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Ronéo 11 - UE7 - cours 20
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UE7 Gynécologie-endocrinologie
Pr De Roux
(Report) Mardi 17 décembre 2019 de 8h30 à 10h30
Ronéotypeurs/Ronéoficheurs : Sarah BUTTAZZONI et Olivia HUMEZ
Cours n°20 :
Biochimie de l’axe cortico-surrénalien, puberté,
ovaires, testicules
Abréviations :
17 - OHP = 17 - hydroxyprogestérone
DHEA = déhydroépiandrostérone
𝛥4-A = androstènedione
DHT = dihydrotestostérone
3𝛽HSD = 3 - hydroxystéroïde déshydrogénase
Les cours qui n’ont pas eu lieu restent importants et sont par conséquent A PRIORI susceptibles de tomber notamment
celui sur la médullosurrénale qu’il faut apparemment vraiment connaître.
Le prof a un peu parlé de l’épreuve d’UE7 : Il a dit que c’était mieux d’avoir une connaissance de base de tous les
cours plutôt que d’impasser des cours en entier. Si une personne a par exemple 9,5 aux partiels, les profs auront du mal
à le remonter s’il a eu 0 à une question rédactionnelle, contrairement à un étudiant qui a quand même répondu en partie
aux questions rédactionnelles (et n’espérez même pas être remonté si vous ne répondez pas à une question en sémiologie
→ important ++ la sémio)
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PLAN :
I. Biochimie de la surrénale
A) La surrénale : Anatomie, embryologie, histologie, physiologie
B) Biosynthèse des hormones stéroïdes
1) Vue d’ensemble
2) Origine du cholestérol
3) Deux grandes classes d’enzymes dans la synthèse des hormones stéroïdes
4) schéma général de la biosynthèse des hormones stéroïdes
5) détails étape par étape (enzyme par enzyme) : synthèse du cortisol et de l’aldostérone
6) synthèse des androgènes
7) résumé : synthèse de l’aldostérone, des corticoïdes, des androgènes
C) Synthèse des catécholamines
D) Rétrocontrôle
E) Pathologies surrénaliennes
F) Exploration fonctionnelle
II. L’axe gonadotrope
A) L’ovaire
1) Hormones
2) Synthèse de l’oestradiol
3) Hormones : rôles des inhibines et activines
B) Le testicule
1) Hormones
2) Synthèse de testostérone
3) Synthèse d’AMH (hormone anti-müllérienne)
C) Exploration de l’axe gonadotrope
1) Exploration biologique
2) Exploration dynamique
D) Pathologies de l’axe gonadotrope
III. La puberté
A) Caractères généraux
1) Manifestations de la puberté
2) Âge de la puberté et valeurs normales
B) Rôle de l’axe gonadotrope dans la puberté
1) Evolution de l’activité de l’axe gonadotrope
2) Apparition de la puberté
3) Troubles pubertaires
IV. Rappels
V. QCM faits avec le prof (tirés des annales)
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I. Biochimie de la surrénale
A) La surrénale : Anatomie, embryologie, histologie, physiologie
ANATOMIE de la
surrénale
→ Les surrénales sont de petites glandes endocrines qui sont formées de deux parties distinctes
: corticosurrénale et médullosurrénale. Elles sont situées dans le rétro-péritoine au sein de
la loge rénale. Elles sont constituées d’une face antérieure et d’une face postérieure.
→ La corticosurrénale est de coloration gris jaunâtre et de consistance ferme.
→ La médullosurrénale est rougeâtre et de consistance molle.
→ Cette glande est vascularisée par trois artères :
- l’artère surrénale inférieure, issue de l’artère rénale, qui vascularise l’extrémité
inférieure de la glande.
- l’artère surrénale supérieure, issue des branches de l’artère diaphragmatique, qui
vascularise la partie supérieure de la glande.
- l’artère surrénale moyenne, issue de l’aorte, qui vascularise la partie moyenne de la
glande.
→ Concernant le drainage de la glande surrénale : la veine surrénale principale se draine à droite
dans la veine cave et à gauche dans la veine rénale.
EMBRYOLOGIE
de la surrénale → Embryologie de la corticosurrénale :
➤La corticosurrénale provient du mésoderme, son ébauche apparaît à la 6e semaine de
gestation. Elle comprend deux contingents qui vont s’individualiser, l’un formera la corticale
foetale et l’autre la capsule de la glande (autour).
➤A la 7e semaine, les cellules prolifèrent et s’agencent en cordons parallèles entre eux (qui sont
perpendiculaires à la capsule). En périphérie apparaît une couche de cellules de topographie
sous capsulaire qui deviendront les cellules de la corticale.
➤A la naissance (important ++) : la zone foetale représente à peu près 80% de la surrénale.
Cette zone va involuer entre le 7e et le 10e jour de vie et va être remplacée par les cellules de la
corticosurrénale qui sont sous capsulaires.
➤Ensuite, la zone périphérique résiduelle va former la corticale avec ses trois couches cellulaire
: les zones glomérulée, fasciculée, réticulée. Les zones glomérulée et fasciculée vont être
individualisées entre la 2e et la 4e semaine de vie, puis la zone réticulée apparaît entre 1 et 4
ans. La synthèse des androgènes apparaît donc plus tardivement.
→ Embryologie de la médullosurrénale :
➤La médullosurrénale provient des cellules de la crête neuro-ectodermique qui vont coloniser
les ébauches corticales vers la 7e semaine. Sont présents deux types cellulaires : les neuroblastes
et les phéochromoblastes. Ces cellules se réunissent au centre de la surrénale.
HISTOLOGIE et
PHYSIOLOGIE
de la surrénale
→ On distingue les différentes zones de la surrénale : la corticale (cortex) composée des zones
glomérulée, fasciculée, réticulée, la capsule, et la médulla.
→ L’organisation cellulaire diffère entre la partie la plus périphérique de la corticosurrénale et
la zone la plus centrale.
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Corticosurrénale
zones
histologie synthèses
glomérulée Les cellules en cordons Hormones minéralo-stéroïdes → l’aldostérone
fasciculée Organisation en
cordons
Hormones corticosurrénaliennes → le cortisol
réticulée Les cellules sont en
amas
Androgènes surrénaliens
médullosurrénale histologie :
Constituée de nids et de travées de cellules : des
phéochromocytes ou cellules chromaffines
synthèse :
des catécholamines
B) Biosynthèse des hormones stéroïdes
→ Remarque concernant le nom des produits : les notations sur les diapos des produits/substrats alpha et beta sont des
notations précises en rapport avec la chimie. Cela n’a pas d’importance pour nous d’après le prof. Il est accepté de ne
pas le mettre dans les copies. Par conséquent, pour simplifier les noms de toutes ces molécules j’ai directement enlevé
ces notations (elles figurent toujours sur les diapos que j’ai mis dans la ronéo)
1) Vue d’ensemble
→ Pour la synthèse, on part du cholestérol (27C). Le but est d’apporter des modifications à un certain nombre de
carbones, et notamment de réduire le nombre de carbones.
→ Pour passer d’un noyau à l’autre, il y a une modification du nombre de carbones. Pour ensuite obtenir les différentes
hormones, il y a des modifications avec des hydroxylations, oxydations et isomérisations.
⇒ Donc retenir que :
- Cortisol, aldostérone → 21C
- Androgènes (testostérone) → 19C
- Œstrogènes → 18C → pour obtenir les œstrogènes il faut passer par les androgènes
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2) Origine du cholestérol
- Synthèse endogène : RE, acétyl CoA (faible proportion)
- Apport exogène (majeure partie) : LDL → Le cholestérol va pénétrer dans les cellules de la
corticosurrénale par les récepteurs aux LDL, ce qui va former des gouttelettes lipidiques. Puis le cholestérol
est libéré dans le cytoplasme grâce à une enzyme : la cholestérol-estérase.
- Puis navette cytosol → mitochondrie grâce à la protéine StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
qui va permettre la pénétration du cholestérol dans la mitochondrie.
Rem 1 : Certaines enzymes nécessaires à la synthèse des hormones stéroïdes sont localisées dans le cytoplasme, mais
d’autres sont localisées dans la mitochondrie. La navette est donc nécessaire.
Rem 2 : La protéine StAR peut être défectueuse, dans ce cas il y aura un défaut de synthèse des hormones.
3) Deux grandes classes d’enzymes dans la synthèse des hormones stéroïdes
→ Cette synthèse des hormones stéroïdes fait appel à :
➤Cytochrome P450 :
- Structure héminique, absorption à 450 nm (pas à savoir)
- Monooxygénase à NADPH (hydroxylases)
- Gènes distincts
➤Hydroxystéroïde déshydrogénase :
- Oxydoréductase à NAD+/NADP+ → Rem : ces oxydoréductases sont importantes dans les réactions de
réduction du nombre de carbones.
- Nombreuses isoformes
4) Schéma général de la biosynthèse des hormones stéroïdes
→ La synthèse des stéroïdes est tissu spécifique car certaines enzymes ne sont présentes qu’à certains endroits.
CYP 17 → présente au niveau de la fasciculée et réticulée (absente au niveau de la glomérulée)
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Rem : Les types de réactions (hydroxylation,..) ne sont pas à savoir. Cependant il faut comprendre ces synthèses et
apprendre les réactions (enzymes, substrats, produits → le schéma général ci-dessus)
5) Détails étape par étape (enzyme par enzyme) : synthèse du cortisol et de l’aldostérone
La CYP 11A
➤cholestérol → prégnénolone
enzyme : CYP 11A
Cette transformation se fait en trois étapes :
1. hydroxylation en C22
2. hydroxylation en C20
3. coupure des liaisons covalentes entre C20 et C22 par une
desmolase
La CYP 17
➤prégnénolone → 17-hydroxystéroïde (noyau pregnane)
C’est une hydroxylation en C17
enzyme : CYP 17
→ lieu : zone fasciculée et réticulée
Puis,
➤17-hydroxypregnenolone → noyau androstane
enzyme : CYP 17 (desmolase)
→ lieu : zone réticulée (uniquement)
En effet, CYP 17 à une double activité :
- Activité 17-hydroxylation (zone réticulée et fasciculée)
- Activité 17,20-lyase = 17,20 desmolase (zone réticulée et
gonades uniquement)
La 3𝛽 HSD
➤prégnénolone → progestérone
Enzyme : 3𝛽hydroxystéroïde déshydrogénase
Deux modifications :
- Déshydrogénation au niveau du C3
- Isomérisation : changement de position de la double liaison
qui était entre C5 et C6 et qui passe entre C5 et C4
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La CYP 21 (zone glomérulée et zone
fasciculée)
L’enzyme CYP 21 (= 21 hydroxylase) agit dans la zone
glomérulée et dans la zone fasciculée. Cette enzyme est une
hydroxylase, elle va donc catalyser une hydroxylation (dans ces
deux zones).
→ ZONE GLOMÉRULÉE :
➤progestérone → 11-désoxycorticostérone
Enzyme : CYP 21 = 21 hydroxylase
→ ZONE FASCICULÉE :
➤17-hydroxyprogestérone → 11-déoxycortisol
Enzyme : CYP 21 = 21 hydroxylase
Rem : la 17-hydroxyprogestérone peut être synthétisée à partir de
la progestérone et de la 17-hydroxyprégnénolone
Cette enzyme est importante. En effet, si elle est défectueuse il n’y
aura pas de production de cortisol.
La CYP 11B1
Remarque 1 : La différence entre cortisol et
corticostérone est l’hydroxylation sur le carbone
17 (= le cortisol possède un groupement
hydroxyle sur son C17 contrairement à la
corticostérone)
Remarque 2 : De plus la corticostérone ne peut
pas être transformée en cortisol en raison de
l’absence de la CYP17 dans la glomérule
→ ZONE GLOMÉRULÉE :
➤11- déoxycorticostérone → corticostérone
Enzyme : CYP 11B1 = 11 béta hydroxylase
Réaction : hydroxylation du carbone
→ ZONE FASCICULÉE :
➤déoxycortisol → cortisol
Enzyme : CYP 11B1 = 11 béta hydroxylase
Réaction : hydroxylation du carbone
⇒ Application en pathologie :
Il existe un test pharmacologique qui bloque CYP 11B1, c’est le
test à la métopirone. Lorsqu’on bloque la CYP 11B1 il n’y a plus
de synthèse de cortisone, la synthèse d’ACTH va donc augmenter.
L’ACTH va alors stimuler la synthèse des hormones stéroïdes, on
aura alors une augmentation de la 11-désoxycortisol (car
stimulation par l’ACTH mais l’étape suivante est bloquée).
Si l’axe ne fonctionne pas correctement, il n’y aura pas d’élévation
de la quantité de 11-désoxycortisol.
La CYP 11B2 = aldo synthase
→ ZONE GLOMÉRULÉE :
➤corticostérone → 18-hydroxycorticostérone → aldostérone
Enzyme : Aldostérone synthase = CYP 11B2 (isoforme
Cette enzyme contient une activité en :
- 11 𝛽 hydroxylase
- 18 hydroxylase
- 18 oxydase
Cette enzyme est présente dans la glomérulée uniquement.
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6) Synthèse des androgènes
Biosynthèse des androgènes surrénaliens et
gonadiques :
→ Enzymes CYP 17 et 3𝛽 HSD
→ Les androgènes peuvent être synthétisés par la zone
réticulée et par les gonades.
→ Ils sont synthétisés à partir d’un noyau androstane (19C).
Il y a donc le passage d’un noyau à 21C (pregnane) à un noyau
à 19C, grâce à l’activité de la desmolase (2e activité de la
CYP 17 → cf le tableau ci-dessus).
⇒ Les réactions pour obtenir les androgènes :
prégnénolone → 17 - hydroxyprégénolone → DHEA
(appelée voie 𝛥5)
ou
progestérone → 17 - OHP → 𝛥4-A (appelée voie 𝛥4)
On peut passer du DHEA au 𝛥4-A grâce à la 3 beta HSD.
➤Les surrénales vont préférentiellement synthétiser la
DHEA et le sulfate de DHEA. Donc lorsqu’on veut évaluer
la proportion des androgènes surrénaliens, on va doser ces
deux enzymes.
➤Les gonades vont préférentiellement synthétiser la 𝛥4-A et
la testostérone.
Si on veut évaluer la proportion des androgènes testiculaires
(ou ovariens) on va doser la testostérone.
Biosynthèse de la testostérone et DHT :
→ Enzymes 17𝛽HSD et 5𝛼réductase
→ Ce sont les cellules de Leydig qui synthétisent la
testostérone
➤𝛥4-A → testostérone
Enzyme = 17𝛽-HSD
Puis,
➤testostérone → dihydrotestostérone
Enzyme = 5𝛼réductase
L’affinité de la DHT pour les récepteurs aux androgènes est
supérieure à l’affinité de la testostérone.
Si défaut d’activité de la 5𝛼réductase, il y aura défaut de
production de DHT, l’enfant sera un garçon qui aura une
ambiguïté sexuelles : la masculinisation ne se sera pas faite
de façon complète au niveau des organes sexuels primaires.
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7) Résumé : synthèse de l’aldostérone, des corticoïdes, des androgènes
Synthèse des corticostéroïdes Synthèse de l’aldostérone Synthèse des androgènes
Les molécules de cortisol et d’aldostérone sont très proches. Les seules
différences qui existent sont :
- L’absence d’hydroxylation en C17 (pour l’aldostérone)
- La modification en C18 (modification sur l’aldostérone)
Elles ont une spécificité d’action différente par rapport à leur récepteur qui
reconnaît bien l’aldostérone et très difficilement le cortisol.
→ Remarque concernant la synthèse des corticostéroïdes :
➤Si blocage de P21 =
- pas de cortisol
- pas d’aldostérone
- accumulation de la 17- hydroxyprogestérone préférentiellement, car la CYP 17 fonctionne donc elle va
permettre d’obtenir la 17 - OHP mais la 17 - OHP a besoin de la CYP 21 pour se transformer.
→ Donc, lorsqu’on suspecte un déficit en 21-hydroxylase, on va doser le cortisol, l’aldostérone et du 17 - OHP (+++)
C) Synthèse des catécholamines
→ Elles sont synthétisées à partir d’un acide aminé : la phénylalanine. Puis, suite à une chaîne enzymatique, on obtient
la noradrénaline puis l’adrénaline. Elle sont synthétisées dans la médullosurrénale.
→ L’adrénaline et la noradrénaline agissent ensuite à distance sur les récepteurs 𝛽adrénergiques.
Il existe une pathologie importante de la médullosurrénale qui est une augmentation de la taille de la médullosurrénale
par un processus tumoral. Cela entraîne une augmentation de la synthèse des catécholamines, ce qui a pour conséquences
d’entraîner des troubles cardiovasculaires (hypertension, etc…)
Le prof n’a pas apporté plus de précisions sur cette synthèse des catécholamines..
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D) Rétrocontrôle
L’axe corticotrope :
Le CRH est synthétisé par des neurones hypothalamiques
→ Il est relargué dans le système cortico-thalamo-hypophysaire
→ Il va agir sur les cellules corticotropes au niveau de l’hypophyse
→ Ces cellules vont synthétiser l’ACTH
→ l’ACTH contrôle la synthèse du cortisol au niveau de la corticosurrénale
Ce cortisol exerce un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse et l’hypothalamus.
Rem : le cortisol suit des variations nycthémérales.
→ Conséquence d’un déficit en 21 hydroxylase (= CYP 21) :
Diminution de la synthèse de cortisol, augmentation de la 17 - OHP par boucle de rétrocontrôle de l’ACTH → pas de
cortisol donc augmentation de la synthèse d’ACTH, donc encore plus d’accumulation de la 17 - OHP.
→ Conséquence de ce déficit chez un foetus :
Il y aura donc une augmentation de l’ACTH qui agit au niveau de la fasciculée et de la réticulée, ce qui entraîne une
augmentation de la synthèse des androgènes. Mais s’il y a une augmentation de la synthèse des androgènes chez la fille,
il y aura une virilisation des organes génitaux primaires, et donc une ambiguïté sexuelle à la naissance.
Rem : Il existe des déficits en 21 hydroxylase qui sont dits partiels, cad qu’ils sont compatibles avec la vie mais dans
certaines situations on peut se retrouver en déficit de cortisol.
➤Un dosage de la 17 - OHP permet de lever le doute : si la 17 - OHP est normale mais que le cortisol est diminué →
ce n’est pas un déficit en 21 hydroxylase. Mais si la 17 - OHP est très élevé et que le cortisol est bas → il s’agit d’un
déficit en 21 hydroxylase.
→ Conséquences/traitement : il faut donner du cortisol et de l’aldostérone
E) Pathologies surrénaliennes
➤ Insuffisance surrénale
- Diminution de la synthèse et de la sécrétion des hormones corticosurrénaliennes
• Déficit surrénalien
• Déficit hypophysaire
- Déficit de l’hormonosynthèse surrénalienne
• Déficit enzymatique.
➤ Syndrome de Cushing = Hypersécrétion du cortisol.
- Adénome surrénalien
- Syndrome paranéoplasique
- Origine centrale : maladie de Cushing, tumeur hypophysaire.
➤ Hyperaldostéronisme
- Augmentation de la synthèse de l’aldostérone
➤ Pathologie de la médullosurrénale
- Phéochromocytome
- Paragangliome
F) Exploration fonctionnelle
1) Exploration fonctionnelle de la surrénale
Exploration glucocorticoide
➤ Dosage de base
- Cortisol plasmatique, urinaire, salivaire.
- ACTH
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➤ Exploration dynamique
- Tests de stimulation :
- Hypoglycémie insulinique et test à la métopirone
- Test à la CRH
- Test au synacthène (ACTH)
- Tests de freinage = Test à la dexaméthasone.
2) Exploration fonctionnelle de la médullosurrénale
Dosages de base
➤ Cathécholamines plasmatiques, métanephrines et normétanéphrines.
➤ Métanephrines et normétanéphrines urinaires.
III. L’axe gonadotrope
A) L’ovaire
1) Hormones
→ L’ovaire est à la fois un organe endocrine et une cible d’hormones :
- Hormones produites par les ovaires :
- Œstradiol, Progestérone
- Androgènes
- Inhibines A et B
- Activine
- L’ovaire est la cible hormonale de :
- LH, FSH
- Œstradiol, Androgènes
2) Synthèse de
l’oestradiol
a. Variations hormonales hypophysaires et ovariennes au cours du cycle
→ Le cycle ovarien est assez complexe et extrêmement
dynamique et si la dynamique est rompue, l’ovulation ne
survient pas.
→ Pendant la phase folliculaire, l’œstradiol exerce un
rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse. A la fin de la
phase folliculaire, l’œstradiol exerce un rétrocontrôle
positif sur l’hypophyse : le pic ovulatoire de LH est dû à
ce rétrocontrôle positif (si synthèse d’œstradiol ↗, pic
ovulatoire de LH ↗).
b. Synthèse d’estrone et d’estradiol et importance de l’aromatase
→ L’ovaire produit des œstrogènes qui sont
elles-même produites à partir des androgènes.
→ Le but est de passer d’un noyau androstane (à
19 carbones) à un noyau œstrane (à 18 carbones).
→ L’aromatase (=CYP19) a une action majeure car elle transforme les androgènes en
œstrogènes.
Si on part d’androgènes différents on obtient des œstrogènes différents.
→ Dans le cas de l’œstrone :
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- Hydroxylation de Δ4-A en C19 par CYP19 → 19-hydroxyandrostenedione
- Oxydation de C19
- Elimination de C19
- Aromatisation du cycle avec apparition d’une structure phénolique → œstrone
→ Donc, synthèse d’œstrone et œstradiol :
- Δ4-A → Testostérone (via 17β-HSD) → Œstradiol via CYP19
- Δ4-A → Œstrone (via CYP19) → Œstradiol via 17β-HSD
→ La différence entre les synthèses d’estrone et d’œstradiol est l’action de la 17β-HSD qui permet
de transformer l'androstènedione en testostérone et de la même façon de transformer l’estrone en
œstradiol.
→ 17β-HSD est une enzyme qui fonctionne dans les deux sens en fonction des concentrations
(estrone ⇔oestradiol) mais essentiellement vers une synthèse d’oestradiol
→ Lors d’une hyperandrogénie, le phénotype féminin se masculinise tout de même puisque :
- l’aromatase est dépassée par la très forte augmentation de testostérone, donc cette
testostérone reste en grande partie sous cette forme.
- présence d’une production de testostérone dans des cellules qui ne contiennent pas
d’aromatase : encore une fois, la testostérone reste donc sous cette forme.
c. Théorie bicellulaire de Fevold
→ Cette théorie :
- essaie de faire comprendre quelle est l’interaction qui existe entre les cellules de la thèque
interne et les cellules de la granulosa
- rappel : cellules de la thèque interne → récepteurs à LH
cellules de la granulosa → récepteurs à FSH
→ Différentes étapes :
- la LH stimule les cellules de la thèque interne
→ donc, transformation du cholestérol en androgènes qui sont sécrétés au niveau des
cellules de la granulosa
- les androgènes dans les cellules de la granulosa vont être transformés en oestradiol et en
estrone puisque les cellules de la granulosa possèdent quant à elles des aromatases
⇒ Donc, s’il y a une hypersécrétion de LH, une augmentation des cellules de la thèque interne
(comme vu lors des ovaires polykystiques) , augmentation de la testostérone et celle-ci va en
circulation et va entraîner une hyperandrogénie chez la femme.
La testostérone en circulation va aussi être transformée au niveau des cellules folliculaires en
oestrogènes comme vu ci-dessus mais pas assez pour éviter l’hyperandrogénie.
⇒ Théorie fondamentale pour comprendre comment deux cellules communiquent l’une
avec l’autre pour synthétiser l’oestradiol et la testostérone chez la femme alors que le capital
enzymatique n’est pas suffisant dans les cellules de la thèque interne.
INHIBINES
3) Hormones : rôles des inhibines et activines
→ L’ovaire est capable de synthétiser des inhibines et des activines
→Les inhibines sont des peptides hétérodimériques ou homodimériques qui contrôlent la synthèse
des gonadotrophines hypophysaires. Il existe 3 gènes : α, βA, βB codant pour les peptides, ce qui
permet la synthèse de sous-unités qui par association donneront des molécules matures. Les
inhibines sont formées de sous-unités 𝛼et des sous-unités 𝛽dont l’association spécifie le type
d’inhibines. Leur rôle est d’inhiber la synthèse des hormones hypophysaires.
Elles sont de deux types :
- Inhibine B est un bon reflet de l’activité de la FSH (car l’inhibine contrôle la synthèse et
la sécrétion de FSH) sur les cellules de la granulosa, en phase pré-ovulatoire (phase
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ACTIVINES
folliculaire). Elle est dosée assez fréquemment chez la femme et chez l’enfant pour
évaluer l’action de la FSH sur l’ovaire. De plus, la synthèse de l’inhibine B est contrôlée
par la FSH.
- Inhibine A est un bon reflet de l’ovulation, en phase post-ovulatoire (phase lutéale).
→ Les activines ont de leur côté un rôle activateur sur la synthèse et la sécrétion d’hormones
hypophysaires gonadotropes.
Variations des inhibines au cours du cycle menstruel
B) Le testicule
1) Hormones →Tout comme l’ovaire, le testicule est à la fois un organe endocrine et une cible d’hormones:
- Hormones produites par le testicule
- Hormone antimüllérienne (AMH)
→ L’AMH est également produite par l’ovaire mais en très faible quantité et
dans certaines situations pathologiques, l’AMH peut être en cause et est donc
dosée.
- Testostérone
- Inhibine B
- Cible hormonale de :
- LH, FSH
- Testostérone
2) Synthèse de
testostérone
Synthèse DHT et testostérone par la 17𝛽hydroxystéroïde déshydrogénase et la 5𝛼réductase :
→ Dans les testicules, il y a :
- Cellules de Sertoli, qui participent à la gamétogenèse (croissance et maturation des
spermatozoïdes) et à la synthèse de l’inhibine et de l’AMH.
- Cellules de Leydig, qui participent à la production de testostérone.
3) Synthèse
d’AMH
(hormone anti-
müllérienne)
→ L’AMH est :
- synthétisée par les cellules de Sertoli
- formée d’un homodimère avec deux sous-unités reliées par des ponts disulfures
- Récepteurs : Type II recrute après liaison du ligand un récepteur de type I.
- impliquée dans le développement pubertaire :
- Elle a pour fonction principale la régression des canaux de Müller. Ainsi les
trompes, l’utérus, et la partie supérieure du vagin ne se forment pas. Un homme
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va ainsi synthétiser de l’AMH après le signal de différenciation et l’apparition
des gonades pour aboutir au phénotype masculin.
- Elle a un rôle important dans l’organisation du testicule et dans la différenciation
des cellules germinales.
→ Durant la puberté, la concentration plasmatique de l’AMH diminue en même temps
qu’augmente l’inhibine B et la testostérone.
→ L’AMH est une hormone capitale du développement. En effet, à la naissance, lorsqu’un
enfant a une ambiguïté sexuelle, l’AMH est dosée :
- si l’AMH est en quantité importante → il y a un tissu testiculaire
- si l’AMH est en quantité importante mais qu’il persiste des dérivés mullériens, l’AMH
n’a pas agi correctement
Evolution de la concentration en AMH en fonction de l’âge :
→ L’AMH est une hormone androgéno-sensible, c’est-à-dire que lorsqu’il y a une
augmentation de la testostérone, il y a une baisse de l’AMH.
- Ainsi, un adolescent dont l’AMH est très élevée et le reste, peut avoir une atteinte du
système androgénique :
- soit il ne produit pas de testostérone donc son AMH reste élevée
- soit sa testostérone n’est pas efficace
→ Remarque du prof : toujours faire attention aux profils hormonaux car une hormone dépend
souvent d’une autre : ici testostérone/AMH sont liées et donc, l’interprétation d’un profil
hormonal dépend inévitablement de l’âge et du sexe du sujet
C) Exploration de l’axe gonadotrope
1. Exploration
biologique
→ Axe gonadotrope détaillé avec hypothalamus-hypophyse-gonades avec le rétrocontrôle
négatif par la testostérone, les œstradiols et les inhibines, et le rétrocontrôle positif notamment
par l’activin :
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→ Pathologies en lien avec l’axe gonadotrope :
- Déficit : Hypogonadisme
- Hypogonadotrope (s’il est d’origine hypothalamo-hypophysaire)
- Testostérone basse (homme), Oestradiol basse (femme)
- LH and FSH normales ou basses (a priori basses le plus souvent mais
même si elles sont normales → c’est la preuve que l’hypophyse et
l’hypothalamus ne répondent pas correctement à la baisse de
testostérone)
- Hypergonadotrope (s’il est d’origine périphérique)
- Testostérone basse (homme), Oestradiol basse (femme)
- LH and FSH élevées (témoin du rétrocontrôle négatif)
- Activation
- Puberté précoce (hyperactivation chez l’enfant : enfant qui a une puberté à 5-6
ans)
- Ovaires polykystiques (plusieurs situations dans lesquelles il y a une
hyperandrogénie chez la femme suite à une hyperactivité au niveau des cellules
de la thèque interne)
2. Exploration
dynamique
→ Pour explorer la dynamique des hormones de l’axe
gonadotrope, on dose la LH, la FSH, la GnRH, la testostérone,
l’oestradiol, l’ inhibine B, l’inhibine A, activin
→ Chez l’enfant, on peut faire des tests dynamiques notamment
des tests au GnRH : on administre du GnRH et on regarde les
augmentations de LH et FSH et cet examen permet de dire si cette
augmentation est de cinq fois supérieure au niveau de base : axe
gonadotrope qui fonctionne ou du moins une hypophyse qui
fonctionne correctement
→ La GnRH est pulsatile et donc la LH aussi comme ci-dessous
(toutes les 90 minutes → pic de LH fondamental pour le contrôle
de la fertilité)
D) Pathologies de l’axe gonadotrope
1) Anomalies du
développement ➤ Anomalies de la différenciation sexuelle (caractères sexuels qui ne se développent pas
complètement ou pas correctement)
➤ Anomalies fonctionnelles
➤ Tumeurs, maladies auto-immunes (qui concernent soit les gonades soit l’axe hypothalamo-
hypophysaire)
2) Les maladies
génétiques de la
différentiation
sexuelle ou DSD
➤ Maladies complexes
➤ Ambiguïté sexuelle
⇒ Plusieurs mécanismes :
- Anomalies des chromosomes sexuels
- 46, XY DSD → garçons mais qui n’ont pas un pénis correctement développé à la
naissance donc, à ce moment, impossibilité de savoir si c’est un garçon avec un pénis
peu développé ou une fille avec un clitoris trop développé
- 46, XX DSD → filles mais qui ont un phénotype un peu masculin
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→ Chacun de ces enfants se présentent finalement avec à la fois du tissu ovarien et du tissu
testiculaire
⇒ Plusieurs modes de transmission :
- Monogénique.
- Liée au sexe ou autosomale
- Récessive dans la grande majorité
IV. La puberté
A) Caractères généraux
1) Manifestations de la
puberté
→ Définition de la puberté :
- Etape de transition entre l’enfance et l’adulte
- Apparition des caractères sexuels secondaires
- Pic de croissance
- Développement de la fertilité (fonction ultime de la puberté)
- Changement du comportement
- Maturation de l’axe gonadotrope entraînant une augmentation de la sécrétion des
hormones stéroïdes sexuelles.
➤ Chez la fille : ➤ Chez le garçon :
- Développement mammaire (par
augmentation de l’oestradiol)
- Pilosité pubienne puis pilosité axillaire
(par augmentation des androgènes
surrénaliens)
- Apparition des règles (par
augmentation de LH)
- Augmentation de volume des
testicules.
- Augmentation de la verge
- Apparition de la pilosité pubienne
- Développement de la prostate et des
vésicules séminales.
2) Âge de la puberté et
valeurs normales
FILLES GARÇONS
Stade 2 de Tanner 8-13 9-14
Pic de croissance 10-14 12-16
Ménarche / Spermache 10,5-16,5 12,5-16,5
Taille définitive 13-17 15-18
➤ Chez la fille, le développement mammaire marque le début de la puberté et la
ménarche la fin de la puberté.
➤ Chez le garçon et la fille respectivement, la spermache et la ménarche dépendent en
partie de la synthèse des hormones stéroïdes sexuelles.
B. Rôle de l’axe gonadotrope dans la puberté
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1) Evolution de
l’activité de
l’axe
gonadotrope
Activation de l’axe
gonadotrope
Taux de LH aux
stades S1 (=B1),
S1 avancé et S2(=
début de la
puberté)
Puberté
→Evolution de l’activation de l’axe gonadotrope et incidence sur la puberté :
➤ L’axe gonadotrope est activé durant la vie fœtale
➤ Juste après la naissance : activation de l’axe gonadotrope : c’est la mini puberté donc,
si on explore l’axe gonadotrope dans les quelques années suivants la naissance, il y a des taux
en LH et en FSH observables chez l’adulte (avec des augmentations d’oestradiol et d’inhibine
B mais pas de l’inhibine A puisque c’est le marqueur de l’ovulation). Cette activation hormonale
est cependant inefficace car la testostérone par exemple n’a pas les effets qu’elle a durant la
véritable puberté à l’adolescence.
➤ Durant l’enfance, par des mécanismes qui sont encore inconnus, le système est inhibé :
les taux de LH et FSH sont totalement diminués → l’axe gonadotrope est au repos.
➤ Au moment de la puberté : augmentation de la concentration plasmatique en LH et FSH
→ activation de l’axe gonadotrope. On ne sait pas comment il se réactive...
→ Ce qu’on observe durant la puberté en clinique résulte donc des variations de taux des
stéroïdes sexuels :
- chez la fille : augmentation du volume des glandes mammaires (oestradiol)
- chez le garçons : augmentation du volume des testicules (testostérone)
→ Cette augmentation des stéroïdes sexuels est due à l’augmentation de l’activation du
système qui survient plusieurs mois avant l’apparition des signes. Donc, celui qui débute sa
puberté le plus jeune est probablement celui qui a eu ce pic d’activation le plus tôt. Il y a donc
une réactivation neuro-endocrinienne de l’axe gonadotrope qui précède l’apparition
clinique de la puberté (⇔puberté biologique précédant la puberté clinique).
→ Rappel : La sécrétion de la LH et FSH est nycthémérale.
→ La puberté : un processus complexe déterminé dans le temps par :
- Facteurs sociaux (par exemple : enfant adopté et petite fille sans père sont
pubères avant les autres)
- Facteurs génétiques ou épigénétiques (par exemple : en regardant l’âge de
la puberté entre mère et fille, la corrélation est plus forte qu’en regardant l’âge
de puberté entre deux femmes non apparentées, de même la corrélation est
d’autant plus forte en regardant des jumelles monozygotes que des jumelles
dizygotes)
- Facteurs environnementaux
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→ Pourquoi une puberté à ces âges-là et pas plus tôt (à 2 ans comme a dit le prof) ?
- besoin d’une certaine corpulence pour s’occuper d’un nourrisson et surtout le protéger
des prédateurs
- besoin d’une certaine maturité pour prendre soin d’un nourrisson donc, nécessité d’un
cerveau développé
⇒ Donc, nécessité d’une certaine maturité pour la puberté et l’âge de la puberté a
évolué au cours des siècles
2) Apparition de
la puberté
→ Découverte d’un peptide qui joue un rôle fondamental dans l’axe gonadotrope : « Kiss
peptid». Ce peptide contrôle la sécrétion de GnRH :
- Durant l’enfance → expression de signaux inhibiteurs (ex : mélatonine, NPY, GABA)
→ axe gonadotrope bloqué
- Au moment de la puberté → expression de signaux activateurs (ex : leptine, glutamate,
facteurs de l’environnement, catécholamines, sérotonine, galanine)
→ ↗signal Kp → ↗GnRH → début de la puberté
⇒ Donc ø Kp → ø puberté → infertilité à l’âge adulte ET injection Kp → ↗GnRH →
↗LH et FSH
3) Pathologies de
la puberté :
Troubles
pubertaires
→ Analyse de la distribution de l’âge de puberté montrant des situations extrêmes de pubertés
avancée ou retardée :
→ On définit deux situations pathologiques :
➤ la puberté précoce (maladie génétique mais non
monogénique dans la majorité des cas et probablement
en partie due à des facteurs environnementaux)
➤ l’absence de puberté ou retardement de la puberté
➤ Absence de Puberté ou retard pubertaire
- Déficit gonadotrope (défaut de synthèse de LH et de FSH → adultes avec aspect
d’enfants impubères, filles avec aménorrhée primaire ...)
- Pathologie gonadique (défaut de synthèse de la testostérone, trouble du développement
gonadique...)
➤ Puberté précoce
- Développement précoce de la puberté
VI. Rappels
• La synthèse des hormones stéroïdes est complexe.
• C’est une suite de réactions de coupures de liaisons carbones, d’oxydation et d’isomérisation.
• Expression tissu-spécifique des enzymes de la synthèse, ex : surrénale, testicules, ovaires.
• L’exploration biologique de la surrénale revient à explorer les étapes de la synthèse hormonale.
• Les maladies de la surrénale peuvent être des maladies génétiques graves. Ex : déficit en 21 hydroxylase.
• Les gonades sont des glandes endocrines synthétisant des hormones stéroïdes mais également peptidiques.
• La synthèse de l’estradiol dépend directement de la synthèse de la testostérone.
• La régulation dynamique de l’axe gonadotrope est indispensable à une fonction normale.
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• La puberté est un processus complexe dont le déterminisme de l'âge d’apparition pourrait apparaître durant la vie
fœtale.
• L’axe gonadotrope est activé durant la vie fœtale et inactivé pendant l’enfance.
• Les maladies de la puberté sont multiples et déterminent l’avenir de la fonction de reproduction.
VII. QCM faits avec le prof (tirés des annales)
ENONCÉ
→ Question 1 : Concernant la TSH, quelle est la proposition exacte ?
A. La TSH contrôle IGF-1
B. La TSH contrôle la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes T3 et T4
C. La TSH contrôle la synthèse du cortisol
D. La TSH contrôle la synthèse de l’hormone de croissance
E. La TSH contrôle la synthèse de l’oestradiol
→ Question 2 : Durant un épisode d’hyperthyroïdie chez une patiente ayant une maladie de Basedow, le bilan thyroïdien
est anormal, quelle est la proposition exacte ?
A. T3↓, T4 ↓, TSH ↓
B. T3↑, T4 ↑, TSH ↓
C. T3↑, T4 ↑, TSH ↑
D. T3↑, T4 ↓, TSH ↓
E. T3↓, T4 ↑, TSH ↓
→ Question 3 : Chez un patient présentant une insuffisance anté-hypophysaire,on peut observer :
A. pâleur cutanée
B. syndrome dysmorphique
C. goitre
D. dépilation
E. galactorrhée
→ Question 4 : Quelles sont les affirmations exactes ?
A. Une hormone peut être produite par un organe ou un tissu
B. Un récepteur est spécifique d’une hormone unique
C. Plusieurs hormones peuvent se fixer sur un même récepteur
D. Une même hormone peut être produite par différents organes
E. Plusieurs hormones peuvent êtres produites par une même cellule
→ Question 5 : Lequel des examens suivants demanderiez-vous chez un patient ayant une suspicion du syndrome de
Cushing ?
A. dosage du cortisol plasmatique à 8h du matin
B. dosage de l’ACTH à 8h du matin
C. dosage du CRF à 8h du matin
D. dosage du cortisol au cours d’une hypoglycémie insulinique
E. dosage du cortisol 8h après la prise d’un mg de dexaméthasone à 00h
→ Question 6 : Devant un nodule thyroïdien, lequel des éléments suivants permet de réfuter un cancer ?
A. caractère très dur du nodule
B. absence de mobilité à la déglutition
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C. existence d’adénopathies cervicales
D. dysphonie
E. caractère hyperfixant du nodule en scintigraphie
→ Question 7 : Concernant l’embryologie des organes génitaux externes féminins, quelles sont les propositions exactes
?
A. Le clitoris dérive de l’évolution du tubercule génital
B. Les organes génitaux féminins ne sont correctement identifiables qu’à partir de la 30ème semaine de développement
C. Les bourrelets labio-scrotaux ont une origine mésodermique exclusive
D. Les bourrelets génitaux sont à l’origine des grandes lèvres
E. La formation des organes génitaux féminins est dépendantes des oestrogènes circulants
CORRECTION
→ Q1 : réponse B
→ Q2 : réponse B
→ Q3 : réponses A et E :
- attention, pas de goitre : car présence de goitre quand trop de TSH ou bien trop grande stimulation des récepteurs
aux TSH par les Anticorps
→ Q4 : réponses A, C, D et E
→ Q5 : réponse E
→ Q6 : réponse E
- les cancers sont hypofixants en scintigraphie
- les autres items, au contraire, évoquent un cancer
→ Q7 : réponses A et D (et E)
- le prof n’est pas certain que la E soit vraie mais elle était corrigée vraie par la prof en charge du cours à l’époque
(la prof a changé pour ce cours…)
