 5-10 % des cas. Chez ces individus, les
premiers signes commencent avant 45 ans avec une faiblesse musculaire importante des muscles de la cuisse avant 60 ans entraînant le recours à la chaise roulante chez ces individus. L'espérance de vie n'est pas réduite.
• La mutation à l'origine de cette pathologie est une répétition du triplet GCG situé sur le premier exon du gène PABPN1. Cette répétition est normalement inférieure à 6. Si cette répétition est égale à 7, la pathologie apparaitra et son mode de transmission sera récessif. Si cette répétition est supérieure à 7, son mode de transmission sera dominant.
Dystrophie myotonique de Steinert
• La dystrophie myotonique de Steinert ou maladie de Steinert est une maladie génétique autosomique dominante, à pénétrance incomplète et marquée par l'anticipation (les symptômes observés dans une famille sont plus précoces et la maladie plus sévère au fil des générations). qui affecte plusieurs organes :
• le squelette,• les muscles lisses,• l'œil,• le cœur, • le système endocrinien et • le système nerveux central.• Les signes de cette maladie sont variés, allant d'une forme légère à une forme grave.
Trois formes sont habituellement décrites selon l'âge d'apparition des premiers symptômes mais dont les limites ne sont pas toujours nettes : légère, classique et congénitale.
• La forme légère est caractérisée par une cataracte et une myotonie modérée. L'espérance de vie est normale.
• La forme classique est caractérisée par une faiblesse musculaire généralisée et une myotonie généralisée, une cataracte et des troubles de la conduction cardiaque. L'adulte peut perdre son autonomie et l'espérance de vie est réduite si le patient n'est pas suivi pour le cœur.
• La forme congénitale avec une hypotonie musculaire, souvent associée à une insuffisance respiratoire avec décès précoce. Le retard mental est fréquent dans cette forme.
• Chez les personnes atteintes de maladie de
Steinert, un des deux exemplaires du gène
DMPK comporte une anomalie génétique. Les
ARN messagers produits à partir de cet
exemplaire sont anormalement longs, ils ont
tendance à se lier à des protéines du noyau en
formant des agrégats. La présence de ces
agrégats perturbe le bon fonctionnement de la
cellule.
• Effets toxiques des agrégats nucléaires dans
la maladie de Steinert
• La présence de ces agrégats toxiques perturbe
le fonctionnement de protéines régulatrices
(MBNL1, CUG-BP..) et entraîne des anomalies
dans l'expression d'autres gènes qui pourraient
expliquer certains symptômes :
• - canal Chlore = myotonie
• - récepteur de l'insuline = insensibilité à l'insuline
ÉtiologieTransmission dominanteMutation du gène DMPK (pour Dystrophy Myotonic Protein Kinase) situé sur le locus q13-2 chromosome 19 codant la myotonine, une Protéine Kinase AMPc dépendante, dont le rôle précis est inconnu La mutation en cause est une expansion du triplet CTG dont le nombre dépasse 37 chez les personnes atteintes. Lorsque le nombre de répétition est supérieur à 50, la maladie se manifeste toujours. Dans la forme congénitale, l'expansion du triplet atteint plusieurs milliers.
• La présomption du diagnostic repose sur l'association de signes cliniques variés (par
exemple cataracte, calvitie, troubles musculaires et cardiaques).
• La myotonie est le relâchement lent de la contraction musculaire volontaire (main qui
reste serrée après une poignée de main, difficulté d'élocution due à la lenteur de
décontraction de la langue par exemple).
• Des signes d'atrophies musculaires peuvent aussi mettre sur la piste de la maladie :
• atrophie des muscles fléchisseurs du cou (souvent associés à un hyper développement
des muscles sterno-cléido-mastoïdiens et des trapèzes par compensation musculaire)) ;
• atrophie des 3es phalanges (orteils et doigts de la main)
• La certitude du diagnostic est obtenue par une technique de biologie moléculaire, avec
un prélèvement sanguin..
• Complications
• Une mort subite est possible, soit par troubles du rythme ventriculaire soit par
trouble de la conduction cardiaque, et ce, d'autant qu'il existe des anomalies sur l'
électrocardiogramme (PR supérieur à 240 millisecondes, bloc auriculo-venticulaire du
2e ou du 3e degré notamment). La pose d'un stimulateur cardiaque permet, dans ces
cas, de limiter les risques de morts subites. La décision de cette pose se fait suite à une
exploration électrophysiologique du faisceau de HIS.
• Le risque de survenue d'un cancer est augmenté.
• D'autres facteurs à découvrir • Il existe probablement, en plus de l'effet toxique de l'accumulation de l'ARN anormal,
d’autres mécanismes impliqués dans l'apparition des symptômes. Les identifier permettrait d’améliorer les approches thérapeutiques.
• En effet, dans certains modèles animaux de la maladie, l’accumulation d’ARN anormal dans le noyau ne provoque pas d’anomalie de la formation d'autres ARN messagers alors que la maladie est présente sur le plan clinique.
• Très récemment, une équipe a mis en évidence une augmentation spécifique de l’expression de la protéine Staufen-1 dans le muscle squelettique de souris modèles de DM1 et dans celui de patients atteints de DM1. Cette augmentation aurait un rôle protecteur dans la DM1 en interagissant avec les répétitions d’ARN. Ce serait un mécanisme compensatoire des fibres musculaires pour retarder ou diminuer l’effet délétère de la diminution de MBNL1 ou de la surexpression de CUGBP1.
• D’autre part, il a été montré en 2012 que la faiblesse musculaire dans les dystrophies myotoniques était associée à une dérégulation de l’épissage de l’ARN messager d’un canal calcium (Ca(V)1.1) qui contrôle l’excitation/contraction des muscles squelettiques. D'autres expériences sont toutefois nécessaires pou mieux comprendre le rôle de ce canal dans les DM1 et les DM2.
• Les pistes thérapeutiques actuelles visent principalement à contrer le mécanisme moléculaire de la maladie
• Pour cela, plusieurs approches thérapeutiques sont envisagées : • - détruire l'ARN anormal dont l'accumulation est toxique pour la cellule (techniques
apparentées à la "chirurgie du gène"), • - empêcher la séquestration de la protéine MBNL1 par les agrégats anormaux, • - empêcher la surexpression de la protéine CUGBP1 dues aux agrégats anormaux, • - détruire les agrégats anormaux
• La dystrophie myotonique de type 1 ou maladie de Steinert• L'âge moyen de début se situe autour de 20 à 25 ans. Cependant, la variabilité et
le caractère insidieux des signes font que bien souvent le diagnostic est posé tardivement vers la quarantaine.
• Il existe des formes à début plus précoces soit dans l'enfance (forme infantile) soit à la naissance (forme congénitale).
• La faiblesse musculaire: La faiblesse musculaire touche principalement la tête et le cou, pour intéresser par la suite l'extrémité des membres.
• Cette faiblesse est responsable de troubles de la mastication. Lorsque cette faiblesse est sévère, elle entraîne une mâchoire tombante et une bouche ouverte.
• Habituellement, la faiblesse des muscles de la face est associée à une chute de la paupière supérieure.
• La faiblesse du palais, des muscles de la langue et parfois des cordes vocales est responsable d'une modification de la voix qui devient nasillarde.
• L'atteinte des muscles du pharynx peut entraîner une dysphagie (difficulté à avaler)
• L'atrophie et la faiblesse des muscles du cou est fréquente. Cette faiblesse peut être responsable de difficulté à lever la tête de l'oreiller et plus tardivement être responsable d'une flexion antérieure de la tête.
• L'atteinte des muscles du thorax fait que l'amplitude respiratoire peut être diminuée pouvant entraîner à la longue une insuffisance respiratoire chronique. Au niveau de la musculature abdominale, la faiblesse laisse apparaître un « petit bedon ».
• Au niveau des membres, l'atteinte prédomine sur les muscles des extrémités.
• La faiblesse et l'atrophie touche surtout les muscles des jambes et est responsable de pieds
tombants.
• Au niveau des membres supérieurs la faiblesse prédomine sur les muscles de l'avant bras et
des mains et en particulier sur les fléchisseurs de doigts et du poignet.
• Au cours de l'évolution de la maladie, la faiblesse musculaire peut s'étendre aux muscles des
épaules et de la ceinture pelvienne.
• La myotonie: Il s'agit d'un défaut de relâchement musculaire suite à une contraction
soutenue. Elle est indolore, augmentée par le froid, la fatigue et diminuée par la chaleur et la
répétition des mouvements. Elle disparaît lors du sommeil.
• Les sujets décrivent souvent ce phénomène par l'expression : « j'ai les mains qui barrent ».
La myotonie spontanée est mise en évidence en demandant au sujet de serrer la main et de
relâcher brutalement. Dans la maladie, les sujets sont incapables d'ouvrir la main.
• Elle peut être provoquée par une percussion musculaire par le marteau à réflexe : lors du
réflexe idio-musculaire, le mouvement provoqué ne revient que lentement à sa position
initiale.
• Elle est détectable par l'électromyogramme où, dès l'insertion de l'aiguille électrode dans le
muscle au repos, sont enregistrées des rafales myotoniques donnant un bruit très
caractéristique comparé à celui d'un « avion en piqué ».
•
• Manifestations oculaires: Les principales manifestations oculaires que l'on peut
observer dans cette maladie est l'existence de cataractes, présentes chez près de
100% des patients, et qui peut dans certains cas être l'unique signe de la maladie. /
• Manifestations cardiaques: Les troubles du rythme et de la conduction cardiaque
viennent en premier lieu pouvant être responsable d'essoufflements, de malaises, de
palpitations, de syncopes (pertes de connaissances brèves) et dans les cas les plus
graves de mort subite. Le risque de mort subite a été estimé dans certaines études
de l'ordre de 10%.• Autres manifestations de la maladie: • Un certain degré de calvitie est fréquemment observé chez les hommes atteints. La
calvitie est par contre très rare chez les femmes. • Au niveau endocrinien, les hommes ont souvent une atrophie testiculaire qui se
traduit par une infertilité. • Il existe également une hypersensibilité à l'insuline résultant d'une résistance
périphérique à l'insuline, mais il n'y a pas de diabète associé à la maladie.• Une atteinte auditive qui est responsable d'une diminution de l'audition est
fréquemment observée, bien que souvent négligée.
• Il existe parfois une apnée du sommeil, mais elle ne semble pas responsable de l'hypersomnolence chez la majorité des sujets.
Myopathies inflammatoiresDermatomyosite
• La DM est due à une atteinte primitive des capillaires musculaires, médiée par un mécanisme humoral et une attaque
• du complément. La nécrose ischémique des fibres musculaires est secondaire à cette atteinte vasculaire.
• Manifestations cutanées
• Érythrœdème (visage, cou et décolleté, épaules) avec œdème lilacé des paupières supérieures.
• Papules de Gottron (plaques érythémateuses siégeant en bandes à la face d'extension des mains et des
doigts, parfois coudes et genoux).
• Manifestations musculaires
• Installation subaiguë sur quelques semaines ou quelques mois.
• Déficit proximal des membres.
• Dysphagie 50 % des cas.
• Myalgies 50 % des cas.
• Paraclinique
• Syndrome inflammatoire biologique modéré, voire absent (dans un cas sur deux).
• Élévation des CK inconstante (environ 80 % des cas).
• Anticorps non spécifiques (facteurs antinucléaires) et anticorps anti-synthétases (JO1).
• Biopsie musculaire : infiltrats inflammatoires de siège péri-vasculaire, atrophie des fibres péri-fasciculaires..
• ECG : il peut montrer une atteinte cardiaque infraclinique.
• Syndrome paranéoplasique ='association à un cancer doit être recherchée chez l'adulte,
Polymyosite
• Maladie inflammatoire du myocyte par un trouble de l'immunité cellulaire.
• Survenue exclusive chez l'adulte.
• Absence de manifestations cutanées.
• Association plus fréquente avec une maladie auto-immune (sclérodermie, lupus) et, plus rare, à un
cancer.
• 3. Traitement
• Le traitement des dermatomyosites et polymyosites repose en première intention sur la corticothérapie,
commencée à la posologie d'1 mg/kg par jour. La réponse au traitement est jugée sur les paramètres
cliniques et biologiques. En cas de corticorésistance ou de corticodépendance, différents traitements
immunosuppresseurs peuvent être proposés.
• B. Myosite à inclusions
• Maladie moins inflammatoire comportant des éléments dégénératifs.
• La plus fréquente des myopathies inflammatoires après 50 ans.
• Installation plus lente que dans les dermatomyosites et polymyosites.
• Pas de myalgies.
• Déficit amyotrophiant souvent asymétrique, à la fois proximal et distal, intéressant préférentiellement
les quadriceps et les fléchisseurs des doigts.
• Taux de CK peu élevé.
• Biopsie musculaire : lésions évocatrices, fibres contenant des vacuoles bordées et des inclusions,
lésions inflammatoires en quantité variable.
• Pathogénie auto-immune incertaine ; elle ne répond pas aux corticoïdes ni aux immunosuppresseurs.
Autres myopathies acquises
• Myopathies médicamenteuses
• Hypocholestérolémiants (statines et fibrates) (+++) : élévation des CK, myalgies,
rhabdomyolyse aiguë.
• Corticoïdes au long cours (++) : faiblesse avec amyotrophie, CK normale.
• Antirétroviraux : myopathie mitochondriale.
• Chloroquine et colchicine : myopathie déficitaire indolore.
• Myopathies endocriniennes
• Le traitement de l'endocrinopathie peut faire disparaître les symptômes musculaires.
• Hyperthyroïdie : déficit proximal indolore des membres inférieurs avec CK normale ;
myopathie oculaire basedowienne.
• Hypothyroïdie : faiblesse et enraidissement musculaire douloureux, élévation des CK.
• Affections surrénaliennes : hypercorticisme, insuffisance surrénalienne.
• Anomalies du métabolisme calcique et de la vitamine D : hyperparathyroïdie,
ostéomalacie.
