COURS 5 Utilisation de la voie percutanée d’administration des … · 2019-04-17 · C. Paramètres à étudier lors du développement d’une forme cutanée d’administration

UE 10 - Revêtement cutané Le 11/04/2019 de 13h30 à 15h30 Pr Philippe Lechat Ronéotypeur/Ronéoficheur : Sylvia CHEMAMA/Marc LIN Ronéoficheur/Ronéotypeur : Marc LIN/Sylvia CHEMAMA

COURS 5 Utilisation de la voie percutanée

d’administration des médicaments

Le cours a duré 1h30 (tout est sur le diapo sur moodle) et il n’y a pas eu de cours 5a comme le stipulait l’emploi du temps car la professeure en charge a pris sa retraite. Elle a dit que son cours sera réparti dans les autres cours de l’UE. Le mail du professeur : [email protected]

Ronéo 13 - UE 10 cours n°5 1/20

mailto:[email protected]

SOMMAIRE

I. Rappel sur les produits de santé A. Qu’est-ce qu’un médicament ? B. Classification ATC de l’OMS C. Le parcours du médicament D. Les cosmétiques 1. Définition 2. Principales catégories de produits cosmétiques 3. Produits de protection solaire E. Les produits de tatouage F. Antiseptiques : biocides et médicaments

II. Médicaments en dermatologie A. Voies d’administration des médicaments B. Intérêt de la voie percutanée d’administration des médicaments C. Principales classes pharmacologiques des médicaments topiques utilisés en dermatologie D. Utilisation de la voie d’administration percutanée pour le traitement d’affections

générales E. Processus de pénétration des substances dans la peau F. Paramètres contrôlant l’absorption percutanée des médicaments 1. L’état de la peau 2. Rôles des propriétés et de la structure histologique de la peau 3. Les caractéristiques du médicament lui-même 4. Rôle des excipients et des modes d’application 5. Choix des excipients pour les préparations semi-solides (pommades, crèmes, gel)

III. Formes galéniques des médicaments A. Médicaments administrés en percutané B. Dispositifs transdermiques C. Paramètres à étudier lors du développement d’une forme cutanée d’administration d’un

médicament IV. Illustrations

A. Les patchs de Fentanyl B. Le patch Evra comme dispositif transdermique contraceptif C. Les dermocorticoïdes

V. Utilisation de la voie cutanée et sous-cutanée des médicaments en allergologie


I. Rappel sur les produits de santé On distingue deux différents types de produits de santé :

❖ Sans finalité médicale : Cosmétiques et produits de tatouage ❖ Avec finalité médicale : Dispositifs médicaux, biocides (désinfectants sur peau saine) et les

médicaments à usage humain ou à usage vétérinaire A. Qu’est-ce qu’un médicament ? Le médicament est défini par le code de santé publique (article L.5111-1) : “On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.” Un produit de santé peut ainsi acquérir la qualification de médicament par deux moyens :

❖ Par présentation : un produit est un médicament lorsqu’il est décrit ou recommandé expressément comme possédant des propriétés curatives et préventives (sans qu’il soit besoin de rechercher si le produit les possède vraiment) Exemple : un produit revendiquant de calmer la douleur (quelle que soit sa composition).

❖ Par fonction : substances administrées à l’homme en vue d’établir un diagnostic médical, ou en vue de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions organiques ayant des effets thérapeutiques reconnus (=possède des propriétés pharmacologiques). Exemple : aspirine inhibitrice de la synthèse de prostaglandines intervenant dans les mécanismes de l’inflammation et de la douleur.

B. Classification ATC de l’OMS (Anatomique Thérapeutique Chimique) Les médicaments sont divisés en plusieurs groupes selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent et selon leurs propriétés : chimiques, pharmacologiques et thérapeutiques. Les médicaments sont classés en 14 groupes dans 5 niveaux différents :

Chaque groupe du 1er niveau est subdivisé au 2ème niveau en sous-groupes thérapeutiques Chaque groupe du 2ème niveau est subdivisé au 3ème niveau en sous-groupes pharmacologiques Chaque groupe du 3ème niveau est subdivisé au 4ème niveau en sous-groupes chimiques Chaque groupe du 4ème niveau est subdivisé au 5ème niveau en substances chimiques


Exemple (autres exemples sur les diapos) : D - Dermatologie

D01 - Antifungiques en dermatologie D01A - Antifungiques pour administration topique (cutanée)

D01AC - Dérivés imidazolés D01AC15 - Fluconazole

C. Le parcours du médicament

Pour être commercialisé, un médicament doit obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) délivrée par l’ANSM ou l’EMA (Agence Européen des Médicaments). Pour l’obtenir, différentes procédures existent nécessitant un dossier qui respecte qualité, efficacité et sécurité :

➢ Procédure d’AMM nationale, ➢ Procédure européenne décentralisée ou de reconnaissance mutuelle ➢ Procédures européennes centralisées (pour tous les médicaments innovants et les nouvelles

substances) Peu importe la procédure, elles doivent toutes avoir :

➢ Un Résumé des Caractéristiques du produit (RCP) ➢ Une notice d’information aux patients ➢ Un étiquetage ➢ Une surveillance post-AMM (pharmacovigilance, contrôles qualité, plans de gestion des

risque, contrôle du risque environnemental) D. Les cosmétiques

1. Définition Selon le code de santé publique : “On entend par produit cosmétique toute substance ou mélange destiné à être mis en contact avec les diverses parties superficielles du corps humain, notamment l’épiderme, les systèmes pileux et capillaire, les ongles, les lèvres et les organes génitaux externes, ou avec les dents et les muqueuses buccales, en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d’en modifier l’aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger les odeurs corporelles.”

2. Principales catégories de produits cosmétiques - Produits de protection solaire - Produits de décoloration capillaire - Produits corporels (hydratants et émollients) - Déodorants / perspirants - Produits de maquillage et démaquillage du visage et des yeux - Produit de blanchiment de la peau - Crème pour le visage - Produits d’hygiène buccale - Teintures capillaires - Produits pour les ongles - Produits d’hygiène corporelle - Produits de permanente capillaire

Les substances contenues dans les produits cosmétiques doivent être déclarées. Elles sont définies selon l’INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) et on retrouve par


exemple des humidifiants comme la glycérine, des déodorants comme le limonene, des conservateurs comme le sorbate de potassium, etc…

Les produits cosmétiques doivent répondre à la directive 76/768/CE de la législation européenne. Contrairement aux médicaments, il n’existe pas de mécanisme d’AMM pour les produits cosmétiques. Selon le code de santé publique : “il incombe au responsable de la mise sur le marché de s’assurer que les produits qu’il met à disposition du consommateur ne nuisent pas à la santé humaine dans les conditions normales ou raisonnablement prévisible d’emploi compte tenu de la présentation de ces produits.”.

S’ils ne nécessitent pas d’AMM, ils sont soumis en revanche à une surveillance du marché organisée par l’ANSM et la DGCCRF (Direction générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des fraudes) et doivent répondre à certaines obligations :

✓ Le responsable de la mise sur le marché d’un cosmétique doit constituer un dossier (tenu à la disposition de l’ANSM) d’évaluation de la sécurité pour la santé humaine du produit fini en fonction du profil toxicologique des substances entrant dans leur composition et de leur niveau d’exposition,

✓ Elaboration de listes mises à jour en permanence, de substances interdites ou autorisées sous certaines conditions

✓ Application du règlement européen depuis 2010 concernant l’interdiction ou la restriction des substances cancérigènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction susceptibles d’entrer dans la composition des produits cosmétiques

✓ Cosmétovigilance +++

3. Produits de protection solaire Ce sont des produits cosmétiques destiné à être appliqués sur la peau pour la protéger du

rayonnement ultraviolet (UV) en absorbant et/ou réfléchissant ce rayonnement. Ces produits peuvent se présenter sous diverses formes : crème, huile, gel, lait… En effet, les UV A et B ont un rôle néfaste sur la peau pouvant provoquer : - Érythème - Photo Immunosuppression - Accélération du vieillissement - Photogénotoxicité - Photodermatoses - Carcinogénèse (facteur favorisant des carcinomes et mélanomes) L’objectif des produits de protection solaire est la protection. Ce n’est pas un moyen de prolongation de l’exposition. Il existe trois catégories de produits de protection solaire : - Filtres organiques - Filtres contenant un mélange de filtres organiques et de filtres minéraux (essentiellement du dioxyde de titane) - Filtres minéraux exclusivement (dioxyde de titane seul ou en association avec de l’oxyde de zinc) Il existe différents niveaux de protection (faible, moyenne, haute et très haute) en fonction du Facteur de Protection Solaire (FPS). Le choix du produit de protection solaire se fait en fonction des caractéristiques de la peau et du niveau d’exposition. L'étiquetage du produit doit préciser les conditions d’utilisation et le mode d’emploi du produit (durée de protection, fréquence des applications).


Pendant le développement des produits de protection solaire, on étudie : - L’absorption cutanée (risque systémique en fonction de l’importance de la surface traitée) - Photo-toxicité - Photosensibilisation - Photo-mutagénicité - Études d’efficacité

- Sur la mesure des indices de protection (réponse érythémale aux UVB et pigmentation cutanée pour les UVA) - Contre le vieillissement de la peau, l’immunosuppression, les photodermatoses, les carcinomes et mélanomes

Les principaux effets néfastes à court et à long termes des UV sur la peau sont résumés dans le tableau ci-contre. Ainsi, une protection solaire efficace nécessite une protection contre les UVB et contre les UVA.

Chaque catégorie de protection solaire correspond à différents paramètres. La catégorie de protection du produit de protection solaire devrait être, selon la recommandation européenne, indiquée sur l’étiquetage au moins aussi visiblement que le FPS.

La catégorie de protection peut être choisie à partir du tableau ci-contre.


E. Produits de tatouage

Ce sont des substances ou préparations colorantes destinées, par effraction cutanée, à créer une marque sur les parties superficielles du corps humain. Il n’existe pas de réglementation européenne harmonisée. En France, la réglementation est sous le contrôle de l’ANSM : - Obligation de déclarations des établissements mettant les produits de tatouage sur le marché - Exigences de qualification du personnel - Mise à disposition d’un dossier d’évaluation de la sécurité pour la santé humaine - Officialisation d’un système de vigilance - Liste des substances ne pouvant pas entrer dans la composition des produits de tatouage F. Antiseptiques : Biocides et médicaments

Ce sont des produits destinés à détruire, repousser ou rendre inoffensifs les organismes nuisibles (pas de revendication d’activité thérapeutique qu’elle soit curative ou préventive) et destinés à l’hygiène humaine. L’AMM est différente que pour le médicament, en effet celle-ci est délivrée par le ministère de l’écologie sur la base : - d’un avis scientifique motivé - d’une évaluation par l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire, de l’alimentation, de l’environnement et du travail) - d’un rapport de l’ANSM concernant l’efficacité et les risques Exemple : Produits de désinfection des mains, des surfaces en milieu de soins, ou encore répulsifs corporels sans action thérapeutique sur la peau saine et destinés à repousser les insectes et les acariens. L’ANSM qualifie de médicaments (nécessitant donc une AMM) les produits antiseptiques suivants : - Produits destinés à la peau lésée - Les produits destinés aux muqueuses buccale, oculaire, nasale, ou génitale - Les produits destinés aux nourrissons (28 jours à 23 mois) - Les produits destinés au nettoyage antiseptique du champ opératoire (en application sur la peau du patient) dans le cadre de la chirurgie Les antiseptiques sont soumises aux normes européenne du CEN (Comité Européen de Normalisation) qui prennent en compte l’action de bactéricidie (norme NF EN 1040), de fongicidie ou lévuricidie (norme NF EN 1275) et de virucidie (norme NF 14476), les types de bactéries, levures et virus à tester, et les conditions expérimentales de température et durée de contact.

❖ Résumé des conditions de mises sur le marché +++ ➢ Médicaments = AMM (ANSM) ➢ Biocides = AMM biocides (ministère de l’écologie) ➢ Médicaments antiseptiques = AMM (ANSM) ➢ Cosmétiques et produits de tatouage = pas d’AMM mais surveillance du marché


II. Médicaments utilisés en dermatologie A. Voies d’administration des médicaments Les différentes voies d’administration sont orale, parentérale (intra-musculaire, sous-cutanée, intra-veineuse), rectale, inhalée, intra-thécale, oculaire (collyres) et intra-vitréenne, per-cutanée, par pompes sous-cutanées implantées (chimiothérapies), etc… B. Intérêt de la voie percutanée d’administration des médicaments

La voie percutanée permet le traitement des affections cutanées et sous-cutanées par accès direct à la lésion (crèmes, gel, pommades) : - fortes concentrations cutanées et sous-cutanées des médicaments, donc plus grande efficacité “locale” a priori - moindre exposition systémique par rapport à d’autres voies (orale, parentérale), donc moindre toxicité a priori - adapté aux lésions cutanées peu étendues (sauf exceptions) Elle permet également le traitement de pathologies non-cutanées en utilisant le passage systémique à partir de la voie d'administration per-cutanée des médicaments (patchs). On peut retrouver quelques exemples des affections cutanées pour lesquelles la voie d’administration cutanée des médicaments peut être utilisée : - Traitements des infections cutanées : antifongiques, - Traitement des dermatites atopiques, antiherpétiques, anti-parasitaires, antiseptiques locaux eczémas, dermatoses inflammatoires - Traitement du psoriasis - Traitement des condylomes, dermatoses, - Traitement de l’acné prurit - Traitement de certains cancers cutanés - Etc… L’objectif est de viser : - une diffusion cutanée et uniquement cutanée et sous-cutanée - une persistance de l’action locale la - une concentrations cutanées élevées plus longue possible - une action thérapeutique locale - une diffusion systémique la plus

faible possible C. Principales classes pharmacologiques des médicaments topiques utilisés en dermatologie - Anti-inflammatoires : corticoïdes et immunosuppresseurs inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) - Dérivés de la vitamine D - Anti-infectieux : antiseptiques, antibiotiques, antifongiques, - Modificateurs de la différenciation dermique : rétinoïdes locaux (dérivés semi-synthétiques de la vitamine A) - Emollients = excipients utilisés pour augmenter l’hydratation superficielle de l’épiderme (réduisent les sensations de grattage associée à la sécheresse de la peau et réduisent les poussées en cas de dermatite atopique)


D. Utilisation de la voie d’administration percutanée pour le traitement d’affections générales Dans les affections générales, on ne recherche pas d’action thérapeutique cutanée mais on recherche le passage systémique par voie trans-dermique. - Contraception hormonale (patchs, implants) - Traitement de la douleur : patchs de fentanyl - Traitement de l’angor : patchs de trinitrine - Sevrage tabagique : patchs de nicotine - Anti-nauséeux : patchs de scopolamine E. Processus de pénétration des substances dans la peau Il s’effectue en trois phases : - Libération du principe actif à partir de son excipient - Pénétration du stratum corneum = 1ère couche de peau morte (étape limitante la plus lente) - Diffusion vers les tissus vivants : épiderme, derme et circulation systémique au travers des vaisseaux dermiques La quantité de substance active qui va pénétrer la peau est : - Proportionnelle à la surface d’application - Proportionnelle au gradient de concentration du principe actif entre l’excipient (véhicule) et la couche cornée - Proportionnelle au coefficient de perméabilité Kp lié aux caractéristiques physico-chimiques du principes actif

La pénétration répond à la Loi de Fick (diffusion passive). Le débit (quantité/unité de temps) de pénétration à l’équilibre se calcule de la manière suivante : J = A.C.P.D/H avec : - A = surface d’application - C = concentration de la substance dans l’excipient - P = coefficient de partage peau/excipient (rapport des solubilités de la substance dans la peau versus excipient) - D = coefficient de diffusion = aptitude d’une substance à traverser l’épiderme et à atteindre la circulation systémique (inversement proportionnel au rayon de la molécule) - H = épaisseur de la barrière - P.D/H = coefficient de perméabilité Kp (exprime une vitesse de diffusion et dépend des propriétés physico-chimiques de la molécule : liposolubilité, hydrophilie relative, et polarité, volume moléculaire)

J = A.C.Kp = C.Kp par unité de surface On part des hypothèses suivantes : - A l’équilibre - Concentration nulle dans le compartiment receveur (drainage) - Concentration dans le véhicule constante au cours du temps (saturation, dose infiniment grande) - Absence d’interférence avec le compartiment de diffusion


En pratique dermatologique, la quantité déposée peut être épuisée : le flux percutané diminue alors et les applications doivent être répétées. On décrit trois voies de passage : - voie intercellulaire : passage de la couche cornée en empruntant la voie intercellulaire - voie trans-cellulaire - voie trans-annexielle (secondaire) F. Paramètres contrôlant l’absorption percutanée des médicaments Les mécanismes contrôlant la pénétration des principes actifs aux différents niveaux de la peau sont très complexes et dépendent : - De l’état de la peau - Des caractéristiques du médicament lui-même - Du « véhicule » et des excipients utilisés pour l’application cutanée de la substance active - Des modalités d’application du médicament - L’âge du patient : immaturité de la barrière cutanée chez le prématuré avec diffusion percutanée 100 à 1000 fois par rapport au nouveau-né à terme, Normalisation en 15 jours, - Rapport surface cutanée / masse corporelle plus élevé chez l’enfant que chez l’adulte = risque d’effets systémiques plus importants chez l’enfant : insuffisance surrénalienne avec les corticoïdes, neurotoxicité avec la lidocaïne ou du lindane - Chez le sujet >60 ans, la diminution de l’hydratation cutanée peut réduire modérément l’absorption percutanée des molécules hydrophiles

1. L’état de la peau La peau est un organe qui représente 10% du poids du corps et elle assure une fonction de protection vis à vis du milieu extérieur (barrière).

Elle a un pH en surface de 4,5 (sécrétion des glandes sudoripares) qui contribue aux mécanismes de défense, et varie d’une région à l’autre et surtout avec les affections cutanées (alcalinisation).

Le flux sanguin dermique est de 473 ml/mn (rôle dans le passage systémique). Elle possède un équipement enzymatique complet.

Derme et épiderme : ➢ Qualitativement = Enzymes hépatiques

CYP450 (oxydation, réduction) , hydrolyse, Enzymes de conjugaison ➢ Quantitativement modeste : 2-6% activité hépatique

➡ Métabolisme cutané des médicaments (estrogènes, corticoides)


2. Rôle des propriétés et de la structure histologique de la peau

Le rôle des propriétés de la couche cornée est multiple : hydratation, température, pH, épaisseur, intégrité, composition lipidique (céramides, acides gras libres, cholestérol). La couche cornée agit comme un réservoir en principe actif, relarguant pendant des heures la substance appliquée en surface.

En cas d’altération de la couche cornée, le passage est profondément modifié et facilité ; en cas de plaies, la peau ne joue plus son rôle de barrière protectrice. La perméabilité cutanée est inversement proportionnelle à l’épaisseur de la couche cornée

- moins épaisse au niveau du visage, des plis axillaires et inguinaux, du périnée, des organes génitaux - La pénétration cutanée des corticoïdes est multipliée par 10 sur le visage et par 40 sur le scrotum par rapport à la peau de l’avant-bras. - La région rétro-auriculaire est 2 fois plus perméable (application de patch transdermiques) - La pénétration est réduite au niveau des mains et plantes de pied (couche cornée épaisse)

3. Les caractéristiques du médicament lui-même

- Rôle de la formulation galénique : concentration et stabilité du principes actif, coefficient de partage entre principe actif et excipient, coefficient de partage entre excipient et couche cornée. - La lipophilie augmente la pénétration dans la couche cornée (stratum corneum). - Le poids moléculaire : les grosses molécules passent difficilement d’une manière générale (>1000 daltons)

4. Rôle des excipients et des modes d’application

Son rôle est important notamment pour faciliter l’hydratation et l’absorption cutanée. Un excipient hydrophobe peut constituer un revêtement occlusif qui maintiendra la peau sous-jacente très humide et favorisera l’absorption percutanée. À l’inverse un excipient hygroscopique (qui absorbe l’humidité de l’air) peut présenter l’inconvénient de dessécher la peau. Certains excipients sont des promoteurs chimiques qui modifient les lipides du stratum corneum (solvants, kératolytiques, surfactants).

Il existe différentes méthodes ou modes d’application : - Par simple étalement ou étalement accompagné de frictions et massages - Par application en couches plus ou moins épaisses - Par temps de contact plus ou moins long et répétition plus ou moins fréquente - Par application suivie ou non de la pose d’un bandage, d’un pansement etc…

5. Choix des excipients pour les préparations semi-solides (pommades, crèmes, gel)

L’excipient doit pouvoir fournir une consistance permettant un étalement facile. Il doit également être bien toléré avec un pouvoir allergisant faible, sans incompatibilité avec les autres constituants. Il doit faciliter la pénétration des principes actifs et doit être suffisamment stable pour permettre une conservation. Et si possible, lavable à l’eau sans tacher le linge.


Exemple d’excipients : - Glycérides : occlusifs (facilitent l’hydratation de la peau) - Cires : lanoléine, stérols - Hydrocarbures : vaseline, paraffine (grande inertie chimique, faible pouvoir pénétrant, forment un revêtement occlusif, stables, non lavables à l’eau - Silicones (utilisation assez réduite) - Polyoxyéthylènes-glycols et homologues : hydrophiles, ne constituent pas de revêtements occlusifs (surtout utilisés pour les actions de surface avec les antiseptiques ou des fongicides par exemple), donc utilisables en cas de plaies, Source cependant d’assez nombreuses incompatibilités comme avec les conservateurs phénoliques, - Excipients hydratés : hydrogel (gel aqueux dans lequel il est possible d’incorporer un principe actif : avantages réduits, nombreux inconvénients), pouvoir pénétrant nul, utilisables uniquement pour les actions de surface, - Excipients émulsionnés (deux phases : aqueuse et huileuse): nombreuses formulations, propriétés variables, faible stabilité, les émulsions E/H ont le grand avantage d’être entrainable par un courant d’eau

III. Formes galéniques des médicaments

A. Médicaments administrés en percutané ● Les poudres pour application cutanée peu utilisées en pratique car possédant un pouvoir

asséchant et de réduction des phénomènes de friction. Elles favorisent la prolifération bactérienne et ne sont pas de bons vecteurs de pénétration de principe actif.

● Les préparations liquides pour applications cutanées (solutions, émulsions, suspensions) : principalement utilisées sur les zones pileuses ou les lésions des plis (antiseptiques, corticoïdes locaux, antifongiques)

● Les préparations semi-solides comportant les gels, les crèmes ou les pommades, plus utilisées en pratique que les préparations liquides, représentent un grand domaine de l’application percutanée.

● Les gels, transparents, ils se liquéfient au contact de la peau et contiennent des excipients hydrosolubles et agents humectants . Leur utilisation est adaptée au traitement des régions pileuses.

● Les crèmes constituent de loin la forme galénique plus utilisée en dermatologie. Elles renferment des composés bi phasiques comportant une émulsion de deux phases non miscibles . On distingue alors les émulsions « huile dans eau » (30 à 90% d’eau) qui comportent des micelles de corps gras dans une phase continue aqueuse, des émulsions « eau dans huile » (moins de 25% d’eau) où la phase continue est huileuse, Plus hydratantes du fait de leur effet occlusif , plusieurs principes actifs y sont dispersés auxquels s’ajoutent d’autres excipients comme des conservateurs antimicrobiens, des antioxydants, des tensio-actifs comme stabilisateurs…

● Les pommades se définissent comme étant une base mono phase de corps gras dans laquelle peuvent être dispersées des substances liquides ou solides.


On distingue : - les pommades hydrophobes (lipophiles) contenant : vaseline, paraffine, huiles végétales glycérides synthétiques

- Les pommades absorbant l’eau : excipients identiques aux pommades hydrophobes avec en + des émulsiants du type eau-dans-huile tels des alcools, des monoglycérides, des alcools gras..

- Les pommades hydrophiles : leurs excipients sont miscibles à l’eau = mélanges de poly éthylèneglycols liquides et solides.

En bref, les pommades ont un pouvoir hydratant > aux crèmes du fait de leur effet occlusif. Elles ne contiennent habituellement pas de tensio-actifs ou conservateurs. La texture les rend moins agréables à utiliser que les crèmes et elles ne sont pas adaptées aux zones pileuses, aux plis et aux lésions suintantes.

● Les formes adhésives cutanées

-Les sparadraps qui sont des dispositifs médicaux

-Les emplâtres : masse adhésive contenant un ou plusieurs principes actifs

-Les pansements adhésifs médicamenteux : sparadrap sur lequel est fixé en son centre un matériau de pansement contenant un principe actif (antiseptique par exemple)

-Les timbres : appliqués sur la peau pour tester la sensibilité à une substance réactogène

-Les dispositifs transdermiques

B. Dispositifs transdermiques

● 1er type : les dispositifs transdermiques à systèmes de réservoirs membranaires

Composés d’une feuille protectrice externe imperméable au principe actif , d’un réservoir (matrice) = gel (ex = hydroxyéthyl-cellulose), d’une membrane régulante semi-perméable (ex = acétate d’éthylène-vinyl), d’une couche adhésive à base de silicone, d’un contrôle de la libération de la substance par la membrane à partir du réservoir. La cinétique est d’ordre 0 (loi de Fick), le flux maximal.

● 2ème type : les dispositifs transdermiques avec systèmes matriciels : absence de membrane au contact de la peau en général (mais pas exclusif)

Composés d’une feuille protectrice externe réservoir (matrice = polymère), d’une couche adhésive. La substance est incluse dans une trame de polymères. Il y a une libération non constante dans le temps avec une cinétique de libération dépendant de la perméabilité de la peau au principe actif. L’inconvénient majeur => risque de surdosage initial et épuisement rapide du réservoir.


● Avantages des dispositifs transdermiques :

*La dose de principe actif et la surface d’application sont bien déterminées.

*La vitesse de libération du principe actif est mieux maîtrisée (à la différence des pommades).

*L’observance du traitement est améliorée du fait que la durée d’action peut être de 24h voire d’une semaine.

*Il existe une application aux substances actives à faibles doses, bien tolérées par la peau et la traversant facilement

* Le transit gastro-intestinal et le métabolisme hépatique de premier passage sont évités

/!\ A retenir selon le professeur : Il existe globalement des patchs avec membrane ou des patchs avec matrice. La quantité de principe actif dans un patch est fixe tandis qu’elle est variable au sein d’une pommade.

Lors du développement d’une forme galénique trans-cutanée d’un médicament, il existe 2 méthodes d’évaluation des caractéristiques :

- des études in vitro de l’absorption et de la diffusion cutanée : cellule de Franz (membrane synthétique, peau animale isolée, peau humaine isolée, ongles,

- Concernant la mise au point du meilleur véhicule, des calculs de quantité de produit par unité de temps ou par unité de surface

- des études in vivo du passage dans la circulation systémique avec appui sur des méthodes de pharmacocinétique

C. Paramètres à étudier lors du développement d’une forme cutanée d’administration d’un médicament

Ces paramètres sont les suivants :

-Vitesse et étendue de l’absorption cutanée en fonction des quantités appliquées

- Fluctuations du niveau des concentrations cutanées au cours des administrations répétées

Exemple des patchs : Quantité de principe actif absorbée = Q résiduelle/Q totale initiale, le rendement du système est en %

Si passage systémique il y a, on procède à l’étude des paramètres PK (=pharmacocinétiques) classiques : Cmax, Tmax, AUC, T1/2, Clairance, Temps de latence (T lag) =Délai entre l’application et la 1ère concentration détectable. On peut également réaliser une étude de la linéarité (proportionnalité de l’exposition avec la dose), étude de l’impact du rythme d’application jour/nuit, étude de l’impact du site d’application. Des études spécifiques existent : tolérance cutanée, sensibilisation, photosensibilisation, photo-toxicité.


Exemple : la concentration plasmatique de nicotine en fonction des heures augmente avec notamment la surface d’exposition à la peau du patch.

IV. Illustrations

A. Les patchs de fentanyl

Le professeur a insisté sur l’importance de ces patchs et notamment au niveau épidémiologique car ils sont responsables de plus de décès que les armes à feu aujourd’hui aux Etats-Unis. L’utilisation extensive des opioïdes est un problème majeur de santé publique aux USA principalement, avec une utilisation hors indication (hors cancer métastatique par exemple) et des utilisations banalisées (par exemple, pour de simples douleurs rhumatismales). Pour rappel, le risque majeur de ces patchs est de terminer en détresse respiratoire.

Les patchs de fentanyl font partie des dispositifs transdermiques (réservoirs puis plus récemment dispositifs de type matriciel) délivrant du fentanyl, puissant analgésique opioïde, sur une période de 72h. Le Fentanyl est un agoniste complet des récepteurs µ de la morphine, 50 à 100 fois plus puissant que la morphine ! Il est très lipophile avec un coefficient de partage lipide/eau = 813 à pH 7,4.

• Nom du princeps = Durogesic

• Indication thérapeutique = Traitement des douleurs chroniques sévères, qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques opioïdes

• Nombreux effets indésirables associés comme les nausées, vomissements, la constipation, la sédation, la dépression respiratoire. Il est possible à force d’utilisation d’induire une dépendance physique et /ou psychique ou un phénomène de tolérance. La titration se fait à titre individuel afin d’obtenir le niveau de dose antalgique adéquate pour un patient donné (dose minimale antalgique pour minimiser les effets secondaires indésirables).

• Etudes chez l’animal :

– Etude de tolérance locale chez le cobaye (à peau sans poils)

– Etude du potentiel de sensibilisation chez le cobaye (à peau sans poils)

• Etudes chez le sujet sain :

– Etudes de Pharmacocinétique en doses unique et en doses répétées

– Etudes sur différents types de peau, différents sites d’application et incluant des patients d’âges différents

– Etudes de bioéquivalence en dose unique et en doses répétées démontrant la bioéquivalence de la formulation patch matriciel versus patch réservoir

-Etudes du potentiel de sensibilisation de contact et de phototoxicité chez le sujet sain


*Modèle pharmacocinétique du système transcutané de fentanyl avec k = constante de transfert = pourcentage de fentanyl transféré d’un compartiment à l’autre par unité de temps

→ Modèle tri-compartimental

La constante de transfert la plus faible K01 détermine le Tmax et la demi-vie terminale apparente d’élimination du principe actif (20 heures) contre 6-8 heures par voie IV

Variation de quantité X de médicament dans un compartiment dX(t)/dt = -k . X(t)

X(t) = X0 . e (-kt)

Ces patchs transdermiques matriciels de fentanyl sont mis sur le marché en France (AMM nationales, DC ou RM) aux posologies 12, 25, 50 et 100 mcg/h. Le princeps est le (Janssen) Durogesic.

Voici quelques exemples de génériques : Fentanyl-ratiopharm , Nycomed (Matrimed), Sandoz, Teva, Biogaran etc…

• Différences en compositions quantitatives incluses dans le patch mais débits délivrés identiques pour les génériques par rapport au princeps Durogésic

• Différences en excipients (promoteurs de perméabilité comme l’éthanol ayant une influence sur le passage transdermique du fentanyl)

• Différences de taille, couleur, forme, épaisseur

• Différence entre les agents adhésifs qui possèdent des propriétés différentes qui peuvent influencer la tolérance cutanée et peuvent être responsables d’irritations cutanées

B. Le patch Evra comme dispositif transdermique contraceptif

Le professeur a présenté le patch Evra comme contraceptif estroprogestatif mis sur la sellette en raison de la polémique sur le rapport Bénéfice/Risque +/- favorable des contraceptifs de 3ème génération, à la différence des contraceptifs de 1ere et 2eme génération ayant prouvé leur fonction. Les principales complications sont thrombo-emboliques donc veineuses (+fréquentes) ou artérielles (+/-).

Définition : le patch Evra est un dispositif transdermique contraceptif qui a obtenu une AMM européenne centralisée en 2001. Il s’agit d’un patch d’éthinyl estradiol + norelgestromin (progestatif) utilisé comme moyen de contraception orale chez la femme.

Il s’agit donc d’un patch matriciel (polyester) de 20 cm2 : 0,6 mg Ethinyl-estradiol (EE) + 6 mg Norelgestromin (NGMN). Le patch est à appliquer pendant 7 jours avec un cycle de 3 semaines d’application suivies d’une semaine sans patch !

• Indication (section 4.1 du RCP) : Contraception féminine→ Evra est indiqué chez les femmes en âge de concevoir. La sécurité et l’efficacité ont été établies chez les femmes âgées de 18 à 45 ans.


• Mécanisme d’action : il y a inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire (surtout par l’effet du composant progestatif) puis suppression de la sécrétion hypophysaire de FSH et LH → inhibition de l’ovulation + effet sur la muqueuse utérine et la glaire cervicale

● EE 50 mcg + NorEthystérone = 1ère génération (années 1960-70) ● EE <50 mcg + levonorgestrel = 2ième génération (années 1980-90) ● • EE <50 mcg + autre progestatif = 3ième et 4ième génération (années 1990-2000)

Cf. mise au point sur le site de de l’ANSM

Données pré-cliniques expérimentales

• Etudes pharmacodynamiques comparatives avec les estroprogestatifs de référence administrés par voie orale

• Études pharmacocinétiques chez l’animal

• Etudes toxicologiques – Reprotoxicité – Génotoxicité – Carcinogénicité

• Tolérance locale – Test d’irritation de la peau – Tests de sensibilisation

→ Marge de sécurité acceptable

Le patch contient encore beaucoup de substances actives une fois enlevé après 7 jours d’application – Contenu initial de 0.6 mg EE + 6 mg NGMN – Délivrance / jour de 20 mcg/j d’ EE et de 150 mcg/j de NGM (quantité délivrée = 1/6 de la quantité contenue dans le patch)

• Risque d’effet environnemental +++ sur l’eau de surface et les poissons (modification du sexe ratio et de la capacité de reproduction) • PEC (predicted environmental concentration) = 2.28 ng/l EE (en dessous de la valeur critique de 10 ng/l) • Section 6.6 du RCP / Conditions particulière de traitement du patch utilisé après 7 jours (à mettre dans un sachet hermétique à éliminer avec les déchets usuels et éviter le rejet dans les toilettes)

Etudes cliniques d’efficacité et de sécurité (Guideline on clinical investigation of steroid contraceptives in women CPMP/EWP/519/98)

• 3 études de phase III (US, Europe, Australie, Afrique du sud, Israël) dont deux études comparatives aux contraceptifs oraux de référence

• 3300 femmes de 18 à 45 ans traitées par Evra soit pendant 22160 cycles (durées de 6 à 13 cycles / femme) • Paramètres d’efficacité : Indice de Pearl = nombre de grossesse pour 100 cycles sous traitement Un nombre suffisamment important de femmes doit être étudié de manière à ce que l’intervalle entre le « point estimate » de l’indice de Pearl et la limite supérieure de son IC à 95% soit inférieure à 1%

• Paramètres de tolérance : Saignements irréguliers, métrorragies, complications thrombo-emboliques, symptômes cliniques, tolérance


Résultats des études de phase III sur l’Indice de Pearl (= nombre de grossesses pour 100 cycles traités)

• EVRA : 21669 cycles : 15 grossesses / 3300 femmes Indice de Pearl = 0.90 (IC 95% = 0.44 – 1.35)

• Contraceptif oraux : 9 grossesses / 1248 femmes LNG + EE 30 mcg : 4005 cycles Indice de Pearl = 2.27 (IC 95% = 0.59 –3.96) DSG + EE 20 mcg : 4592 cycles Indice de Pearl = 0.57 (IC 95% = 0 – 1.35)

Tolérance et sécurité

Arrêts prématurés de traitement pour intolérance : – EVRA : 26 %, dont 12% pour effets indésirables – Contraceptifs oraux : 19 % , dont 5% pour effets indésirables

• Deux décès par suicide : 1 avec EVRA , l’autre avec CO

• Effets indésirables : plus de tensions ou douleurs mammaires (22% EVRA versus 7% CO)

• Réactions aux sites d’application = 17% surtout au début du traitement ne conduisant à l’arrêt du traitement que chez 2% des femmes traitées.

+++ /!\ Risque de complications thrombo-emboliques (mortelles dans 1 à 2 % des cas par embolie pulmonaire)

• 5-10 cas / 100.000 femmes - années (risque de base dans la tranche d’âge 18 - 45 ans)

• 20 cas / 100.000 femmes – années avec les CO EE < 50 mcg et levonorgestrel (2ième génération)

• 20 - 40 cas / 100.000 femmes - années pour les CO de 3 ième et 4ième génération • 60 cas / 100.000 femmes en cas de grossesse

• EVRA : 59 / 100.000 femmes – années (IC 95% = 0 – 174)

• EVRA : Deux cas d’embolie pulmonaire

→ Conclusions sur le rapport bénéfice / risque

● BR absolu favorable, BR relatif par rapport aux autres CO ? ● Efficacité contraceptive démontrée similaire aux contraceptifs oraux de troisième génération

(Efficacité réduite chez les femmes de plus de 90 kg) ● Tolérance : plus de tensions mammaires principalement au cours du premier cycle ● Réactions cutanées au site d’application induisant un arrêt du traitement chez 2% des femmes

traitées ● Risque thrombo-embolique : Incidence des Complications thromboemboliques veineuses

augmentées par rapport aux CO de 2ième génération. Demande de suivi au Titulaire d’AMM pour affiner le risque par rapport à celui des CO de différentes générations. Confirmation en 2012 d’un risque multiplié par deux de complications thrombo-emboliques avec le patch EVRA par rapport aux CO de 2ième génération (mise au point de l’EMA en janvier 2013 : modification du RCP, cf point d’information du 27 Février 2013sur le site de l’ANSM)


● Risque environnemental

Globalement, retenir que le patch Evra est aussi efficace qu’un contraceptif oral. Concernant la tolérance, le risque de survenue de thrombose veineuse augmente par rapport aux contraceptifs de 2ème génération. Donc qui dit contraceptif 3ème génération = + risqué mais mieux toléré !

Donc les recommandations incitent à commencer d’abord avec un contraceptif de 2ème génération et que si diminution brutale de la tolérance survient, une administration de contraceptifs type 3ème ou 4ème génération, les patchs sont en 2ème intention.

C. Les dermocorticoïdes

Ce sont des anti-inflammatoires et immunosuppresseurs largement répandus avec une excellente tolérance si l’on respecte bien les indications. Utilisés depuis les années 1950, ils sont dérivés de la synthèse des glucocorticoïdes naturels. Ils suivent un mécanisme d’action anti-inflammatoire complexe avec réduction de production des médiateurs de l’inflammation que sont les leucotriènes et les prostaglandines. Leur action immunosuppressive s’exerce sur les lymphocytes B et T et passe par une inhibition de la voie de signalisation NF-KappaB et une réduction de synthèse de cytokines pro-inflammatoires. Ils disposent de propriétés d’inhibition de synthèse du collagène et des polysaccharides qui constituent la matrice extra-cellulaire du derme (risque d’atrophie cutanée). Ils ont également un effet vasoconstricteur.

Etude des dermocorticoïdes (topical corticosteroids)

En phase de développement, approche pharmacodynamique de la relation dose-effet basée sur le test de vaso-constriction de Stoughton-Mc Kenzie :

– Caractérisation de la relation dose – effet (modèle Emax)

– Comparaison (à plusieurs niveaux de doses) de la durée d’effet entre le composé de référence et les génériques de dermocorticoïdes pour déterminer une bio-équivalence

– Evaluation visuelle du blanchiment de la peau ou bien mesure par un chromamètre

– Etudes réalisées chez le sujet sain, avec comparaison bras droit, bras gauche (12 sujets en règle).

On dénombre 4 classes de dermocorticoïdes en fonction de leur puissance anti-inflammatoire Exemple : Betaméthasone (diprosone*) crème ou gel

Indications thérapeutiques du RCP

• 1. Indications privilégiées où la corticothérapie locale est tenue pour le meilleur traitement:

• Eczéma de contact - dermatite atopique - lichénification

• 2. Indications où la corticothérapie locale est l'un des traitements habituels:

• dermite de stase- psoriasis (à l'exclusion des plaques très étendues) -lichen - prurigo non parasitaire -dyshidrose - lichen scléro-atrophique génital - granulome annulaire - lupus érythémateux


discoïde - dermite séborrhéique à l'exception du visage - traitement symptomatique du prurit du mycosis fongoïde

• 3. Indications de circonstance pour une durée brève: piqûres d'insectes et prurigo parasitaire après traitement étiologique.

EXEMPLE : Betamethasone (diprosone*) crème ou gel

• Risque d’effets indésirables cutanés de la corticothérapie (atrophie cutanées, dépigmentation, infections)

• Risque de passage systémique et donc des effets systémiques de la corticothérapie /L'importance du passage transdermique et des effets systémiques dépend de

l'importance de la surface traitée, du degré d'altération épidermique, de la durée du traitement. Ces effets sont d'autant plus à redouter que le traitement est LONG./!\

V. Utilisation de la voie cutanée et sous-cutanée des médicaments en allergologie

Définition : Un allergène désigne tout produit destiné à identifier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant

• Des tests épi-cutanés de dépistage des allergies (« prick tests ») par injections intradermiques peuvent être réalisés

• Désensibilisation par administration sous-cutanée des allergènes (AMM de venins de guêpes et abeilles pour désensibilisation)

• Statut d’ APSI pour les autres allergènes (autorisation de préparation et délivrance pour un seul individu, délivrée par l’ANSM)

⇒ Les principaux allergènes sont : les acariens, les moisissures, les pollens, les venins d’hyménoptères, les phanères et les aliments.

Ces allergènes ont le statut des APSI (autorisation de préparation et délivrance pour un seul individu, délivrée par l’ANSM)

Contenu du dossier d’autorisation (cf liste autorisée des APSI sur le site de l’ANSM)/ Nom de la personne qui prépare et délivre les allergènes/ La liste des préparations mères/

Pour chaque préparation mère, un dossier technique décrivant les spécifications, les méthodes de fabrication, les données toxico-pharmaco-cliniques disponibles permettant d’évaluer la qualité et la sécurité de la préparation mère et justifiant son administration à l’homme pour le diagnostic et le traitement de l’allergie : Description des procédures d’exécution de la prescription, du contrôle qualité et du suivi, – Autorisation prévue pour cinq ans, renouvelable sur présentation en particulier des données qualité et de pharmacovigilance.


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COURS 5 Utilisation de la voie percutanée d’administration des … · 2019-04-17 · C. Paramètres à étudier lors du développement d’une forme cutanée d’administration