Roudot thoraval -du cytokines 2015

DU Hépatites Virales 2015

VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant

Françoise ROUDOT-THORAVAL

Santé Publique, Hôpital Henri Mondor

Créteil.


VHC : femme enceinte et enfant

• Femme enceinte– prévalence de l’infection

– Faut-il faire un dépistage systématique ?

– relation VHC et grossesse

• Enfant– transmission mère-enfant

• incidence

• facteurs de transmission

• moment de la transmission

– problème de l’allaitement


Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte

• Similaire à celle de la population générale

– dépendant du pays d’origine

– de l’existence de facteurs de risque (UDIV)

• Prévalence chez les femmes en 2004 :

– 1,02 % tous âges confondus

– augmente avec l’âge (<0.4% avant 40 ans, pic à 2% entre 40 et 49 ans)

• Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %

DU Maladies Infectieuses et Foie 5/12/2014

Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

• Recommandations de l’ANAES (2001)

= Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque• naissance en pays de forte ou moyenne endémicité

• UDIV

• Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte :

– Prévalence similaire à celle de la population générale

– Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse :• Pas de bilan lésionnel

• Pas de traitement antiviral possible (actuellement)

• Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant

• Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter


• Résultats d’études récentes – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007,

dépistage systématique :• 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%)

• 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%)

• 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007

– Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC :• 72% cochaient au moins un FR

• Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie VHC

• Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et sérologie VHC +

F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010)




Quelques arguments pour un dépistage plus systématique

• La qualité du dépistage ciblée est inégale

• La grossesse représente une période privilégiée : – médicalisation chez une femme jeune

– Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC

• Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée

• Certaines maternités le pratiquent déjà



• Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né :

– Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques :

• liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002)

• Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque

• Risque théorique : aucune preuve de transmission

• Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse

– Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter +

• Le rapport d’experts a recommandé le dépistage systématique chez la femme enceinte, au 1er examen prénatal, avec VHB, VIH

* European pediatric HCV network, J Hepatol 2005


Relation VHC - grossesse

• Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Influence de la grossesse sur l’infection à

VHC


Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse

Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en

présence d’hépatite C :

• pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti-

VHC. Ainsi FCS/GEU :

6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC-

• accouchement normal

• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé

– Âge gestationnel et poids de naissance comparables

E Couturier et coll, BEH 1996


Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse

• Femmes enceintes, USA, 2003-2010 :– 32.426.357 accouchements ou fausses couches; 28.663 VHC+ dont 28% avec comorbidités

ou usage de drogue (27%)

– Complications maternelle chez les femmes VHC+

• Anémie : ORa : 1.21 [1.08-1.35]

• Dysfonction thyroïdienne : ORa : 1.37 [1.08-1.74]

• Embolie pulmonaire post-accouchement : ORa : 3.05 [1.27-7.32]

– Complications néo-natales

• Menace de ou accouchement prématuré : ORa = 1.36 [1.24-1.49]

• Hémorragie ante-partum : ORa : 1.44 [1.24-1.66]

• Retard de croissance in utero : ORa : 1.61 [1.33-1.94]

Mécanismes d’action direct ? VHC marqueur de risque ? Rôle des comorbidités ?

– Pas de différence en ce qui concerne : le diabète gestationnel, les FC, la pré-éclampsie, la détresse foetale ou la mort foetale

PH Chen et al, AASLD 2013

Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Risque de cholestase gravidique (??):

– Registre suédois des naissances entre 1973 et 2009 :• 11.388 cholestases gravidiques (CG) vs 113.893 contrôles

• Risque de développer une affection hépatobiliaire = 2.62 [2.47-2.77] et plus particulièrement hépatite chronique (HR = 5.96, 3.43-10.33), cirrhose (HR = 5.11, 3.29-10.33) et hépatite C (HR = 4.16, 3.14-5.51)

• À l’inverse, une affection hépatobiliaire préexistante, notamment une hépatite C était associée à un risque de CG de 5.76 [1.30-25.44]

– Mécanisme ???• Plus grande susceptibilité à l’hépatite C au cours de la CG

• Ou dépistage plus fréquent du VHC chez les femmes avec anomalies du bilan hépatique (CG ou autre), suivant les reco de l’EASL

• Interaction entre VHC et hormones de la grossesse pouvant le prurit de cholestaseHU Marschall et al 2013;58:1385-91



Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène

• Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception »

• Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ?????

• Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception »

• Étude de l’effet des nouveaux anti-viraux est attendu +++– Intérêt du dépistage

– Traitement préventif de la transmission mère-enfant


Influence de la grossesse sur l’infection à VHC

• Sur le taux des transaminases ALAT

– diminution au cours de la grossesse

→ taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 %

des femmes

– réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement

• Sur la virémie

– augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre

– phénomène de tolérance immunitaire

• Rares cas de guérison spontanée après accouchement


Evolution des ALAT et de la virémie Cau cours de la grossesse

0

100

200

300

0

2

4

6

8

ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)

Avant la grossesse

Premiertrimestre

Secondtrimestre

Troisième

trimestre

< 3 mois après

la grossesse

GROSSESSE


Influence de la grossesse sur l’infection à VHC

• Sur les lésions histologiques– Etude cas-témoins, avant-après grossesse

cas témoins(n=12) (n=12)

Knodell 1ère biopsie 4,8 1,3 5,3 2,04,3 3,2 ans

Knodell 2ème biopsie 8,4 3,6 5,3 3,3 p=0,016

en moyenne 1,6 ans après accouchement

- Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD

de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible

- Effet protecteur des hormones sur la progression de la fibrose = effet délétère de la ménopause précoce

H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004, Codes et al, Gut 2007Villa et al, Gastroenterology 2011


Transmission mère-enfant du VHC (1)

• Définition• ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année

• Fréquence

– Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E :

(LTF Yeung et al, Hepatology 2001)

Global femmes ARN +

taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %)

taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %)

– Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN)

de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005)

• 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois

• 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -

Transmission mère-enfant du VHC (2)

• Fréquence

– Estimée à partir d’une méta-analyse de 70 études entre 1997 et 2012 sur 2512 paires mères-enfants (>18 mois) (L Benova et al, Clin Infect dis 2014)

• Mères ARN-VHC +, VIH - : 2017 paires mères-enfants

5.8% [IC 95% : 4.2-7.8] (extrêmes : 1.1-10.7%)

• Mères ARN-VHC+, VIH+ : 495 paires mères-enfants

10.8% [IC95% : 7.6-15.2%] (extrêmes : 4.2-28.5%)

– Limites : • définition de transmission sur 1 seul dosage d’ARN dans 16% des cas

• Forte hétérogénéité



Transmission mère-enfant du VHC

• Moment de la transmission :– In utero :

• Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance

• Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + :

(J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005)

31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour

pas de facteur de risque évident

• Expliquerait l’inefficacité de la césarienne

– Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois• Après rupture des membranes ou passage dans la filière

• Discordance chez jumeaux, risque accru chez le second

Facteurs de transmission virologiques

• La charge virale chez la mère :– Relation entre importance de la CV et risque de transmission

• Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….)

• Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le VHC

– Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque• Techniques différentes dans les études multicentriques

• Dates de détermination hétérogènes

– Pas de recommandation possible de prévention• Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse

• Possibilité future de traitement par AVD ???

• Le génotype• Pas de relation évidente entre génotype et transmission

• Même fréquence chez enfants infectés que dans la population



Caractéristiques maternelles

• Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission

Femmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE Benova et al

femmes VIH + 19,4 % 8,7 % 10,9 % 10,8%

femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 % 5,8%

* 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART)

Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007, Benova et al, CID 2014

• Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009)


Circonstances de l’accouchement

• Durée d’ouverture des membranes

– Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) :

• 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne

• > 6h associé à OR = 9,3

• Monitorage foetal interne : OR = 6,7E.E. Mast et al, JID 2005

Circonstances de l’accouchement (2)

• Mode d’accouchementTransmission VHC (IC 95 %)

UK EPNH ALHICE

Vaginal 7,7 (4,5-11,9)

Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4)en urgence 5,9 (1,0-17,2)

Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1)

Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal, mais pas de dissociation entre césarienne programmée et césarienne en urgence!

Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007DU Hépatites Virales 2015


Rôle de l’allaitement

• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait

(15 – 50 %)

• quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log

•Taux de transmission selon le type d’allaitement

au sein au biberon

Yeung (2001) 6,0 % 6,3 %

EPHN (2005) 4,9 % 5,7 %

• EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein


En conclusion

1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?)

2. Pendant la grossesse :

- pas de surveillance particulière

- PCR (quantitative) pour évaluer le risque

- pas de mesure connue pour prévenir le risque

3. Après la grossesse :

- autoriser l’allaitement si la mère le désire

- chez le bébé : (PCR après 6 mois) sérologie à 2 ans

pour rechercher une transmission


Mère anti-VHC +

Contrôler VIHARN du VHC ?

ARN VHC indétectable ARN VHC positifPas de risque

détection précoce étude différée +++(inquiétude familiale)

ARN VHC à 3 mois

ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contaminationvérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ansvers 2 ans 3-6 mois plus tard

Si ARN + : surveiller anti-VHCARN VHC et ALAT +/- ARN VHCEvaluer à 3 ans et ALAT

Société Française de Pédiatrie

IL28B et infection chez le couple mère-enfant

• Statut ARN + ou – de la mère

– Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée)

– Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18%

• Transmission mère-enfant

– Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B

• Evolution de l’infection chez l’enfant

– Nouveau-nés CC :• 8/9 ont une infection résolutive

– Nouveau-nés non CC :• 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05)

seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NN

A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011DU Hépatites Virales 2015


VHB : femme enceinte et enfant

• Femme enceinte– prévalence de l’infection

– dépistage de l ’infection

– relation VHB et grossesse

• Enfant– transmission mère-enfant avant 1992

– prévention : • Pendant la grossesse ?

• séro-vaccination anti –HBs à la naissance


Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte

• Portage chronique de l ’Ag HBs :

– Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2004

– Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 %

nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 %

– Analyse des certificats de santé du 8è jour en 2010: 0,7% en France métropolitaine

• Hépatite aiguë B pendant la grossesse:

incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997.

incidence estimée : 0,2/105 en 2010 chez femmes en âge de procréer


VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

8980

59

3727

19

70

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998


VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

8980

59

3727

19

70102030405060708090

0 à 12 13 à 15 16 à 20

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998

30 à 32 33 à 37 38 à 41 Age en 2015

Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90


Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte

• Obligatoire depuis mars 1992

• au sixième mois de grossesse

permet le diagnostic du portage chronique

de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication)

et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre

• Respect de l’obligation ?

– France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB

– France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB

– Analyse des certificats du 8ème jour en 2010 : il existait un résultat d’Ag HBs pour 87,8% des femmes

• Regroupement des examens (VIH, toxo, agglu …, VHB, VHC) au 1er

examen prénatal (recommandation du rapport d’experts 2014)


Relation VHB - grossesse

• Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse

• Influence de la grossesse sur l’infection à

VHB


Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse

Classiquement :

Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères

Ag HBs +:

• accouchement normal

• pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs :

• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)

Etudes négatives récentes

• Risque de transmission par amiocentèse chez les femmes à forte charge virale (Wei YI et al, J Hepatol 2014) (placenta antérieurs ++)

Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse

• Etude chinoise– Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque

– 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées

– Plusieurs complications prénatales

– En analyse multivariée :• Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008)

• Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023)

• Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046)

– Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..)

• Étude américaine– Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000)

– En analyse multivariée :

• Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001)

KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011DU Hépatites Virales 2015


Influence de la grossesse sur l’infection à VHB

• Absence d ’aggravation des lésions hépatiques

• Évolution de la virémie pendant la grossesse variable (A.

Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) :– soit stable – soit ↑ d’1 log en fin de grossesse ou juste après accouchement

• Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009)

• cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la réplication virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al, J med Virol1989)

• Possibilité d’exacerbation après accouchement– ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement– chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin

de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)


Transmission mère-enfant du VHB

• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + :

Marqueur sérique Risque de transmission

chez la mère néonatale

Ag HBe + 90-95 %HBV-DNA + # 100 %anti HBe + 20 %


Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs

Naissance 1 mois 6 mois*

<24h

•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant

VACCIN IM2ème dose

VACCIN IM3ème dose

*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose

Schéma vaccinal recommandé en France


Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs

Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*

<24h

•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant

VACCIN IM2ème dose

VACCIN IM3ème dose

*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose

(VACCIN IM)Dose supplémentairePour <2kg, <32sem

Schéma vaccinal recommandé en France

Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois)

Respect de cette recommandation ?


Transmission mère-enfant du VHBmalgré séro-vaccination

• Une séro-vaccination bien conduite

protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés

• Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? :

– Transmission in utero

– Transmission périnatale

– Virus mutants


Transmission in utero du VHB

• Fréquence :

– estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique

– 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+

• Mécanisme :

– passage transplacentaire du virus ?

– Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré

• Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006)

– HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine• Pas de modification de l’ADN chez la mère

• Marqueurs HBV chez NN :

– Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité

– Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)


Transmission mère-enfant du VHBmalgré séro-vaccination

Fréquence en Occident• Pas de données en France

– Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011):

– 7 BB nés de mère Ag HBs +,

– n’ayant pas reçu la sérovaccination

– dont 2 hépatites fulminantes

• En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs +

– Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance

– À 5-14 ans après immunisation : • 17 (3,3 %) anti-HBc +, dont 3 (0,6 %) Ag HBs +

• 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml

• Aux USA (A Kubo et al, Ann Intern Med 2014)

– 4446 BB nés de 3253 mères Ag HBs+ entre 1997 et 2010, séro-vaccinés

– Transmission 0,75% , liée au statut HBe et toujours (3,6%) ADN>5.107 UI (=7.7 log UI)


Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite

• Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++

– accouchement difficile avec durée de rupture des membranes

Copies/ml

ADN du VHB chez la mère

Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12)

Yuan J, J viral hepatitis 2006

Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite

• Résultats divergent selon les études :

4.91

0

3.02

5.46

9.62

0

2

4

6

8

10

12

toutes

femmes

< 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log

Tau

x d

e t

rans

mis

sion

M-E

GR Han, AASLD 2011

ADN-VHB maternel (log copies/ml)



Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien conduite

• Étude rétrospective française : – 28 femmes avec charge virale ≥105 UI/ml (12% des femmes Ag HBs+)

– 41 BB entre 2004 et 2011• 11/41 (27%, IC 95% : 14-43) sont Ag HBs +

• 14/41 (34%, IC 95% : 20-51) sont Ac anti-HBc et Ac anti HBs +

– Transmission liée à présence d’Ag HBe chez la mère et ADN > 108 UI

– Malgré sérovaccination +/- bien conduite

Nécessité de demander une charge virale devant un Ag HBs + au cours de la grossesse

P Sellier et al, EASL 2013

Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse


AgHBs + à la naissanceLamivudine vs. contrôleOR = 0,38 [0,15 – 0,94]

ADN du VHB + à la naissanceLamivudine vs. contrôleOR = 0,22 [0,12 – 0,40]

SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010

Telbivudine en fin de grossesse pour la prévention de la transmission périnatale du VHB

Résultats chez enfants

DU Hépatites Virales 2015Han RG, AASLD 2010

Evolution de l’ADN chez les mères

190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée,Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement

AD

N d

u V

HB

(lo

g10

co

pie

s/m

l)

p=0.134 p<0.001

% e

nfa

nts

Ag

HB

s+

p<0.001

p=0.004

Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse

DU Hépatites Virales 2015Deng et al, Virology Journal 2012

Prévention de la transmission périnaraledu VHB par Tenofovir

• Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) :– 11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml

– TDF : médiane de 10 semdiminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79

– Enfants séro-vaccinés à la naissance : tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la naissance (5 allaités); aucune malformation congénitale

– Mères :

• Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N

• Rebond de la CV >2 log copies chez toutes

• Etude observationnelle (AJ Greenup et al, J Hepatol 2014): – 130 grossesses avec CV >7 logUI : 58 TDF, 52 LAM, 20 pas de ttt

– CV de 3.6 et 2.8 log UI respectivement; échec viral dans 3 et 18%

– Transmission ME : 2% et 0% vs 20% dans le groupe non traité


Analogues et risque malformatif

Première exposition aux ARV LAM TDFTous les

analogues

1er trimestre

Nombre d’anomalies /naissances vivantes

91/3.089 14/606 126/4.329

Prévalence (IC95)2,9 %

(2,4-3,6)2,3 %

(1,3-3,9)2,9 %

(2,4-3,5)

2e et 3e trimestres

Nombre d’anomalies /naissances vivantes

121/4.631 5/336 145/5.618

Prévalence (IC95)2,6 %

(2,2-3,1)1,5 %

(0,5-3,4)2,6 %

(2,2-3,0)

• Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues• Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 %

Brown RS et al. EASL 2009

• Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies)


www.APRegistry.com

http://www.apregistry.com/

Definitions of Pregnancy Category

• Pregnancy Category A – Controlled studies show no risk: Adequate, well-controlled studies in pregnant women failed to demonstrate risk to the fetus.

• Pregnancy Category B – No evidence of risk in humans: Either animal findings show risk, but human findings do not; or, if no adequate human studies have been done,

• animal findings are negative.

• Pregnancy Category C – Risk cannot be ruled out: Human studies are lacking, and animal studies are either positive for fetal risk, or lacking as well. However, potential benefits may justify the potential risk.

• Pregnancy Category D – Positive evidence of risk: Investigational or postmarketing data show risk to the fetus. Nevertheless, potential benefits may outweigh the potential risk.

• Pregnancy Category X – Contraindicated in pregnancy: Studies in animals or humans, or investigational or postmarketing reports, have shown fetal risk which clearly outweighs any possible benefit to the patient.



Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB

• Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL)

– Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA

– Large utilisation chez les femmes VIH +

• Bonne tolérance

• pas d’excès de malformations chez le NN

– Puissance anti-virale B

– Bon profil de résistance

– Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B

– Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible)

– Modification récente du RCP : « La prescription de fumarate de ténofovirdisoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire ».

• L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ?

• Intérêt d’un dépistage chez la femme enceinte avant 6 mois++++


Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné

• Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ?

• Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface

– Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe -

– Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination


En conclusion• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d’éviter la

transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveau-nés à risque

• Des problèmes persistent :

– Qualité du dépistage pour séro-vaccination de tous les enfants nés de mère Ag HBs +

– Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale (efficacité à long terme)

– Prévention efficace de la transmission in utero ou périnatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI

• Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs +

• Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale ≥7 log UI

Health & Medicine

Roudot thoraval -du cytokines 2015