السیتوكینات2016دروس طب المناعة للسنة الثالثة طب

LES CYTOKINESKERBOUA K.

Unit of Immunology, XXXXXXXXXX

Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com

السیتوكینات

ي ا الصة لطالب السنة السادسة صید ارضة ادلئحتیة از املمتمحول مبة الورايث ولاملؤمتر العريب اثناء ملغربالفارطسبوعلضعف املنا

م السنة الثالثة طب محلل الصةلطلبةحتیة ه املصابني بضعف يفملرضئمسؤولیة ي یعرضهم خلطر املوت الرسیع از املمتم اللكئوضاءففقدان اؤا

Défense Homeostasie Innee AdaptativePresentationcollaboration

KineCytoSe communiquer clairement, de façon précise et synchronisée

KineCyto

Un DÉFICIT dans le fonctionnement des cytokinesDéficit Immunitaire Combiné Sévère (SCID)

September 21, 1971 – February 22, 1984David Vetter

du à un déficit en chaine γ commune, ou déficience en IL7Ra, ou déficience en Jak3

David Vetter,a patient withSCID-X1 wholived 12 yearsinside asterilebubble. Combiné= déficit humorale+cellulaire

اآلن، واألطفال المصابین بھذا المرض أن یعیشوا . 45یصادف الیوم ما كان یمكن أن یكون عید میالد دیفید الفیترداودللطفل خالیا الدم الخاصةبفضل حیاة طبیعیة، وذلك بفضل العالج الذي أصبح ممكنا

Shock septique:réponse exagérée

Inflammationschroniques, fièvre

Destruction de tissue:réponse exagérée oufausse

Une EXAGÉRATION dans le fonctionnement des cytokines

TNFa

Psoriasis

IL6, TNFa IL6,TNFa

TNFa

IL17Maladies inflamatoiresde l’intestin

Allergies: biais TH2: IgE Autoimmunité

L’utilisation de mauvaises cytokines

Choc anaphylactique Syndrome catastrophique des antiphospholipidesIL4, IL5 IL6IL4, IL5 IL6

Interventions thérapeutiques sur les Cytokines

IFN-a Erythropoietin GM-CSF G-CSF IL111. Un DÉFICIT dans le fonctionnement des cytokines

2. Une EXAGÉRATION dans le fonctionnement des cytokinesHépatite C Anémie Greffe de moelle Neutropénie Thrombopénie

Inhibiteurs du TNF Inhibiteurs IL6 Inhibiteurs IL17

2. Une EXAGÉRATION dans le fonctionnement des cytokines3. Les MAUVAISES cytokines

Inhibiteurs de IL-1

Hépatite C Anémie Greffe de moelle Neutropénie Thrombopénie

PolyarthriteRhumatoïde

Maladie deCrohn

PolyarthriteRhumatoïde

Psoriasis

KineCyto

IV - CLASSIFICATION FONCTIONNELLEIII - RÉCEPTEURS

II - PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES

I- DÉFINITIONS ET NOMENCLATURE

KineCyto

Les Réponses immunesl’innée ou naturelle IMMEDIATE

complement Toll-like receptor Neutrophils Macrophages Cellules épithéliales

(Defensines)Molecules micobicides

La communicationLes cytokines

Cellules Présentatrices d’Antigenes

l’adaptative ou acquise portant LA MÉMOIRE immunologiqueLymphocyte T Lymphocyte BOrganes lymphoïdes Secondaires

La communicationLes cytokines

Cellules Présentatrices d’Antigenes

roulement arrêt passage tissulaire Migration

Cytokines PYROGENES

Immunité Innée: Première Barrière de l’Intégrité de l’Organisme

polynucléairesNeutrophiles (PNN)

NON SOIun pathogène invasif

SOI MANQUANTune cellule anormale

(“ stressé ”)Virus, Oncogène

lymphocytes NK

DÉFENSE ELIMINATION

Macrophages

DETECTION

Cellules dendritiques

débris autologuesSOI ALTERESIGNAL DE DANGER

1ere barrière

chimiokinesCytokines

TH17TH1 TH2

Le chef d’orchestrede l’Immunité

adaptativeFonctions des cellules Immunes Innées

1. Eliminer le danger2. Décoder le danger (TLR)

3. ORIENTER les défenses adaptatives

LT CD4+

I- DÉFINITIONS ET NOMENCLATUREDÉFINITIONSCe sont des PROTEINES non spécifiques de l'antigène qui peuvent avoir une ou plusieurssources cellulaires et une ou plusieurs cibles.Contrairement aux hormones dont le taux de sécrétion est continu, lescytokines ne sont pas produites par des cellules au repos. Leursynthèse nécessite un signal d'activation.

ALBERT ZLOTNIK, PH.D

NOMENCLATUREEn attribuent à ces petites protéines de communication inter-cellulaire:1. Les initiales “IL” (Inter-Leukine= inter leucocytes)= entre les cellules de l’immunité2. un numéro par ordre de découverte (nous en sommes à l’IL-40).Pour des raisons historiques, un certain nombre de cytokines dérogent à la règle commune etont conservé leur dénomination initiale qui le plus souvent renvoie à leur fonction:1. Les TNF (Facteur Nécrosant la Tumeur)2. des IFN = Interférons, capable de bloquer une infection virale,3. certains facteurs de croissance hématopïétique comme Erythropoïétine (EPO), les GM-CSF,

M-CSF et G-CSF (CSF= Facteur Stimulant les Colonies cellulaires)

ALBERT ZLOTNIK, PH.DInstitut d’immunologie, californie

Brevet de découverte de l’IL40WO 2015077506 A3

II - PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES CYTOKINES

1 - SÉCRÉTION

Ce sont des glycoprotéines de FAIBLE poids moléculaire (compris entre 8 et 50 kD).Les cytokines sont produites pendant les phases effectrices de l'immunité naturelle et adaptativeet servent à MÉDIER et RÉGULER les réponses immunitaires et inflammatoires.Certaines jouent aussi un rôle très important en tant que FACTEUR DE CROISSANCE.

La sécrétion est BRÈVE ; elle se produit de novo, généralement à courte distance.

De nombreuses cytokines sont produites par PLUSIEURS TYPES de cellules : par exemplel'IL6 est produite par les macrophages et les lymphocytes T.De nombreuses cytokines sont produites par PLUSIEURS TYPES de cellules : par exemplel'IL6 est produite par les macrophages et les lymphocytes T.

Ne retenez pas cette Figure

Un signal d'activation

Un stimulus

Celluleproductrice de

cytokine

2 - MODE D'ACTIONOn décrit TROIS modes d'action aux cytokines:

1. activité autocrine, lorsque la cytokine agit localement surdes cellules du même type que la cellule productrice

2. activité paracrine, lorsque la cytokine agit localementsur un autre type cellulaire que la cellule productrice

Proliferation des LT

Recepteur

Cellule cible

Effet Biologique

2. activité paracrine, lorsque la cytokine agit localementsur un autre type cellulaire que la cellule productrice

3. activité endocrine, lorsque la cytokine agit à distance sur sacellule cible.

Aide des LT au LB

InflammationIL6 sur le foie qui

secrète la CRP

macrophage

IL12

TH1

IFNγ

Activation des macrophages

1. Les cytokines influencent souvent la synthèse d'autres cytokines : on parle de

"CASCADE" des interleukines.

3 - CARACTERISTIQUES

BAC

D Effet Biologique

CK= CytoKine

LB

Mastocytes

IL4

TH2

Proliferation cellulaire

2. le pléiotropisme

Proliferation cellulaire

1. EFFETS BIOLOGIQUES VARIÉS, au sein D’UN MÊME TYPE CELLULAIRE : signaux deprolifération, de différenciation, d’activation.

2. MÊME EFFET BIOLOGIQUE sur PLUSIEURS TYPES CELLULAIRES

La deuxième propriété qui en découle est la redondance des cytokines : des CYTOKINESDIFFÉRENTES peuvent avoir des ACTIONS IDENTIQUES.

MastocytesTH2

Proliferation cellulaire

TH2

3. La redondance

Proliferation cellulaire

LB

4. La synergie

IL4

IL5

Proliferation cellulaire Secretion des IgE

1. Une COMBINAISON de cytokines produit un effet plus important que la somme des effets dechacune d'elles, c'est-à-dire qu'il y a synergie,

2. Provoque une réponse qu'aucune des cytokines impliquées ne peut induire par elle-même.

TH2 Proliferation cellulaire Secretion des IgE

5. L’antagonisme

TH2

TH1

IFNγ

IL4

Secretion des IgG3

1. Les cytokinesa. Sont des lipidesb. Sécrétées par une seule source cellulaire (comme les hormones).c. Produites par des cellules au repos (comme les hormones).d. Leur synthèse nécessite un signal d'activation.e. Ne peuvent avoir qu’une seule cible cellulaire

2. Les cytokines peuvent prendre le nom dea. IL (Interleukine)b. Hormonec. TNF (Facteur Nécrosant la Tumeur)d. IFN (Interférons)e. CSF (facteurs de croissance hématopoïétique)

1. Les cytokinesa. Sont des lipidesb. Sécrétées par une seule source cellulaire (comme les hormones).c. Produites par des cellules au repos (comme les hormones).d. Leur synthèse nécessite un signal d'activation.e. Ne peuvent avoir qu’une seule cible cellulaire

2. Les cytokines peuvent prendre le nom dea. IL (Interleukine)b. Hormonec. TNF (Facteur Nécrosant la Tumeur)d. IFN (Interférons)e. CSF (facteurs de croissance hématopoïétique)

3. Les cytokines se caractérisent para. Une de cascade pro-enzymesb. Le pléiotropismec. La redondanced. La synergiee. L’antagonisme

III - RÉCEPTEURS

Les effets biologiques des cytokines sont fonctionde1. leur liaison à des récepteurs SPÉCIFIQUES

présents sur les cellules et à2. leur CONCENTRATION obtenue dans le

voisinage des cellules-cible.

Les récepteurs de cytokines sont desCOMPLEXES membranaires multiprotéiquesconstitués de plusieurs chaînes (deux àtrois) :1. une chaîne qui confère L'AFFINITÉ ET LA

SPÉCIFICITÉ de la liaison cytokine-récepteur,2. une chaîne qui permet LA TRANSDUCTION

DU SIGNAL, et qui dans certains cas peut êtrecommune à plusieurs récepteurs de cytokinesapparentées.

Signal Intracellulaire

Les récepteurs de cytokines sont desCOMPLEXES membranaires multiprotéiquesconstitués de plusieurs chaînes (deux àtrois) :1. une chaîne qui confère L'AFFINITÉ ET LA

SPÉCIFICITÉ de la liaison cytokine-récepteur,2. une chaîne qui permet LA TRANSDUCTION

DU SIGNAL, et qui dans certains cas peut êtrecommune à plusieurs récepteurs de cytokinesapparentées.

1- LES SEPT FAMILLES DE RÉCEPTEURSPour une cytokine donnée l'expression de son récepteur spécifique sur différents types cellulairesest le plus souvent la règle et explique le PLÉÏOMORPHISME de ses activités.

type I

type III RécepteursImmunoglobulines

type II

IL-17 R

Les récepteurs des cytokines sont regroupés en 07 grandes familles.

récepteurs deshématopoïétines

récepteurs des interféronsl’IL-10

récepteursdu TNF

type IVl’IL-1

Récepteurs des chimiokines

IL-17 R

activité tyrosinekinase intrinsèque

Traffic cellulaire

PROBLEME DE SIGNALISATION(deficit en chaine γ)

Pléïotropie et spécificité d’actionen fonction de la cellule cible

On voit donc que lamultiplicité des voiesde transduction dusignal mis en jeu par lafixation d’une cytokineà son récepteur génèreune certaine flexibilitéet aboutit, selon lesdifférents gènesactivés, à des EFFETSBIOLOGIQUES VARIÉS,au sein d’un mêmetype cellulaire : signauxde prolifération, dedifférenciation,d’activation.

Multitude de JAK

Multitude de STAT

Combinaison= pleitropisme

JAK x

STAT z

JAK y

STAT N

INFECTIONS SEVERES(ex:SCID)

Pléïotropie et spécificité d’actionen fonction de la cellule cible

On voit donc que lamultiplicité des voiesde transduction dusignal mis en jeu par lafixation d’une cytokineà son récepteur génèreune certaine flexibilitéet aboutit, selon lesdifférents gènesactivés, à des EFFETSBIOLOGIQUES VARIÉS,au sein d’un mêmetype cellulaire : signauxde prolifération, dedifférenciation,d’activation.1.Activation de JAK (tyr kinase)

Phosphorylation du récepteur2. Recrutement de STAT3.Tyrosine phosphorylationde STATpar JAK4.Dimérisation du STAT phosphorylé,translocation dans le noyau5.Liaison aux promoteurs:transcription (cytokines etc.)

Réponse cellulaire

2 – TRANSDUCTION DU SIGNAL

1 – Tyrosine kinase

La fixation d’une cytokine à son récepteur va aboutir in fine à LA TRANSCRIPTION d’uncertain nombre de gènes et à LA SYNTHÈSE de protéines qui vont être responsables desactivités biologiques de la cytokine.

Famille JAK (Janus kinase, ou Just Another Kinase)

Le passage du message de la membrane (récepteur) au noyau se fait par UNE CASCADE DEPHOSPHORYLATION de substrats intracytoplasmiques conduisant à des facteurs detranscription.

1 – Tyrosine kinase

2 - STAT

Famille JAK (Janus kinase, ou Just Another Kinase)La résultante de l’activation des JAK est LA PHOSPHORYLATION sur un résidu tyrosine defacteur de transcription protéique appelés STAT (pour Signal Transducers and Activatorsof Transcription

Les STAT phosphorylés sont alors capables de s’associer sous forme d’homo- ou d’hétérodimèrescapables de se TRANSLOQUER DANS LE NOYAU

IV - CLASSIFICATION FONCTIONNELLE DES CYTOKINES

La liaison d'une cytokine à son récepteur spécifique peut entraîner DIFFÉRENTS TYPES DERÉPONSE selon la cellule, son degré d'activation et son degré de différenciation :Ceci explique la survenue d’effets contradictoires sur un même type cellulaire en réponse à unemême cytokine.

Différentes classifications des cytokines existent : nous adopterons une classificationbasée sur le TYPE DE RÉPONSE dans laquelle sont impliquées ces médiateurs, en distinguant :1. les cytokines des réponses immunitaires, comprenant la quasi-totalité desinterleukines, mais aussi l'interféron gamma (IFNγ) et les deux formes de facteurs de nécrosedes tumeurs (TNF).

2. les cytokines anti-virales comprenant les interférons α et β(IFN α et β)2. les cytokines anti-virales comprenant les interférons α et β(IFN α et β)

3. les cytokines de l'inflammation et de la fibrose dont certaines sont pro-inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), d'autres anti-inflammatoires et/ou fibrosantes (IL-1-RA, IL-10,transforming growth factor béta [TGFβ]).4. les cytokines de l'hématopoïèse comprenant les différents facteurs de croissance (CSF pour"colony stimulating factors"), le stem cell factor (SCF), mais aussi l'IL-3, l'IL-5 et l'IL-7.5. les chimiokines impliquées dans le recrutement des cellules vers le site du conflitantigénique et des tissus lymphoïdes.

Une réponse immunitaire est dite TH1 lorsque ce sont les lymphocytes T CD4 TH1 quiPRÉDOMINENT sur les lymphocytes T CD4 TH2, et réciproquement.

Cette dichotomie TH1/TH2 est exclusive chez la souris, mais pas aussi formelle chez l'hommeDifférenciation Th1/Th2:

l'IL-2,l'IFNγTNF

La différenciation dans les tissus du lymphocyte T CD4 TH0 vers l'une ou l'autre voie estconditionnée par son CONTACT PRÉCOCE avec des cytokines inductrices : IL-12 pour les TH1et IL-4 pour les TH2.

1. LES CYTOKINES DES RÉPONSES IMMUNITAIRES

l'IL-2,l'IFNγl'IL-4l'IL-5

l'IL-2,l'IFNγTNF

l'IL-4l'IL-5IL-6IL-10IL-13

IL-2,

IFNγ

IL-17 Granulome Tuberculoide

Polyarthrite RhumatoidePsoriasis

TNFα

Inhibiteursdu TNF

Inhibiteurs IL17

IgAsIL-4, IL-5, IL-10

IL-13.

IL-10 et TGFβ

Lepre

Lupus

TNFα

IL-6

Inhibiteurs IL6

1. LES CYTOKINES DES RÉPONSES IMMUNITAIRES

Description:1. Sous-populations de lymphocytes T CD4: Th1, Th2, TH17 et T regulateurs

Le lymphocytes T auxiliaire (helper) T CD4 est le pivot, le chef d'orchestre de la réponseimmunitaire.Il en existe Plusieurs sous-populations selon un profil distinct des cytokines produites quigouvernent différents types de réponse immunitaire. On s’intersse uniquement aux TH1, TH2et TH17Le lymphocyte T CD4 naïf est activé par l'antigène via les liaisons établies au contact de ladendritique au niveau du TCR/CD3 et du CD28.Cette activation requiert la sécrétion par la CPA d'IL-10 et d'IL-12.

Les sous-populationsTH1/TH2 dériveraient d'une population primitive dite TH0, produisant à lafois de l'IL-2, de l'IFNγ, de l'IL-4 et de l'IL-5.Les sous-populationsTH1/TH2 dériveraient d'une population primitive dite TH0, produisant à lafois de l'IL-2, de l'IFNγ, de l'IL-4 et de l'IL-5.1. Ensuite, les lymphocytes TH2 le sont par la sécrétion d'IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et d'IL-13.2. Les lymphocytes TH1 sont caractérisés par la sécrétion d'IL-2, IFNγ et de TNF,3. Les lymphocytes TH17 sont caractérisés par la sécrétion d'IL-17, immunité des muqueuses,

4. Les lymphocytes T regulateurs sont caractérisés par la sécrétion d'IL-10 et TGFβ, pour arreterla reponse immune une fois l’agresseur est elimine,

Il n’existe PAS de marqueurs phénotypiques exclusifs pour chaque population: LT CD4 à TCRβCD3+. C’est l’expressions préférentielles de certains récepteurs de cytokines ouchimiokines qui definit la sous population

IFNg

Celluledendritique

LT CD4 helper

TH1LT CD4 helper

Cellule géantes

A. réponse macrophagiqueLe macrophage a pour cible des pathogènes intra-cellulaires et nécessite l'aide du lymphocyte TCD4 Th1.

2. Immunité à médiation cellulaire

Elle se présente sous DEUX ASPECTS, selon que le lymphocyte T CD4 COOPÈRE avec unlymphocyte T cytotoxique CD8 ou un macrophage.

B. cytotoxicité cellulaireA. réponse macrophagique

Cellule cytotoxique LT CD8 = CTL

Granulome

IL12IFNg

Macrophage

Cellule géantes

Bactériesintracellulaires

Macrophageactivé

Agent de laTuberculose

Métal

Permet le diagnostic de la tuberculose et les allergies aux métaux

La quantification de l’IFNg suite à une stimulation par un métal (allergène) ouune bactérie intracellulaire (M. tuberculosis)

B cytotoxicité cellulaireElle permet à l'organisme de se débarrasser des cellules infectées par des virus, des cellulesallogéniques (rejet de greffes) et des cellules tumorales.L'activation des lymphocytes T CD8 génère des lymphocytes T cytolytiques (CTL).

V

Celluledendritique

LT CD4 helper

1. Lyse cellulaire (perforine, granzyme)2. Chimiotactisme

3. Cytokines (TNFa et IFNg)

Les CTL à leur tour produisent des cytokines (IFN, TNF)qui participent directement ouindirectement aux actions anti-virales ou anti-tumorales.

B

TH1

CTL

PNNLT CD8 effecteur (CTL)

LT CD8 naif

LT CD8 mémoire

1. Lyse cellulaire (perforine, granzyme)2. Chimiotactisme

3. Cytokines (TNFa et IFNg)

Cellule infectéeCellule cancéreuse

TNF: C'est le médiateur principal des réponses de l'hôte vis-à-vis des bactéries Gram - dont lescomposants actifs sont les lipopolysaccharides (endotoxines), active les neutrophiles,il entraîne LA FIÈVRE, il induit l'apparition des protéines dites de la phase aiguë dont la CRP

B

B B

CTL

FiévreCRP

3 - Immunité à médiation humorale

La perturbation des cytokines perturbe les réponses immuneshumorales et provoque l’autoimmunité ou les allergies

Dans les organes lymphoides secondaires c'est le type de cytokines produite qui oriente lacommutation :IL-4 et IL-13 vers les IgE et les IgG4 ;TGFβ et IL-10 vers les IgA ;IL-10 vers les IgG1 et IgG3Les anticorps sont utilisées par le système immunitaire dans les défensesantiinfectieuses: IgE pour éliminer les helminthes (parasites) et IgG, M, Apour les autres agents infectieux

AllergeneAntigene du soiAuto-

Immunité

Allergieà IgE

Anticorps

Les antigènes inoffensifs

Direction: par lescytokines

CTL

LT CD4 helper

TH1NK

2. CYTOKINES ANTI-VIRALESInterférons de type 1 (IFNα et β)

1. Leur principale fonction est d'induire un état de résistance à la multiplication virale.

3. Ils augmentent le potentiel lytique des cellules NK4. Ils augmentent l'expression des molécules HLA de classe I, préparant les cellules à l'action deslymphocytes T CD8 cytotoxiques.

2. Ils inhibent également la prolifération cellulaire.

V

VV

V

Polynucléaire Neutrophile Monocyte

1 3

4V

IFN α,β

LT CD4 helper

TH1

Cellule infectée par un virusV

V

V

Fibroblaste

Polynucléaire Neutrophile Monocyte4

2

IFN αou β injectable dans l’Hépatite C

V

dont certaines sont pro-inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), d'autres anti-inflammatoires et/oufibrosantes (IL-1-RA, IL-10, transforming growth factor béta [TGFβ]).

3. les cytokines de l'inflammation et de la fibrose

1 - IL-1 (la cytokine pyrogene)

2 - IL-6

ils sont responsables de la fièvre, l'augmentationdes Protéines de la Phase Aiguë (ex: la CRP)

L'IL-6 est le prototype des cytokinesmultifonctionnelles.1. Un facteur de différenciation terminale et de maturation deslymphocytes B.

4. CYTOKINES STIMULANT L'HÉMATOPOÏÈSE

Il s'agit des CSF, c'est-à-dire des Colony Stimulating Factors, médiateurs contrôlant ladifférenciation et la maturation des cellules souches hématopoiétiques aussi bien dans LAMOELLE qu'EN PÉRIPHÉRIE.

1. Un facteur de différenciation terminale et de maturation deslymphocytes B.2. L'IL-6 fait synthétiser par les hépatocytes plusieurs Protéines de la Phase Aiguë : CRP,haptoglobine, fibrinogène.

5. CHIMIOKINESLes chimiokines sont des médiateurs de l'inflammation de faible poids moléculaire définis parleur capacité à recruter des cellules immunocompétentes selon un GRADIENTchimiotactique.Elles exercent cette fonction par liaison à des récepteurs spécifiques.Le site de liaison au récepteur est dans leur région N-terminale : en fonction du nombred'acides aminés présents entre deux résidus cystéine conservés dans cette région, on distinguequatre familles de chimiokines, dont deux principales :

- la famille des CXC-chimiokines, dont le chef de file est l'IL-8, produite principalement parles monocytes/macrophages-la famille des CC-chimiokines qui exercent leur pouvoir attractif sur de nombreusescellules, à l'exclusion des polynucléaires.-la famille des CC-chimiokines qui exercent leur pouvoir attractif sur de nombreusescellules, à l'exclusion des polynucléaires.

CCR7

Cellules dendritique voilées Organe lymphoïde secondaire La zone T de l’OL IIaire

CCR6

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The Seymor and Vivian Milstein AWARDfor Excellence in Interferon and Cytokine Research (2015)

Alberto Mantovani, Ph.D.Le Président de l’Union International des Sociétés d’Immunologie 2016-2017

Michel DY, Ph.D. Kheir Eddine Kerboua Jean-Marc Cavaillon

Charles Dinarello

Dinarello is considered oneof the founding fathersof cytokines having purifiedand cloned interleukin-1.

1993Ernst Jung Prize

2009Albany Medical Center Prize

2006Hamdan Award for Medical Research Excellence

2009Crafoord Prize

2010Paul Ehrlich and Ludwig Darmstaedter Prize

2010Novartis Prize in Clinical Immunology

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