Cytokines et transplantation

Cytokines et transplantation

Maria Cristina Cuturi, lgnacio Anegon, RBgis Josien et Jean-Paul Soulillou*

Les cytokines jouent un r81e central dans le rejet d’allogref f e et dans l’induction de la tolkrance. Elles (et leurs r&epteurs) ont 6tC souvent les cibles de manouvre visant 5 prolonger la survie d’allogreffes. De man&-e g&A-ale, du fait de l’action redondante des cytokines, l’invalidation du gene d’une cytokine n’entraine pas d’effet majeur. Cependant, les agents bloquant les rCcepteurs des cytokines comme l’IL-2 ont montr6 un r45el intMt thkrapeutique.

* lnserm U 437, Immune-intervention dans les allo- et x&otransplantations et Itert, lnstitut de transplantation et de recherche en transplantation a), CHU HBtel-Dieu, 30, bd Jean-Monnet, 44093 Nantes cedex 01, France. E.mail : jpsQnantes.inserm.fr.

L a destruction immunologique d’une greffe est due 2 l’activation chez le receveur d’une

&rie de mecanismes de dkfense B la fois non sp&ifiques et hautement ant&&e-spkcifique. Les cytokines sont les mkdiateurs solubles qui or- chestrent cette rkponse et sont aussi des mol&ules effectrices permettant en g&&ral une communication entre les cellules de la Gponse immune agissant sur les cellules pa- renchymateuses. Un r8le majeur des cytokines dans le rejet des allogreffes est suggQG par le fait que les principaux agents immunosuppresseurs utilises en transplantation, tels que la cyclosporine A, le FK 506 ou la cortisone, exercent principalement leur effet par une inhibition de la transcription de gP- nes de cytokines. Dans cet article nous ferons une revue du r6le des cytokines dans le rejet et la tolkrance d’allogreffes, sur des Ssultats issus de la modifica- tion de l’expression des cytokines in vivo (cytokines recombinantes, transgknie, transfert de gtines de cytokines) capable de moduler la rP- ponse immune dans des mod&s animaux de transplantation. Nous envisageons enfin l’utilisation du r&eau des cytokines & fin diagnos- tique et thgrapeutique.

1. R6le des cytokines dans le rejet d’allogreffe

Les lymphocytes T jouent un rBle predominant dans le rejet d’allogreffe. En effet, des animaux athy- miques, dGpourvus de cellules T, ne rejettent pas une allogreffe. R&em- ment, le rale central des cellules T CD4+ dans le rejet d’allogreffe a pu @tre mieux &lair6 par l’utilisation d’animaux prksentant une muta- tion pour le gPne de la mol&ule

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2, 181-189 0 Elsevier, Paris

CD4 ou CD8 1361. Ces experiences confirment une importante s&ie d’autres travaux : les cellules T CD4+ sont indispensables et suffi- santes au dkroulement du proces- sus de rejet d’allogreffe 1361, tandis que les lymphocytes CDB+ ne seraient ni suffisants ni n&essaires au rejet d’allogreffe. La fonction essentielle des cellules T CD4+ est la production des cytokines dgclenchke par l’activation de la cellule, apr& reconnaissance antigknique. Des progrPs importants dans la compr& hension de la rkponse allogknique et l’activation des cellules T sont Venus de la description par Mosmann et al. [45] proposant un modele de la rkponse T auxiliaire impliquant deux types de cellules T (( helper P CD4, ba& sur leur profil de production de cytokines. Bri&vement, les cellules T CD4 peuvent se differencier (sous le contr6le de cytokines environnantes, des antig& nes reconnus et des cellules p&en- tatrices de l’antigPne, CPA) en deux populations appelkes Thl et Th2. Les cellules Thl s&&tent IL-2, IFN- Y et TNFP, alors que les Th2 produi- sent l’IL-4, IL-5, IL-6 et IL-IO. Un Glkment essentiel de cette dichotomie est le fait que l’une des subpo- pulations rPgule nkgativement la prolifQation et l’activation de l’autre par l’intermediaire des cytokines produites. L’IFN-y inhibe la prolif&ation des cellules Th2, tandis que l’IL-10 et I’IL-4 in.hibent l’activitk et la diffkrentiation des cellules Thl. L’activation des cellules Thl est fortement corrGe ?I une rt?ponse de type tq cellulaire >), tandis que l’activation des cellules Th2 est souvent associke h une rkponse de type G( humoral )). Bien que ces lymphocytes T aient &k principalement dilcrits in vitro, ces profils existent

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aussi in vivo. Alors que leur exist- ence et role dans differents modeles d’immunologie infectieuse (infection parasitaire) ou pendant la reponse de la greffe contre l’hote (GvH) sont bien accept&, leur implication dans le rejet des greffes est encore debattue. En effet, il a ete propose que le rejet soit sous le controle des cellules Thl et done de la production d’IL-2 et d’IFN-y alors que les lymphocytes Th2, produisant de I’IL-4 et de I’IL-10, pourraient rep&enter un mecanisme de controle, voir l’induction de tolerance. Le role de cette activation de type Thl au tours du rejet est con- forte par les multiples etudes mon- trant une expression d’TL-2 et d’IFN-y durant le rejet aigu d’allogreffe experimentale [7, 16, 31, 46, 50,69, 751. Les mecanismes suppo- ses du rejet d’allogreffe correspon- dent en effet a une reaction de type Thl : activation et proliferation de CTL, recrutement et stimulation de macrophages, augmentation d’expression des antigenes du CMH, toxicite directe de certaines cytokines UFN-y, TNFP). L’implication de I’IL-2 a et@ d’autre part demontree experimentalement et cliniquement par l’utilisation d’anticorps monoclonaux antirecepteurs de l’IL-2, aboutissant chez l’animal a une tolerance et chez I’homme a une prevention des rejets (cf. plus loin). De plus, chez l’animal dans des modeles d’induction de tolerance, il a et& montre qu’on peut rompre l’etat de tolerance en injectant des cytokines de type Thl (I’IFN-y ou I’IL-2) apres la greffe [7, 16, 171. Dans le but d’analyser les roles des cytokines dans le rejet et la tolerance, differents groupes ont utilise des souris avec des invalidations genetiques (KO) pour certaines cytokines dans des modeles de transplantation comme receveurs d’allogreffes 1731, avec des resultats surprenants. Ainsi, l’IL-2 ou I’IFN-y ne sont pas necessaires au rejet d’allogreffe [62, 701. Bien plus, les souris KO pour I’IL-2, ou pour I’IFN-y rejettent des greffes d’ilots ou cardia-

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ques avec une cinetique semblable a celle des animaux non modifies. Ces resultats sont en accord avec la difficult6 d’inhiber le rejet par l’utilisation d’anticorps anti-INF-y blo- quants [52], mais sont en contradic- tion avec l’effet des anti-IL-2R, dont les mecanismes d’action sont discu- t&s dans la derniere partie de cet article. Ces resultats issus d’invalidation genotypique doivent cependant s’interpreter avec prudence car ces animaux KO n’ont pas un developpement normal du systeme immunitaire. De plus, dans une etude recente, il a et@ montre qu’il nfy a pas de controle genetique ri- goureux dans les animaux KO ; cela rend difficile le fait de trouver en transplantation un bon controle de comparaison ]64]. Enfin, I’action des cytokines etant principalement redondante et pleiotrope, la defec- tion d’un seul facteur n’entrainerait pas de consequences majeures 1581. La meme remarque pourrait Ptre faite concernant l’effet de l’invalidation genotypique de molecules de membrane oh seuls quelques cas particuliers (CD40L, CTLA4) sont associes h une alteration majeure de la reponse immune. L’etude du rejet d’allogreffe dans les animaux IL-2 KO montm qu’il s’accompagne d’une forte expression d’IL-4 dans le greffon, suggerant que d’autres facteurs de croissance des cellules T (TCGFs) (IL-4, IL-7, IL-15) peuvent contribuer au rejet du greffon en l’absence d’IL-2 [33,41,73]. LIL-12 est une cytokine pro-inflammatoire produite par les cellules presentatrices de l’antigene, qui joue un role cle dans le developpe- merit de la reponse de type Th 1[ 791. Ce role de l’IL-12 dans l’induction d’une reponse de type 1 (IFN-y et l’IL-2) a ete bien illustre dans des modeles de maladies infectieuses dans lesquels la neutralisation, ou l’addition de I’IL-12 exogene peut modifier le type (Thl ou Th2) de reponse immune [79]. Dans des modeles de transplantation, Piccotti et al. (551 ont teste chez la souris l’effet de la modulation de l’IL-12 sur la survie de l’allogreffe, avec des resultats surprenants. 11s montrent que, chew des souris rece-

veuses d’une allogreffe de cow, l’inhibition de l’IL-12 (anticorps neu- tralisants ou homodimeres ~40) est responsable d’un rejet suraigu. L’analyse des conrs rejetes montre, par rapport aux animaux non trai- t&, une augmentation de l’expression des cytokines du type Th2. De plus, elle montre que l’inhibition de I’IL-12 n’inhibe pas l’expression d’IFN-y. Enfin, en utilisant des souris invalidees pour la chaine p40 de I’IL-12, Piccotti et al. [55] confirment que I’IL-12 n’est pas non plus indis- pensable in vivo au developpement d’une reponse de type Thl et au rejet d’allogreffe. 11 semble done que la quete d’une cytokine qui serait (( la )) cytokine du rejet releve d’une na’ivete de la conception de la reponse allogenique et qu’en fait, c’est bien une telle specificite qui aurait ete paradoxale. Si l’on examinait toutes les etudes faites sur l’expression des cytokines pendant le rejet d’allogreffe, on pourrait conclure qu’elles peuvent toutes Otre exprimees dans le transplant [731. Differents travaux ont confirm& la transcription du gene de I’IL-6, LIF, et le TNF-a dans le rejet. Cependant, beaucoup de ces cytokines, en particulier I’IL-6, sont aussi produites pendant des pheno- m&es inflammatoires aspecifiques. En retour, ceux-ci sont fortement suspect& de creer des conditions propices au rejet (surregulation d’ICAM1 et des molecules de classe II du CMH). Hoffmann 1301 a aussi montre l’importance de l’expression du TNFa et de I’IL-lp dans le rejet de greffe de foie, localement ou dans le plasma des receveurs. Dans un modele murin de greffes cardiaques, Morgan et al. [44] ont aussi montre que le profil d’expression de differentes cytokines variait avec le temps. Finalement, l’oxyde nitreux (NO) produit par differents types cellulaires (principalement macrophages et neutrophiles) pourrait jouer un role important dans le rejet de greffe. Recemment, Xenos et al. [85] ont montre que NO est un me- diateur controlant le dysfonction- nement de la cellule p apres trans-

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plantation intraportale d’ilots de Langerhans fraichement isoles. Ainsi, dans les modeles experimentaux, animaux non trait&, a l’excep- tion de l’interleukine 2 et de l’IFN-y pour lesquels une surproduction serait associee au rejet, alors que leur absence semble correlee avec un etat de tolerance, la description meme du profil de production des autres cytokines majeures d’inflam- mation ne permet pas de tirer de conclusion unique. 11 semble que le rejet d’allogreffe puisse etre controle par une reponse de type 0 (IL-2, IFN-y, IL-4) ou par des cytokines de type 1 ou 2. En outre (voir plus loin), la situation clinique est compliquee par l’effet de traitement.

H 1.1. R61e des cytokines dans l’induction de la tolhance g l’allogreffe

11 fut propose il y a quelques annees par differents groupes travaillant sur des modeles experimentaux d’induction de tolerance anti-CD4 [751, tolerance orale, ou tolerance neonatale, que l’activation des cellules Th2 et la suppression de la reponse Thl pouvaient expliquer certains des mecanismes immuno- logiques de tolerance a l’allogreffe. Cette hypothese a ete testee dans de nombreux modeles, essentielle- ment par l’etude de l’expression des cytokines dans des greffons toleres. La principale difficulte d’interpre- tation est que ces experiences pro- posent des correlations sans etablir de liens de causalite prouves. Dans la majorite des modeles de tolerance, une diminution d’expression de cytokines de type Thl est retrou- vee [7, 16, 37, 49, 63, 751, semblant indiquer leur role important au tours du rejet aigu. Une surexpression de cytokines de type Th2 dans les greffons toleres est aussi retrou- vee dans certains modeles de tolerance [ll, 21,29,37,53, 751. Cepen- dant, cette surexpression des cytokines de type Th2 n’est pas specifique de l’etat de tolerance, en particulier une forte expression d’IL-10 est aussi notee dans les or-

ganes rejetes, tant experimentalement que chez l’homme (voir plus loin) [311. Ainsi, bien que le concept de regulation Thl/Th2 soit sedui- sant, le probleme essentiel de ces etudes est que la constatation dune surexpression dune cytokine de type Th2 (au niveau de la proteine ou du messager) n’implique pas necessai- rement un role dans l’induction ou le maintien de la tolerance a l’allogreffe. Quelques informations interessantes nous ont ete apportees par l’utilisation de souris invalidees pour le gene de differentes cytokines comme receveurs d’allogreffe : l’expression d’IL-4 en l’absence d/IL,-2 n’entraine pas une tolerance [70] ; l’IL-4 n’est pas necessaire a l’induction de tolerance J381; en revanche, I’IFN-y pourrait Ptre necessaire pour l’induction de tolerance dans certains modeles [34,581. Nous avons montre une forte inhibition des cytokines de type Thl et de type Th2 (Josien R. et al., A critical role for transforming growth factor-p (TGF-PI in donor transfusion-induced allograft tolerance, soumis pour publication) dans la tolerance induite par transfusion de sang du donneur chez le rat adulte, suggerant une anergie de tous les lymphocytes auxiliaires dans ce modele, &endue a une inhibition de la transcription de genes de plusieurs monokines (INOS, IL-lo, TNFa). La seule cytokine qui se trouve exprimee (et significativement augmentee) dans les greffons toleres dans ce modele est le TGF-B (Josien R. et al., A critical role for transforming growth factor j3 (TGF- B) in donor transfusion-induced allograft tolerance, soumis pour publication). Bien que le TGF-B ait ete identifie il y a plus de 10 ans, son interet en transplantation n’a gran- di que du fait de ses puissantes ca- pacites immunosuppressives. Care1 et al. [9] ont montre que le traitement d’ilots de pancreas diminue leur immunogenicite et previent le rejet si les animaux trait& avec TGF-B le sont aussi avec un anticorps anti-IFN-y. Cependant, Zhao et al. [87] ont montre chez l’homme

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que l’IL-6 et TGF-B sont fortement produits pendant le rejet. 11 a ete aussi montre chez des patients rece- vant une greffe de poumon, qu’une forte expression de l’ARNm pour TGF-B correle avec le developpement du rejet chronique [lo]. Enfin, le groupe de Suthanthiran a recemment montre que la cyclosporine A stimule les cellules de mammiferes a produire le TGF-B, suggerant qu’elle pourrait reguler la croissance et l’activation de ces cellules et de la reponse immune, par le biais d’une production de TGF-B. Nous avons analyse l’expression et le role du TGF-Bl endogene dans un modele de tolerance a une allogreffe cardiaque induite, chez le rat adulte, par SD (Josien R. et al., A critical role for transforming growth factor B (TGF-0) in donor transfusion-induced allograft tolerance, soumis pour publication). Nous avons demontre, par RT-PCR quantitative, que les greffons toleres sont caracterises par une expression de TGF-PI significativement plus precoce et plus importante que dans les greffons rejetes. L’hybrida- tion in situ des ARNm du TGF-Bl montre que cette surexpression precoce (jour -tl) des messagers du TGF-Bl, observee dans les greffons des rats transfuses, est due a leur infiltration rapide par des cellules produisant de grandes quantites de TGF-Bl, alors qu’au meme moment, ces cellules sont absentes des greffons rejetes. De plus, il existe une expression plus importante de la forme active de la proteine TGF- Bl dans les greffons des animaux transfuses que dans les controles, indiquant une activation du TGF- Bl latent. La neutralisation du TGFB par l’administration d’un anticorps anti-TGFJ3 apres la greffe induit un rejet d’allogreffe chez les receveurs transfuses. Ces resultats indiquent que le TGF-Bl joue un role important dans la suppression du rejet aigu induit par TSD chez le rat, particulierement lorsqu’il est exprime en l’absence de transcription d’autres facteurs.

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W 1.2. Modulation de l’allor6ponse par des cytokines in vivo

Malgre Ies resultats quelquefois contradictoires concernant le role des sous-populations Th2 et Thl et les differentes cytokines dans le rejet et la tolerance, il n’est pas possible d’exclure l’utilisation pharma- cologique des cytokines pour creer un environnement artificiel au de- but de l’ahoreconnaissance, pour prevenir ou retarder le rejet. Les cytokines injectees in vivo ont genera- lement une demi-vie tres courte. Ce fait, et aussi la limitation de l’acces au site de la reponse immune par I’injection systemique, ont stimule le developpement de nouvelles methodes pour delivrer des cytokines avant ou pendant une reponse immune in vivo. Parmi ces methodes, les plus utilisees en transplantation sont l’expression par transfection des cellules (in vitro) par des plas- mides codant pour les cytokines ou la transduction in vivo d’organes par des vecteurs viraux codant pour la cytokine. L’IL-10 est une candidate interes- Sante en transplantation, gr$ce Si son effet regulateur sur l’expansion des cellules du type Thl et h son effet anti-inflammatoire. Les resultats obtenus sont cependant varies. Dans un modele d’allogreffe cardiaque neovascularisee chez la souris, l’expression d’IL-10 d’origine virale (IL-lo, sequence provenant du virus d’Epstein Barr) prolonge la survie des greffons de 121 & 39,4 jours [56]. L’analyse de l’infiltrat cellulaire des greffons a montre une re- duction des cellules T cytotoxiques et productrices d’IL-2 en reponse aux cellules allogeniques [56]. Dans un autre article, l’expression de l’IL- 1Ov par des ilots pancreatiques hu- mains transduits avec des adenovirus recombinants n’inhibe que partiellement (30-75 %) la proliferation in vitro de lymphocytes allogeniques quand les ilots etaient transduits 6 k 7 jours avant I’experience des Plots, mais pas 2 des temps pre- coces apres transduction Cj 3) [3]. Fabrega et al. 1241 ont enfin demontre que la production de I’IL-10 hu-

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maine par des hepatocytes de rat transfectes in vitro augmente leur survie apres transplantation allogenique. L’expression de l’IL-10 de rat par des tours dans lesquels des adenovirus recombinants codant pour I’IL-10 (AdIL-10) ont et& inject& dans un modele de transfert de g&- nes lors d’une allogreffe cardiaque chez le rat adulte developpe dans notre laboratoire, prolonge si.gnifi- cativement la survie des greffons (16,6 k 3,2 jours vs 6,8 + 0,5 jours pour les controlesj (David A. et al., Prolongation of rat cardiac allograft induced by adenovirus-mediated gene transfer of IL-lo, soumis pour publication). Les niveaux d’accumulation de l’ARNm d’IL-10 exprime .$ partir de l’AdIL-10 sont plus importants que pour l’IL-10 endogene produite lors du rejet allogenique. Ueffet local (dans l’allogreffe) pourrait aussi etre important, l’injection d’AdIL-10 dans un membre inferieur au moment de la greffe ne prolonge pas la survie des greffons. Par ailleurs, les serums des animaux greffes controles ou ayant recu l’AdIL-10 n’ont pas de niveaux detectables d’IL-10 circulante. Par rapport aux controles, les greffons ayant recu avec I’AdIL-10 montrent une diminution de l’expression de TGF-P et d’IFN-y, suggerant in vivo un effet regulateur de I’IL-10 sur Ia reponse Thl. Cependant, Lee et al. [391 ont montre la meme survie apres transplantation pour des ilots pancreatiques issus des souris transgeniques exprimant 1’IL-10 sous controle transcriptionnel du promoteur de l’insuline que pour des Plots non transgeniques. L’effet de l’injection d’adenovirus recombinant codant pour 1’IL-4 dans des greffons cardiaques chez le rat (combinaison allogenique de- trite plus haut) a aussi et& test& Dans les memes conditions que l’IL- 10, l’IL-4 ne modifie pas la survie des greffons [David A. et al., Prolon- gation of rat cardiac allograft induced by adenovirus-mediated gene transfer of IL-lo, soumis pour publication] . Par ailleurs, 1’ expression dans le foie des rats de l’IL-4 6 l’aide

d’un vecteur adenoviral entraine une hepatite aigui; [18], conse- quence dune importante apoptose hepatocytaire [12]. L’hepatite induite par l’IL-4 est due & une augmentation de la reponse immune anti-adenovirale Jl91, mais aussi 6 des effets directs pro-apoptotiques sur les hepatocytes (Chetritt J. et al., Acute lethal hepatitis with promi- nent apoptosis after adenovirus- mediated expression of IL-4 in rat liver, en preparation) ; cet effet de l’IL-4 sur les hepatocytes interdirait son utilisation dans la greffe Mpati- que. Cependant, la survie des cc&Irs transgeniques exprimant de l’IL-4, sous le controle transcriptionnel du promoteur de la myosine cardiaque, apres transplantation semial- logenique, est significativement prolongee (19 jours) par rapport aux controles (6,8 jours) J761. Enfin, Maliszewski et al. 1421 ont egale- ment demontre que la survie des cars neonataux greffes chez des souris transgeniques pour une forme soluble du reccepteur de l’IL-4 est prolongee (13,8 jours) par rapport aux controles (9,5 jours). Qin et al. [561 ont montre que la production de TGF-Pl par un plas- mide permet de prolonger de facon significative des allogreffes cardiaques neovascularisees chez la souris (25,l jours vs 11,2 jours dans les controles). Dans un modele d’allogreffe hepatique chez le rat, l’expression de TGF-P3 par un vecteur adenoviral diminue la production d’IFN-y et de TNF-c( 1221. Finalement, dans le modele de greffe cardiaque decrit pIus haut, nous avons montre que I’injection d’adenovirus recombinants codant pour le TGF-Pl permet d’obtenir une survie des greffons tres proIon- gee par rapport aux contrbles (87 + 15,7 vs 6,8 + 0,5), avec pour certains une survie de plus de 150 jours (Jo- sien R. et al., A critical role for transforming growth factor-p (TGF-P) in donor transfusion-induced allograft tolerance, soumis pour publication). Comme pour I‘ AdIL-10 (decrit pre- cedemment), I’AdTGF-P inject6

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dans un membre inferieur lors de la greffe ne prolonge pas la survie des greffons, et les niveaux de TGF-Bl dans les serums des rats controles ou ayant recu l’AdTGF-B sont com- parables, indiquant un effet local du TGF-Bl produit par l’AdTGF-B (I. Anegon, resultats non publies). Ce- pendant, des ilots pancreatiques issus des souris transgeniques exprimant le TGF-Bl sous le controle transcriptionnel du promoteur de l’insuline n’ont pas montre de diffe- rences significatives de survie une fois greffes dans des souris diabeti- ques histo-incompatibles [40]. Sabatine et al. [61] ont demontre qu’une molecule chimere formee par le recepteur de type 1 du TNF-cx et le fragment Fc des immunoglo- bulines, s&&tee par une lignee tu- morale, inhibe partiellement le rejet une fois greffee dans des souris avec des antigenes mineurs d’histocom- patibilite differentes a la lignee, sauf quand il existe une incompatibilite dans le complexe majeur d’histo- compatibilite. Finalement, la transfection dune lignee murine myoblastique avec la sous-unite p40 de l’IL-12 prolonge la survie des cellules transplant& dans une combinaison allogenique 1321.

2. Cytokine et transplantation clinique

n 2.1. Cytokines et monitorage de la rbponse immunitaire chez les receveurs de greffes

Temoin de l’activation du lymphocyte T et du macrophage, l’etude transcriptionnelle du gene des cytokines ou de la production de la molecule a ete particulierement appro- fondie chez les receveurs de greffes, tant au niveau du transplant qu’a la peripherie. LIL-2 [821, la chaine a du recepteur de l’IL-2 ]801, l’IFN-y [47], le TNFcx [48] ont et& trouves eleves dans le plasma ou le surna- geant de cellules mononucleees du sang stimulees par des lectines, pendant les rejets. En outre, d’autres cytokines, telles que le LIF [4, 771 ou l’IL-2 [65], ont 6t6 aussi trou- vees dans les urines des receveurs

de greffes de reins presentant un rejet. Cependant, bien que la dispo- nibilite d’Elisa, de Ria ou d’analyse en cytometric de flux permettent theoriquement un monitorage quantitatif, le caractere non specifique de la production de cytokines, pouvant aussi survenir dans le contexte d’episodes infectieux ou d’in- flammation lies au stress chirurgical[26], associe a la faible sensibilite de ces tests realises en peripherie (sang vs greffe) et chez des patients par ailleurs soumis a des traitements immunosuppresseurs affec- tant la transcription d’une majorite des genes de cytokines, expliquent certainement le fait que ce monitorage soit tres peu utilise en clinique. Par ailleurs, les mesures realisees sur le plasma sont soumises 2 des aleas techniques (presence d’inhibiteur, formation de complexes avec des recepteurs solubles, etc.). Ces etudes ont neanmoins permis des observations interessantes, comme l/augmentation significative du TGF-B circulant associee a l’utilisation de la cyclosporine Aet pouvant rendre compte a la fois d’une partie du mecanisme de ce produit et de son effet fibrogene sur le greffon [74]. Une accumulation des ARNm et du TGF-B est aussi observee dans le rejet chronique [84,87]. Le rejet d’allogreffe chez l’animal s’accompagnant d’une forte transciption de cytokine dans le greffon (cf. plus haut), divers travaux se sont attaches a leur etude a partir de biopsies [Sl] ou d’aspira- tion (< a l’aiguille fine )) 1151. Cette derniere methode autorisant des mesures quotidiennes sur plusieurs jours, permet une etude cinetique de la transcription, en particulier dans les deux premieres semaines suivant la greffe [14, 151. Des methodes de PCR quantitative, permettant theoriquement une reponse en 6-8 heures a partir de biopsies, seraient done compatibles avec les exigences cliniques 171,731. Ces methodes pourraient ajouter aux renseignements d’ordre histologi- que obtenus a partir d’une biopsie, la notion du caractere (( active H d’un infiltrat. En effet, bien qu’une infiltration leucocytaire intersti-

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tielle comportant de nombreux lymphocytes T soit caracteristique de la crise de rejet, des episodes de degradation fonctionnelle du greffon repondant au traitement alors que seul qu’un infiltrat modeste est note (borderline de la classification de Banff) est assez frequemment observe. A l’inverse, des infiltrats assez mar- ques sont not& lors de preleve- ments systematiques de sur- veillance obtenus a partir des reins a fonction normale. La correlation la plus etroite, la plus informative cliniquement avec le phenomene de rejet aigu semble etre avec l’accumulation des molecules d’activation des CTL (granzyme B, perfo- rine et Fas L) [71]. A I/inverse, l’IL-2 et l’IL-4 ne furent que tres incons- tamment retrouves dans les biopsies de rein. Ainsi, bien que l’accumulation d’ARNm d’IL-2 ait ete discutee comme pouvant quelquefois preceder le rejet [71, 731 et que celle d’IL-4 puisse accompagner les greffes acceptees dans des observations precliniques, la transcription de ces deux cytokines, in situ, semble cliniquement peu informative. Plus interessante pourrait @tre l’ob- servation d’une forte (mais peu specifique) transcription de gene de chimiokines (IL-8 et RANTES) et surtout de facteurs de croissance des lymphocytes T issus de cellules non-T (monocytes, macrophages ou cellules epitheliales) : IL-7, IL-15, IL-10 [71]. La production d’IL-10 [86] et d’IL-15 apparaissant bien plus specifiques du rejet 1711. Ainsi, malgre leur difficult6 de realisation, ces tests pourraient avoir une reelle utilite clinique en permettant par exemple de differencier une situation de rejet interstitiel d’une toxicite de la cyclosporine Aou du FK506, ou de prevoir l’evolution d’un rejet de type t( borderline F). L’etude transcriptionnelle des cytokines par PCR quantitative ou hy- bridation in situ pourrait s’averer plus interessante tant a titre diag- nostique que cognitif dans les pro- cessus du rejet chronique [29,60] ou dans les recidives de maladie ini- tiale. Une accumulation d’ARNm codant pour RANTES/IL-8/TGF-B

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a ete rapportee dans les recidives de hyalinose segmentaire et focale, saris transcription des genes des cytokines habituellement observee dans le rejet [72]. L’effet differentiel des immunosuppresseurs sur la transcription des genes de cytokines (exemple, cyclosporine A bloquant celles d/IL-2 ou de IFN-ymais induisant celle du TGF-B et en res- pectant celle de l’IL-15) doit etre aussi pris en compte dans I’inter- pretation du role de ces facteurs et les transpositions de raisonnement des situations experimentales a la clinique. Bien que le paradigme de la dichotomie fonctionnelle Thl /Th2 ait ete principalement etu- die dans des modeles d’allogreffes experimentales [49, 731 et que cette dichotomie meme obeisse a des re- gles sensiblement differentes chez la souris, le rat ou l’homme [591, peu d’etudes ont ete conduites en clinique sur des cellules derivees de reins rejetes. Dans une analyse d’une serie de 483 clones CD4 ou CD8 issus de biopsies de rein presentant des rejets aigus, comparee a 346 clones issus de rejet borderline dans la classification de Banff [66], et a 132 autres issus d’episodes de toxicite de cyclosporine A, nous avons observe une quasi-exclusivi- te de reponse Thl [20]. Une forte production d’IFN-y est observee apres stimulation mitogenique des clones, saris production d’IL-4 et d’IL-5 [20]. Bien plus, le niveau de production d’IFN-y de ces clones T derives de biopsies correle avec I’in- tensite de I’infiltration mononuclee dans la greffe (critere cc i )) de la classification de Banff [66]). Enfin, mentionnons que ces observations sont principalement issues de l’etude de biopsies de rein, alors que certaine specificite d’organe pourrait exister, comme dans la greffe de foie ou l’accumulation des messagers de l’IL-5 a ete significativement rattachee au rejet [43]. Une forte production de certaines cytokines a ete demontree dans un syndrome (c pseudo-grippal )> con- temporain de l’utilisation d’anti- CD3 en clinique, due a une production d’IFN-y, IL-2 et TNFa [2, 291.

186

Plus recemment, il a ete suggere que certaines cytokines regulatri- ces, comme l’IL-10 produites en quantite mesurable dans le plasma lors de ces traitements par anti-CD3 (et d’une facon moindre apres traitement par globuline anti-lympho- cytaire) joueraient un role dans l’effet immunosuppresseur de ces reactifs.

n 2.2. Cytokine et immuno-intervention

L’action des cytokines est marquee par une pleiotropie d’effets et une redondance d’action. En outre, l’in- flammation secondaire aux lesions d’ischemie/reperfusion du greffon, au stress chirurgical et a la reconnaissance allogenique tree des conditions ou la quasi-totalite des lym- phokines recherchees a ete trouvee augmentee dans la phase precoce suivant la greffe. La redondance de ces differents facteurs dans la reponse allogenique a ete demontree experimentalement par I’utilisation de souris invalidees pour le gene de differentes cytokines (IL-2, IL-4, INF-y) (cf. plus haut) toujours capa- bles de rejeter une allogreffe. Dans ce contexte, il est interessant de rap- peler que des principales molecules immunosuppressives utilisees pour la prevention et le traitement du rejet inhibent la transcription de multiples facteurs de croissance, en particulier du lymphocyte T (IL- 2/IL-4/IL-71, comme la cyclosporine A, le F’K506 ou les steroi’des, ou des signaux et la synthese de proteines induits par ces facteurs apres interaction avec leur recepteur, comme la rapamycine. Paradoxalement, I’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-IL,-2 recepteur, chez I/animal adulte, a cependant ete tres tot reconnue affec- ter significativement la reponse allogenique. Des resultats moins coherents ont ete obtenus avec des anticorps diriges contre I’IFN-y [52] ou le TNF-a [67]. Chez I’homme, notre groupe a demontre pour la premiere fois [68], puis dans differentes series rando- misees 146,691, I’effet de I/inhibition specifique de la voie d’activation

par l’IL-2 pour retarder ou prevenir le rejet et eventuellement traiter un rejet declare [B]. L’inhibition de l’interaction IL-2/IL-2R et l’utilisation de la cyclosporine A, inhibitrice de la transcription du gene codant pour le ligand mais aussi de la chaine a du recepteur de I’IL-2R, sont synergiques. Lutilisation d’antirecepteurs de I’IL-2, chimeri- ques ou <( humanises )>, exercant une competition avec I’epitope in- teragissant avec l’IL-2 sur la chaine a d’IL-2R represente maintenant un interet clinique evident, bien demontre par des resultats obtenus dans deux etudes independantes, conduites en double insu, temoi- gnant d’une diminution voisine de 40 % de l’incidence des crises de rejet dans les six premiers mois [46, 831. Dans un cas (anticorps chimeri- que), ce resultat fut obtenu avec seulement deux doses de 20 mg, ad- ministrees I’une le jour de la greffe et l’autre au 4e jour [46]. Ce traitement, par ailleurs d&me d’effets se- condaires, est sensiblement compa- rable dans son effet sur la prevention du rejet precoce a un traitement de 2 g par jour pendant 6 mois d’acide mophetyl mycophenolate 1231. Le role exact de l’effet de l’anticorps in vivo semble cependant complexe et relativement contradictoire avec l’effet de l’invalidation experimentale du gene de l’IL-2 evoque plus haut. En particulier, un effet plus (( antiblaste )) qu’anti-IL-2R de I’anticorps (ADCC / opsonisation / cy- tolyse complement dependante) pourrait operer et est difficile a differencier de l’inhibition specifique de l’interaction IL-2/IL-2R (competition avec le site de fixation de I’IL- 2 ou internalisation du recepteur). A ce titre, le monitorage peripheri- que des lymphocytes CD25+ pendant le traitement a abouti h des resultats variables (disparition des cellules CD25+ [69] ou diminution moderee ]351). 11 est possible que la reponse humorale antidetermi- nants murins, regulierement induite lors de l’utilisation d’anticorps monoclonaux non modifies ]69], puisse jouer un role dans l’opsonisation des cellules CD25-. Ce-

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pendant, le monitorage p&is des phknotypes lymphocytaires pendant un traitement par anti-IL-2R chimkrique chez des sujets prenant par ailleurs d’autres immunosuppresseurs (cyclosporine A, stko’i- des) et en l’absence de rkponse diri- g&e contre l’anticorps monoclonal, a d6montrk une stabilite du nombre des lymphocytes CD25+ en utilisant un anticorps reconnaissant un site sur la chake a d/IL-2R different de celui de l’anticorps thkrapeutique, alors mSme que le taux d’occupa- tion du site de ce dernier ktait de 100 % 1351. Ces experiences sugg$- rent que l’inhibition directe de l’interaction d’IL-2/IL-2R est un m&a- nisme majeur de l’effet de l’anticorps. Cet effet reprkente un gain important dans la spkificitk m@me de I’immuno-intervention. En effet, aprPs transplantation, la popula- tion CD25+ est principalement res- treinte aux lymphocytes engages dans une reconnaissance directe des mokules du MHC pksentes sur les cellules dendritiques (et peut-Gtre endotheliales) du greffon (cf. [131 pour revue). L’effet des anti-IL-2R principalement restreint a l’inhibition du r& cepteur est aussi sugg&G par l’ob- servation de rejets survenant en prksence de taux skriques saturants de l’anticorps, le r61e d’autres facteurs redondants de croissance des lymphocytes T (IL-4/IL-7 et surtout IL-15 [71, 731 ou m@me IFN-y [20]), prenant le relais de I’IL-2, est done sugg&+. L’utilisation d’anticorps bifonctionnels, ou de mklanges d’anticorps anticha’ine 0: ou p de l’IL-2R 11, 251, exerfant aussi une compktition sur les sites d’interaction de l’IL-2 sur la chaine p du IL-2R permettrait peut-@tre de mieux contr6ler ces G kchappements >) en inhibant la redondance de l’IL-15, par exemple. Dans le mGme ordre d’idke, une inhibition de la cha^me g (dont certaines mutations sont associ&es 2 des dkficits immunitaires s&&es) chez l’homme pourrait exercer un effet plus profond sur le contr6le de l’allo-immunitk en diminuant encore l’effet de redondance d’autres

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Cytokines et transplantation