D o s s i e r20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/...D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament Évaluation thérapeutique Centre National Hospitalier d’Information

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

Évaluation thérapeutique

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle Août-septembre 2003, XXIV, 5

2003,X

XIV

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Polyarthrite rhumatoïde :

stratégie thérapeutique

Évaluation clinique

Évaluation pharmaco-économique

Dossier duDossier duCNHIMCNHIM

2003 Tome XXIV, 5

Directeur de la Publication : J.F. Latour

RédactionRédacteur en chef : M.C. HussonSecrétaire de rédaction : C. FrévilleComité de rédaction : D. Dardelle(Suresnes), Albert Darque (Marseille), I.Jolivet, (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat(Besançon), B. Sarrut (Paris).

Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P.Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils(Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain(Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P.Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P.Gayral (Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris),J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C.Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B.Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas(Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial(Lyon).

Rythme de parution: 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : G 82049

IMPRESSION : b.combrun 14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France

S o m m a i rS o m m a i r eeÉchos du CNHIM Marie-Caroline Husson

Polyarthrite rhumatoïde :stratégie thérapeutique

Éditorial Évaluation clinique

1. Introduction2. Généralités : la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte2.1. Définitions 2.2. Épidémiologie2.3. Étiologie2.4. Physiopathologie2.5. Aspects cliniques et diagnostic2.6. Evaluation de la PR

3. Traitements et stratégie thérapeutique3.1. Généralités3.2. Antalgiques3.3. AINS3.4. Glucocorticoïdes3.5. Les sels d’or3.6. Antipaludéens de synthèse3.7. Les dérivés sulfhydriles3.8. Sulfasalazine3.9. Léflunomide3.10. Méthotrexate3.11. Immunosuppresseurs divers3.12. Étanercept (anti TNFα )3.13. Infliximab (anti TNFα )3.14. Adalimumab (anti TNFα )3.15. Antagoniste de l’IL–1 : anakinra

4. Stratégie thérapeutique4.2. Arbres décisionnels4.2. Autres approches

Évaluation pharmaco-économique1. Introduction2. Les coûts3. Méthodologie4. Les études de minimisation des coûts

ou études coût-coût 5. Les études coût-utilité 6. Les études coût-efficacité7. Discussion-Conclusion

Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1995Résumés des derniers numéros parusBulletin d’abonnement

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Dossier du CNHIMparticipe à l’ISDB,réseau internationalde revues indépen-dantes de formationthérapeutique.

Le CNHIM a la propriété des textes publiés dansce numéro et se réserve tous les droits de repro-duction (même partielle), d’adaptation, de tra-duction, pour tous les pays et par quelque procé-dé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier duCNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT

(CNHIM)

Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11

Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56Mél : [email protected]

Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. HussonSecrétariat-Abonnement : N. WachterConseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen),F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (ClermondFerrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme),B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb(Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R.Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan(Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlonsen Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour(Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M.Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau(Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado(Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud(Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi(Besançon).

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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruitd'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,entre les rédacteurs-signataires, le comité derédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, lecomité de lecture et certains experts, spécialistesdu sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-nions de tel ou tel, mais réalise une analysescientifique critique, la plus objective possible.Malgré tout le soin apporté à l’élaboration deDossier du CNHIM, une erreur peut se glisserdans les informations diffusées. Les lecteurs doi-vent donc conserver la plus grande vigilancedans l’exploitation des données à leur disposition.

Le CNHIM est une association indépendante àbut non lucratif (loi 1901) dont la vocation estde dispenser une information rigoureuse etscientifique sur le médicament.

Tarifs forfaitaires de responsabilité Thériaque dans l’actualité

Le décret relatif à la mise en place des tarifs forfaitaires de responsabilité (TFR) pour 71groupes génériques et 29 dénominations communes a été publié au Journal officel du 4 sep-tembre 2003.

Le TFR fixe un prix unique de remboursement par groupe générique quel que soit le prix dumédicament.

Notre propos ici n’est pas de porter un jugement, ni de discuter, sur l’intérêt de ce TFR, nisur le résultat souhaité de cette réforme (qui pour leurs auteurs est de diminuer le rem-boursement des médicaments de ces groupes), ni sur le résultat ambigu que d’aucuns pré-voient (qui serait un alignement des prix des médicaments princeps sur celui des géné-riques)...

Notre propos ici est uniquement d’informer les professionnels de santé que Thériaque,banque de données sur tous les médicaments disponibles en France www.theriaque.org, colleau plus près de l’actualité, dans le cas présent grâce à la collaboration avec la CNAMTS.

Depuis la parution du décret, vous pouvez ainsi retrouver les 71 TFR dans Thériaque.

En pratique, comment faire ? Deux modalités d’accès sont possibles :

1) Recherche par médicamentCette recherche permet d’accéder à la monographie de chaque médicament.

- Dans la rubrique « renseignements administratifs », sous le prix de la présentation, figu-rent : . le montant du TFR . la date d’application du journal officiel.- Dans la rubrique « Générique/Equivalents thérapeutiques », sous la date de création dugroupe générique auquel appartient le médicament, figurent :. le ou les TFR attribués au groupe . la ou les dates d’application du Journal Officiel

2) Recherche Générique/Equivalent thérapeutiqueCette recherche permet d’accéder directement aux groupes génériques qui vous intéressent.

- Les différents TFR sont mentionnés sous la date de création du groupe générique. - Un lien hypertexte sur le CIP (Code Club Inter pharmaceutique) de chaque présentation rat-tachée au groupe permet d’accéder aux différents renseignements administratifs.

Marie Caroline HussonRédactrice en chef

Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4

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Amgen, Pfizer-Parke Davis GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo

Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003.

Facteurs antihémophiliques


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ÉditorialÉvaluation thérapeutiqueÉvaluation pharmaco-économique

RésuméLa polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elletouche surtout les femmes. Elle évolue par poussées qui finissent par aboutir à des déformations et àdes destructions articulaires à l’origine d’un handicap parfois important. Le diagnostic est difficile audébut. Les manifestations extra-articulaires participent à la sur-morbidité et à la sur-mortalité. Sa prise en charge thérapeutique fait appel 1) à des médicaments à visée symptomatique (antalgiques,AINS, corticoïdes), 2) à des traitements de fond qui sont soit des médicaments qui améliorent lessymptômes cliniques de la maladie sans effet démontré sur l’évolution radiographique (antipalu-déens de synthèse), soit des médicaments qui améliorent et maintiennent la fonction articulaire et quipréviennent ou ralentissent la progression radiographique pendant au moins un an [méthotrexate, léflu-nomide, anti-TNFα (étanercept, infliximab, adalimumab), anticytokine (anakinra)]. Les traitements defond ont une efficacité démontrée pour contrôler l’inflammation clinique et biologique. Le taux de main-tenance thérapeutique des traitements de fond conventionnels est d’environ 20 % à 5 ans sauf pour leméthotrexate où il dépasse 60 % à 5 ans. L’introduction précoce d’un traitement de fond permet unmeilleur contrôle des paramètres cliniques, biologiques et dans certaines études une moindre progres-sion radiologique.Les AINS constituent une classe médicamenteuse très largement prescrite au cours des pousséesaiguës de la PR malgré leur toxicité, notamment digestive. Les antalgiques de niveau I et II représen-tent un appoint dans la prise en charge des douleurs de la PR.La corticothérapie orale est très efficace contre les douleurs et l’inflammation. A faible dose, elle pour-rait retarder l’apparition des lésions radiologiques. Les effets indésirables justifient les recommanda-tions de ne pas dépasser la posologie de 10 mg/j au long cours.L’hydroxychloroquine est habituellement proposée en monothérapie dans les PR bénignes. La sulfasalazine est utilisée en monothérapie ou en association au méthotrexate voire à l’hydroxychlo-roquine en cas de PR plus sévère.Le léflunomide est surtout utile en cas d’intolérance ou de contre-indication au méthotrexate. Le méthotrexate est le chef de file des traitements conventionnels. Il est au centre des associations thé-rapeutiques actuellement proposées. Son efficacité est rapide et se maintient lors d’un traitement pro-longé. Les études montrent un ralentissement de l’évolution radiographique. Le méthotrexate pourraitdiminuer la mortalité et notamment la mortalité cardio-vasculaire des patients atteints de PR. Les effetsindésirables sont en général bénins. Une supplémentation en acide folique diminue le risque d’hépato-toxicité et permet de faire disparaître certains effets indésirables liés à l’activité anti-folique.L’avènement des anti-TNFα a considérablement modifié la prise en charge thérapeutique des patientsatteints de PR les plus graves. Leur efficacité clinique et biologique est rapide et importante. Si la placedes anti-TNFα dans les PR résistantes au méthotrexate ne fait plus de doute, la période optimale d’in-troduction de l’anti-TNFα dans le cours évolutif de la PR reste à préciser. Le risque principal à courtterme est représenté par une augmentation possible des infections et de leur gravité. L’anakinra a démontré son efficacité dans la PR en association au méthotrexate. La stratégie thérapeutique est élaborée au cas par cas par le spécialiste. Elle associe l’information dupatient, une approche psychologique, les traitements médicamenteux généraux (antalgiques, anti-inflammatoires, traitements de fond) et locaux, la réadaptation fonctionnelle et parfois la chirurgie. Uneprise en charge globale est particulièrement nécessaire dans les formes sévères.Si les nouveaux traitements apportent une amélioration dans la prise en charge de la PR, ils présententl’inconvénient d’un cout élevé.

Mots clés : adalimumab, AINS, anakinra, anti-TNFα, corticoïdes, étanercept, hydroxychloroquine, inflixi-mab, léflunomide, méthotrexate, polyarthrite rhumatoïde, sulfasalazine.

Facteurs antihémophiliques


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Éditorial

La polyarthrite rhumatoïde aujourd’hui : une image qui change

Plusieurs éléments sont venus modifier la définition de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Elle reste le rhu-matisme inflammatoire le plus fréquent et le plus sévère. L’expérience clinique montre pourtant que ceséléments de fréquence et de gravité sont difficiles à quantifier. Peut-on en effet comptabiliser de la mêmefaçon des manifestations articulaires intermittentes sans destruction après plusieurs années d’évolution etune atteinte chronique, polyarticulaire avec destruction articulaire précoce qui va détruire rapidement lesarticulations atteintes. Cette clarification de la définition devient absolument cruciale car aujourd’hui lechoix des traitements doit permettre de mieux adapter le traitement au profil de chaque patient. Deuxattitudes opposées sont possibles. La première, classique, repose sur le recueil d’arguments de gravitépour traiter de manière plus agressive. Le risque est de ne pouvoir contrôler le processus non réversiblede la destruction. L’autre approche vise à traiter d’emblée, quels que soient les signes de gravité initiaux,en associant les médicaments les plus efficaces. Cette approche logique expose éventuellement au risquede traiter certains malades de manière excessive.

Pour améliorer l’aide à la décision, des marqueurs de gravité apparaissent plus utiles que des marqueursde diagnostic. Ainsi le taux de facteurs rhumatoïdes est un marqueur associé à un plus mauvais pronos-tic alors que sa valeur diagnostique est très imparfaite. En effet des facteurs rhumatoïdes sont mis en évi-dence dans de multiples situations. Les anticorps dirigés contre les protéines citrullinées apportent unebien meilleure spécificité. Les marqueurs de sévérité, la détection de la dégradation articulaire par des cli-chés radiographiques manquent de sensibilité. L’IRM apparaît plus performante au stade précoce. Lesmarqueurs biochimiques de la dégradation et de la construction de la matrice ont une place à prendre sur-tout s’il est possible d’individualiser le métabolisme de la membrane synoviale, du cartilage et de l’os.Aujourd’hui le démembrement des marqueurs génétiques justifie un effort de validation précise sur desgroupes de malades bien définis. Cependant il faut regretter que ces approches modernes ne fassent pasl’objet d’études spécifiques lors des essais cliniques thérapeutiques.

La compréhension de la physiopathologie de la PR a progressé par la démonstration du rôle déterminantdes cytokines dans l’inflammation et la destruction articulaires. Cependant, ces cytokines inflammatoiresn’interviennent qu’à un stade tardif du processus destructeur. Les composants spécifiques susceptiblesd’éclairer les facteurs d’induction sont difficiles à identifier. Aujourd’hui si on regroupe cytokines, chémo-kines, facteurs de croissance, on identifie une centaine de facteurs susceptibles de contribuer à la pré-sentation clinique de la PR. Ceci suggère autant d’actions inhibitrices. Le choix s’élargit encore si on envi-sage une approche probablement plus physiologique d’induction des cytokines régulatrices et anti-inflam-matoires. L’expérience clinique a montré l’effet parfois spectaculaire de l’inhibition du TNF ou de l’IL-1. Cetteefficacité s’explique par les interactions synergiques entre les cytokines inflammatoires.

Ce Dossier du CNHIM analyse en détail les modalités et les résultats de la prise en charge thérapeutiquede la PR. On peut schématiser comme suit l’évolution des cinquante dernières années. La chirurgie de lahanche, puis du genou a permis de mieux contrôler le caractère grabataire. La cortisone a permis uncontrôle symptomatique des signes inflammatoires. Le méthotrexate a nettement amélioré la qualité dela vie en freinant l’évolution vers le handicap. Plus récemment les inhibiteurs des cytokines ont amplifiécet effet par une action complémentaire sur la prévention de la destruction. Avec ces outils, aujourd’huil’ambition doit être le maintien du sujet atteint de PR dans le système économique et social.La prise en charge d’une PR est obligatoirement multidisciplinaire. Une information régulière et actualiséeaux professionnels de santé est indispensable. L’association méthotrexate et anti-inflammatoires non sté-roïdiens a souvent été dénoncée. Elle est pourtant pratiquement constante. Inversement l’ajout supplé-mentaire et brutal d’un diurétique ou de BACTRIM® au méthotrexate est beaucoup plus banalisée. Le risquede toxicité hématologique voire d’aplasie est pourtant réel.

Si des progrès significatifs ont été réalisés dans la prise en charge globale, la PR reste une maladie com-plexe où l’identification des mécanismes inducteurs est nécessaire au démembrement des formes cli-niques. Cette compréhension est la voie vers une approche préventive.

Pr Pierre MiossecImmunologie clinique et rhumatologieHôpital Edouard Herriot, Lyon

1. Introduction

Initialement décrite par le français Auguste Landré-Beauvais dans sa thèse en 1799, la polyarthrite rhu-matoïde (PR) constitue un véritable problème desanté publique. La PR est le plus fréquent des rhuma-tismes inflammatoires chroniques.

En terme de morbidité, si elle n’entraîne pas systé-matiquement un handicap grave, plus de la moitié despatients sont obligés d’arrêter leur activité profession-nelle moins de cinq ans après le début de la maladie(84). Dans 10 % des cas, la PR engendre une invali-dité grave en moins de deux ans (114). Les dépensesdues à cette maladie sont élevées, davantage du faitde l’exclusion des patients du système économiqueque des dépenses médicales et pharmaceutiques(88). De plus, la PR peut considérablement altérer laqualité de vie et provoque souvent de grandes diffi-cultés familiales.

La PR est responsable d’une augmentation de la mor-talité, multipliée par 2,26 par rapport à la populationtémoin du même âge (156). Elle réduit en moyenne ladurée de vie de certains patients atteints de formesgraves de 5 à 10 ans (114).La prise en charge de la PR, en particulier dans lesformes graves, doit donc être globale et multidiscipli-naire.L’intérêt d’un traitement précoce est actuellementdémontré.

Ce Dossier du CNHIM traite de tous les médicamentsindiqués dans la PR en mettant plus particulièrementl’accent sur les immunosuppresseurs, ainsi que sur lesnouvelles thérapeutiques - anti TNFα et antagonistede l’IL-1 - récemment mises sur le marché. L’ordre d’apparition des monographies des différentsmédicaments est chronologique et ne reflète pas leurintérêt thérapeutique actuel, certains étant d’ailleursabandonnés en pratique.

Le méthotrexate constitue le traitement de référencede la PR. Les anti-TNFα représentent une avancéemajeure. Léflunomide et anakinra constituent desalternatives thérapeutiques.

2. Généralités : la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte

2.1. Définitions

2.1.1. Articulation

Quatre éléments principaux constituent une articula-tion : l’os sous-chondral, le cartilage, la membranesynoviale, et le tendon (Figure 1).

Polyarthrite rhumatoïde

Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5

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Philippe Villano1, Frédérique Perotti1, Nathalie Chochoi1, Albert Darque1, Bénédicte Mugnier2,Xavier Puéchal3

et la participation du comité de rédaction

Évaluation clinique1 Service Pharmacie, Hôpital de la Conception, Marseille2 Service Rhumatologie, Hôpital de la Conception, Marseille3 Service Rhumatologie, Centre hospitalier Le Mans, Le Mans,

Remerciements : Marie-Christophe Boissier (Bobigny), Pierre Miossec (Lyon), Jacques Pourel (Nancy),Thierry Thomas (St Étienne).

En brefLa polyarthrite rhumatoïde est le plus fréquent desrhumatismes inflammatoires chroniques. Elle conduità des destructions articulaires à l’origine d’un handi-cap parfois important. La PR s’accompagne d’une aug-mentation de la mortalité et de la morbidité.

En brefLa polyarthrite rhumatoïde est une affection fréquen-te et hétérogène qui touche surtout les femmes. Elleévolue par poussées qui finissent par créer des défor-mations et des destructions articulaires à l’origine d’unhandicap parfois important. Le diagnostic est difficileau début. Les manifestations extra-articulaires partici-pent à la sur-morbidité et à la sur-mortalité. Plusieurstravaux ont confirmé l’intérêt de l’introduction préco-ce d’un traitement de fond.

Figure n°1 : Schéma en coupe d’une articulation normale (30).

2.1.2. Arthrite

Une arthrite est une atteinte inflammatoire de lamembrane synoviale.Elle est caractérisée par une sécrétion anormale deliquide qui s’accumule dans l’articulation (" épanche-ment de synovie "). L’articulation est alors gonflée etdouloureuse (Figure 2).

L’arthrite rhumatoïde associe l’épanchement articulai-re à une prolifération anormale des cellules de lamembrane synoviale (" synovite "), véritable tumeurnon maligne, aboutissant à un épaississement decelle-ci (" pannus synovial ") (30) (Figure 3).

2.1.3. Polyarthrite

Le terme de polyarthrite est employé quand plusieursarticulations sont affectées. Ce sont les articulationspériphériques qui sont généralement touchées, defaçon symétrique (75).

La PR peut se présenter sous deux aspects cliniquesparfois associés (114) :- un rhumatisme inflammatoire chronique, évoluantpar poussées, susceptible d’entraîner inconstammentdéformations et destructions articulaires,- une maladie systémique, caractérisée par des mani-festations extra-articulaires parfois graves et pouvantcompromettre le pronostic vital des patients.

La PR est classiquement intégrée dans le groupe desmaladies auto-immunes et des connectivites (114).Dans la classification statistique internationale desmaladies et des problèmes de santé connexes de



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l’OMS (CIM-10), elle appartient au chapitre " Maladiesdu système ostéo-articulaire, des muscles et du tissuconjonctif ", au groupe des " arthropathies " et ausous-groupe des "poly-arthropathies inflammatoires",avec la goutte et les arthropathies psoriatiques etentéropathiques. Elle est codée M05 si elle est séro-positive (au facteur rhumatoïde) et sinon M06 (OMS).

L’évolution naturelle de la maladie peut se faire :- soit le plus souvent vers la destruction, à un degrévariable, des éléments articulaires adjacents (cartilage,os, ligaments et tendons), pouvant entraîner des défor-mations et dysfonctionnements cliniquement mesurables,- soit vers la persistance de l’inflammation sans des-truction articulaire,- soit vers la guérison (rare).

Il existe des formes plus ou moins graves de l’affec-tion, allant de la PR peu sévère non destructrice à laPR très sévère et très invalidante (30).

2.2. Épidémiologie

La PR est le plus fréquent des rhumatismes inflam-matoires chroniques.

Les études épidémiologiques de la PR sont difficiles etdonnent souvent des résultats divergents en raison del’hétérogénéité de la maladie, de l’absence de mar-queurs biologiques ou radiologiques de la PR au débutde la maladie et de l’évolution des critères de classifi-cation internationaux (114).

2.2.1. Prévalence

La PR est observée partout dans le monde et danstous les groupes ethniques (84). Sa prévalence dans la population adulte varie de 0,3à 1,5 %. Aux Etats-Unis, la fréquence de la PR estestimée à 1 % tous sexes confondus (114).Cependant, dans certaines tribus nord-américaines(Yakima, Chippewa, Inuit), la prévalence est très éle-vée, pouvant atteindre 5,3 % (6). En Afrique, la PRest également particulièrement fréquente dans cer-taines ethnies. En Asie, elle varie de 0,3 à 0,8 %.

En France, la prévalence de la PR tous sexes confon-dus dans la population française varie de 0,31 à 0,8 %. Certaines études ont montré une fréquence particuliè-rement faible de PR dans certaines régions : 0,17 %dans la région d’Angers (0,10 % chez les hommes et0,23 % chez les femmes) (15).

2.2.2. Incidence

L’incidence (nombre de nouveaux cas par an) sembleassez faible en France. Ainsi, dans une étude dans leNord, l’incidence a été évaluée à 8,8 pour 100 000,soit 12,7 femmes pour 100 000 et 4,7 hommes pour100 000 (56).

2.2.3. Facteurs favorisants

La PR peut apparaître à n’importe quel âge (il existedes PR juvéniles, affectant les enfants, aspects nontraités dans ce dossier), mais elle s’observe surtoutentre 40 et 60 ans. A cet âge, la prédominance féminine est très marquée.Cette différence de sexe s’atténue progressivementavec l’âge au-delà de 70 ans (114).

Figure n°2 : Schéma en coupe d’une arthrite (30).

Figure n°3 : Schéma en coupe d’une arthrite rhumatoïde (30).

Le sexe-ratio femme/homme tous âges confondus estde 2 à 3 (6). Les travaux ayant tenté de mettre enévidence un trouble hormonal n’ont pas abouti à desrésultats définitifs (30).

La PR est deux à trois fois plus fréquente au sein dela famille de sujets atteints. La prévalence des formesfamiliales est davantage augmentée en cas de gémel-lité monozygote (30 %) qu’hétérozygote (5 %) (6).

2.3. Étiologie

Malgré les nombreuses études menées depuis desdécennies, l’étiologie de la PR n’est pas établie. La PR étant une maladie polyfactorielle, les travauxs’orientent principalement vers la recherche de facteursgénétiques, de facteurs immunologiques (troubles del’immuno-régulation et de l’auto-immunité), et de fac-teurs environnementaux (principalement des agentsinfectieux persistants ou déclenchants). Des facteurs psychologiques et hormonaux sont éga-lement évoqués. L’intrication de ces différents fac-teurs (de prédisposition davantage que déclenchants)est probablement requise pour le développement de la PR.

2.3.1. Facteurs génétiques

La fréquence des formes familiales atteste de l’impor-tance des facteurs génétiques dans la pathogénie dela PR.

2.3.1.1. Les gènes codants

Figure 4

Différents gènes peuvent intervenir dans la suscepti-bilité à la PR : - principalement les gènes du système HLA de classeII (protéines de surface des leucocytes),- les gènes codant pour les chaînes α ou β du récep-teur des lymphocytes T, - les gènes des immunoglobulines, - les gènes du système de l’apoptose (système FAS-Ligand), - les gènes codant pour les séquences régulatrices duTNFα (Tumor Necrosis Factor α),

- les gènes codant pour les cytokines.

2.3.1.2. Les gènes du système HLA de classe II

Les gènes du système HLA de classe II (protéines desurface des leucocytes) jouent probablement un rôledans la régulation de la présentation antigénique etdans l’expression quantitative des molécules de clas-se II à la surface des cellules (114).

* Sous-groupes HLA-DR1 et HLA-DR4

Deux groupes d’allèles du système HLA II semblentplus particulièrement associés à la PR : - HLA-DR1 (ou DRB1*01),- et HLA-DR4 (ou DRB1*04).

Parmi les sujets caucasiens originaires d’Europe del’Ouest, le groupe HLA-DR4 est retrouvé chez 60 à 70 %des patients versus 25 à 30 % chez les groupes témoins. Le groupe HLA-DR1 est retrouvé chez la majorité despatients négatifs pour le DR4, ainsi que chez lespatients originaires d’autres groupes ethniques (6),soit 38 % du total des patients atteints de PR (88).

* Allèles à risque

Seuls certains allèles de ces sous-groupes sont corré-lés à la survenue d’une PR : - DRB1*0101/102 pour le DR1,- DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405 pour le DR4. Ces allèles sont dits " à risque ". Ils ont en commun lecodage d’une série d’acides aminés homologues entreles positions 70 et 74 de la troisième région hyperva-riable de la chaîne β du HLA-DR (DRb3). Un "épitope commun" ou "partagé" semble ainsi pré-disposer à la PR, bien que son rôle précis ne soit pasencore parfaitement élucidé. Le rôle de ces molécules de classe II étant de présen-ter l’antigène aux lymphocytes T (CD4+) auxiliaires,cette séquence d’acides aminés pourrait intervenirdans la reconnaissance d’un éventuel antigènedéclenchant la maladie. Ces haplotypes sont à l’heure actuelle considéréscomme des facteurs de susceptibilité et des mar-queurs pronostiques de la sévérité de la PR (114). Eneffet, une homozygotie pour cette séquence d’acidesaminés, particulièrement au niveau du DR4, est cor-rélé avec une maladie plus grave (destructions articu-laires, nodules rhumatoïdes, poumon rhumatoïde,syndrome de Felty) (6).

2.3.1.3. Les gènes codant pour les cytokines

Un polymorphisme des gènes codant pour les cyto-kines a été mis en évidence. Il est susceptible demodifier la quantité de cytokine produite et/ou leurstructure (et donc leur activité) (89). Ainsi, il peut être envisagé l'hypothèse que lespatients atteints de PR présentent un phénotype defaible répondeur Th2 (cytokines antiinflammatoires)et/ou fort répondeur Th1 (cytokines pro-inflamma-toires).

2.3.2. Facteurs immunologiques

Comme d’autres affections associées à certains typesde gènes HLA de classe II, la PR semble être unemaladie " auto-immune ".Des auto-anticorps dirigés contre le fragment Fc desimmunoglobulines G, les facteurs rhumatoïdes (FR),sont sécrétés par les lymphocytes B dans le sang et leliquide synovial de 80 % des patients atteints de PR.Ces PR sont dites " séropositives ". De fortes concen-trations de FR sont corrélées à une PR plus sévère auniveau des articulations et des nodules sous-cutanés (6).Cependant, les FR ne sont pas responsables de la PR.En effet, le FR est sécrété dans d’autres affectionscaractérisées par une stimulation antigénique chro-nique (endocardite d’Osler, tuberculose, syphilis,leishmaniose, viroses, toxicomanie intraveineuse etcirrhose). De plus, les FR sont parfois retrouvés chezdes sujets sains, généralement âgés (6).

Le rôle d’autres facteurs immunologiques est égale-ment étudié : anomalie de la clairance ou de la solu-bilisation des complexes immuns, dysrégulation duréseau idiotypique… (114).

2.3.3. Facteurs environnementaux

La PR étant plus ou moins fréquente selon la localisa-tion géographique, certains facteurs environnemen-taux pourraient intervenir dans le déclenchement dela maladie, voire de son expression.

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Chromosome 6

GèneHLA-DR4 (allèles Dw4 ou Dw14, ouDw15)

HLA-DR1 (allèle Dw1)

ProtéineHLA-DR

TRANSCRIPTION

Régionhypervariable=

1ère 2ème 3ème

DR-β3

DR-β3

AA 70 AA 74Epitopecommun=

Présentation de l’antigène (inconnu) aux L.T. CD4 +

Reconnaissance de l’antigène

Cascade d’évènements (mécanismes non spécifiques)

Inflammation synoviale

Figure n°4 : Implication des facteurs génétiques du système HLA dans la phase d'initiation de la PR (référence CNHIM).

Dw4 =r DRB1*0401 ; Dw14 = DRB1 0404 ; Dw15 = DRB1*0405 et Dw1 = DRB1*0101/102

(suite de la page 7)

De nombreux antigènes " candidats " ont été évoqués,au premier rang desquels les agents infectieux.

Si les streptocoques, les bacilles diphtériques, lesmycoplasmes et le Clostridium perfringens ont étéincriminés, puis innocentés faute de preuve, lesmycobactéries, l’Escherichia coli, le virus d’EpsteinBarr (EBV) et certains rétrovirus pourraient initier lamaladie par un mécanisme de similitude antigénique.Ainsi, il existe une homologie de séquence entre "l’épi-tope partagé" et la protéine DNA-J d’E. coli ou une pro-téine du virus EBV. Ce mimétisme moléculaire pourraitexpliquer le développement d’une immunité croisée.

Des antigènes endogènes ont également été suspec-tés : collagène de type II, glycoprotéine 39 du carti-lage, facteur rhumatoïde… (6, 114).

2.3.4. Facteurs psychologiques

Il n’existe pas de terrain psychologique particulierprédisposant à la PR. Cependant, la maladie ou unepoussée peut être induite par un traumatisme affectif(deuil, divorce, accident, etc). La PR peut aussi apparaître dans les suites d’unaccouchement. Ces notions sont importantes à repérer, car elles peu-vent orienter le diagnostic devant un rhumatismeinflammatoire au début.Par ailleurs, il est essentiel d’accompagner cespatients de point de vue psychologique, dans le cadred’une prise en charge multidisciplinaire (114).

2.3.5. Facteurs hormonaux

Certaines observations cliniques font soupçonner l’in-tervention de facteurs hormonaux au cours de la PR.

* Axe hypothalamo-hypophyso-gonadiqueLa PR est à nette prédominance féminine et survientsouvent en période périménopausique. Une rémissionest fréquente durant la grossesse et une pousséequasi constante après l’accouchement. Les contra-ceptifs estroprogestatifs diminuent la sévérité de la PRsans en réduire l’incidence. Les femmes ayant allaitéauraient des PR plus sévères que les autres. Il n'y apas d’anomalie du métabolisme des estrogènes ou dela progestérone chez ces femmes. Les taux de base dela prolactine ne sont pas affectés, mais le rythme cir-cadien serait modifié. La PR masculine peut être associée à une hypoandro-génie.

* Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalienLes taux de base du cortisol sont normaux, mais laréponse cortisonique au stress serait insuffisante et lerythme circadien du cortisol serait affecté.

* En conclusionIl existe une étroite interaction entre le systèmeendocrinien et le système immunitaire (neuro-pep-tides). Il est donc possible que ces facteurs hormo-naux facilitent le passage de la PR de la phase d’ini-tiation à la phase inflammatoire (114).

2.4. Physiopathologie

L’inflammation semble être la résultante de dysfonc-tionnements du système immunitaire, mettant en jeu



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aussi bien l’immunité cellulaire qu’humorale. La proli-fération cellulaire constitue un phénomène auto-entretenu et persistant. L’ensemble des processusn’est encore pas totalement élucidé, mais de nombreusesdécouvertes permettent de reconstituer les mécanismesaboutissant à la synovite et au pannus synovial.

2.4.1. Immunopathologie des lésions articulaires

Arbitrairement, différentes phases peuvent être dis-tinguées dans le processus de la maladie : initiation,recrutement cellulaire et inflammation, proliférationsynoviale et destruction de l’articulation, réparation.Ces différentes phases pourraient se dérouler enmême temps sur des sites différents de l’articulation.

2.4.1.1. Phase d’initiation

Figure 5

L’étiologie de la PR n’étant pas établie, cette phasereste la moins connue à ce jour. Certains facteurs (cf.2.3.2.) créent les conditions favorables à l’apparitionde la maladie. Un antigène serait présenté aux lym-phocytes T CD4+ par les molécules du système HLAde classe II (DR4 ou DR1 par exemple). Ces lympho-cytes sécrètent alors l’interféron γ et l’interleukine 2(IL2). La localisation exacte de cette interaction pour-rait être à distance de l’articulation (114).

2.4.1.2. Phase de recrutement et inflammation

Figures 6 et 7

Une importante néovascularisation de la membranesynoviale se développe et permet le recrutement deslymphocytes, T et B, des monocytes et des polynu-cléaires neutrophiles sanguins. Ces éléments figurés traversent la paroi des néo-vais-seaux grâce aux cellules endothéliales et aux molé-cules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, …).L’activation des lymphocytes T CD4+ lors de la phased’initiation déclenche la cascade d’activation desautres cellules immunitaires (lymphocytes B activésen plasmocytes producteurs de facteur rhumatoïde,de macrophages…). Secondairement, les cellules synoviales (macro-phages synoviaux, fibroblastes, cellules dendritiques)sont activées et sécrètent de nombreuses cytokines(TNFα et interleukine-1 en particulier) et égalementdes métalloprotéases (collagénases, stromélysine),responsables des lésions articulaires. Ces cellules acti-vées sont stimulées par ces mêmes cytokines et pro-lifèrent.Les cytokines jouent un rôle majeur dans l’immuno-pathologie de la PR. Il existe un déséquilibre entre :- les cytokines pro-inflammatoires ou Th1 (TNFα, IL1,IL6, IL8), produites en excès, - et les cytokines anti-inflammatoires ou Th2 (IL4,IL10, IL13), ainsi que les récepteurs solubles du TNFαet l’antagoniste du récepteur de l’IL1, produits enquantités insuffisantes.

Les Th1 font libérer des métalloprotéases (cathepsine,collagénases, stromélysine) et des prostaglandines(PGE2) par les cellules synoviales activées ce quiaboutit à :- la destruction du tissu cartilagineux, - la résorption osseuse,

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Figure n°5 : Reconnaissance de l'antigène (inconnu) lors de la phase d'initiation de la PR(référence CNHIM).

Entrée de l’antigène (inconnu) dansl’organisme

Dégradation de l’Ag

Reconnaissance

Présentation par le CMH du peptide issu dela dégradation

Lymphocyte T CD4 Th1 +++

IMMUNITE AMEDIATION

CELLULAIRE

Cellule présentant l’antigène Lymphocyte B

IMMUNITE AMEDIATIONHUMORALE

Production d’Ig spécifiques,dont

Facteur Rhumatoïde (FR)

Production des cytokines pro-inflammatoires

= Antigène (Ag)

= Immunoglobuline(Ig) de surface

= Epitope

= molécule du Complexe Majeurd’Histocompatibilité (CMH) =HLA-DR

= Récepteur dulymphocyte T (TCR)

LEGENDE


- la prolifération pseudo-tumorale des synoviocytes,évoluant de façon chronique en raison d’une diminu-tion de l’apoptose (mort cellulaire programmée) ; deplus, ces cytokines ont des effets systémiques.

Il existerait une hiérarchie au sein des Th1. En parti-culier, le TNFα pourrait être produit en premier etréguler la production des autre cytokines Th1 (160)(Figure 6).

2.4.1.3. Phase de prolifération synoviale et deslésions articulaires

Figure 7

Cette phase, contrairement à ce qui a longtemps étécru, semble indépendante des lymphocytes T.

* Activation cellulaireL’activation des synoviocytes (cellules A ou macro-phages et cellules dendritiques, cellules B ou fibro-blastes) conduit au phénomène auto-entretenu deprolifération synoviale et à la formation du pannus. Cephénomène peut se produire en dehors de touteinflammation ; ainsi, il a été rapporté des cas depatients traités avec succès de leur synovite inflam-matoire continuant de détruire leurs articulations(114).L’activation cellulaire locale entraîne une accumula-tion cellulaire, qui résulte d’une prolifération non com-pensée par l’élimination par mort programmée (apop-tose), globalement déficitaire (88). La formation dupannus résulte de l’accrochage de synoviocyte et delymphocytes au cartilage grâce à des molécules d’ad-hésion (114).

* Modifications cellulairesL’inflammation locale prolongée est susceptible d’in-duire des modifications moléculaires assez superpo-sables à celles mises en évidence au niveau des cel-lules tumorales. L’augmentation de l’expression deproto-oncogènes, l’activation, voire la mutation decertains oncogènes (p53, p21) permettent de rendrecompte de la difficulté d’un contrôle de ces anomaliesà un stade tardif. Cette approche pousse à réaliser uncontrôle thérapeutique le plus précoce possible nonseulement des éléments inflammatoires, mais plusencore des capacités locales de prolifération cellulaire (88).

* Rôle des chondrocytesLes chondrocytes jouent également un rôle actif. Unehyperplasie des chondrocytes est observée, avec aug-mentation des lacunes périchondrocytaires. Leuraction est imparfaitement connue, mais les arthro-plasties chirurgicales (ablation du cartilage) entraî-nent la guérison de la synovite chronique (114).

* Rôle des cytokinesLes cytokines sont impliquées dans la physiopatholo-gie de cette phase. Les cellules synoviales activéessécrètent le TNFα et l’IL1, ainsi que des métallopro-téases (cathepsine, collagénases, stromélysine), res-ponsables des lésions cartilagineuses. Ces cytokines, ainsi que des prostaglandines, sontretrouvées au niveau du cartilage, et activent lesostéoclastes qui produisent les lésions osseuses (114).

* Autres médiateursDe nombreux autres médiateurs non spécifiques sontaussi produits par les polynucléaires neutrophilesintra-articulaires : oxyde nitrique, PGE2, thromboxa-ne, leucotriènes, facteur d’activation des plaquettes(PAF), ions superoxydes (114). Une cascade d’événe-ments aboutit ainsi à un phénomène auto-entretenu.

2.4.1.4. Phase de réparation

Cette phase peut être concomitante des précédentes,mais les processus réparatifs sont généralementinsuffisants à compenser le processus de destruction.Certains facteurs de croissance, comme le TGFβ(Transforming Growth Factor β), induisent la synthèse decollagène et de protéoglycanes par les chondrocytes.L’IL10 et le TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloprotease)inhibent la libération des métalloprotéases par lessynoviocytes (produites largement en excès) (114).

2.4.2. Immunopathologie des manifestations extra-articulaires

Les manifestations extra-articulaires de la PR sontinconstantes et polymorphes. Elles sont surtoutobservées chez des patients masculins présentant unemaladie ancienne, avec un fort taux de facteur rhu-matoïde. Les mécanismes immunopathologiques sontimparfaitement élucidés, multiples et peuvent êtreassociés (114).

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Figure 6 : Effets du TNFαα dans la pathogénie de la PR. (In 160)

TNFαα

Macrophages Augmentation del’inflammation

Endothélium

Synoviocytes

cytokines pro-inflammatoires [IL-6]chemokines

Migration cellulaire et infiltration tissulaire

Angiogénèse

molécules d’adhésionVEGF

(Vascular endothelium growth factor)

Augmentation de la C réactiveprotéine

Destruction ostéocartilagineuse

phase aiguësynthèse des métalloprotéases



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EFFETSSYSTEMIQUES

Lymphocyte T CD4 Th1 +++

Migration des lymphocytes T activés(néovascularisation,

rôle des molécules d’adhésion)

Accumulationdans la synoviale

Production de cytokines Th1 > Th2

PROCESSUSINFLAMMATOIRE

Production de métalloprotéases ,prostaglandines

DESTRUCTIONCARTILAGE

RESORPTION OS

Augmentation de l’expressionde proto-oncogènes

Altération du cycle cellulaireRéduction de l’apoptose

Proliférationdes synoviocytes

Accrochage au cartilage(molécules d’adhésion)

PANNUS

Figure n°7 : Phase de recrutement et d'inflammation / Phase de prolifération(référence CNHIM).


Sont ainsi incriminés (114) :- certains gènes HLA DR : ils sont associés à lasévérité de la PR : ainsi les patients homozygotespour les gènes HLA DRB1*0401 ou 0404 développentplus fréquemment nodulose, vascularite ou syndromede Felty (PR séropositive avec leuco-neutropénie etsplénomégalie),- les dépôts de complexes immuns dans différentsorganes cibles, constitués d’immunoglobulines G(IgG) associées à des facteurs rhumatoïdes de typeIgG, IgA, IgM ou IgE, ou uniquement d’IgG auto-agré-gées ; ils interviennent dans la pathogénie des mani-festations extra-articulaires, en particulier vasculariteet syndrome de Felty, de façon incomplètement éluci-dée, - un taux élevé d’IgA sérique : il est observé chez 15à 23 % des patients atteints de PR,- les lymphocytes et les macrophages : ils partici-pent à la constitution des nodules rhumatoïdes (sous-cutanés et viscéraux) et à la péricardite rhumatoïde,- les cytokines : elles sont largement produites parles synoviocytes activés et ont des effets systémiques ;l’IL6 induit la production de protéine-C réactive ou Créactive protéine (CRP) par le foie ; l’IL1 et le TNFαactivent l’axe hypothalamo-hypophysaire et interagis-sent sur le système neuro-endocrine ; le TNFα joue unrôle majeur dans la genèse de l’asthénie liée à la PR.

2.5. Aspects cliniques et diagnostic

Un diagnostic précoce est essentiel à la mise enœuvre d’une stratégie thérapeutique adaptée et effi-cace, apte à limiter les symptômes et surtout la pro-gression vers les déformations articulaires irréver-sibles et invalidantes.Ce diagnostic est délicat. En effet, un certain nombrede rhumatismes inflammatoires présentent de nom-breuses similitudes avec une PR et seule l’évolutionpermet de classer définitivement l’affection. La PRpeut en outre s’exprimer selon des tableaux cliniquestrès variables selon les patients ; ainsi, les signesextra-articulaires, par exemple, peuvent être mis plusou moins en avant.

2.5.1. Circonstances de découverte

Les modalités de découverte de la PR sont trèsvariables. La phase de début peut durer de quelquesmois à quelques années.

2.5.1.1. Oligoarthrite distale

Dans la majorité des cas, les patients atteints de PRprésentent initialement un tableau d’oligoarthrite dis-tale (70 % des cas). Les articulations touchées se localisent au niveau :- des mains : métacarpophalangiennes, surtout les2ème et 3ème, et interphalangiennes proximales, - des poignets et/ou des avant-pieds : métatarsopha-langiennes.

L’atteinte est fixe et globalement symétrique, mêmesi ce dernier caractère n’est pas toujours aisémentdiscernable au début.

Les articulations sont le siège d’un processus inflam-matoire s’exprimant cliniquement par une douleurréveillant le malade la nuit, maximale au réveil, avecenraidissement articulaire, cédant après une périodede " dérouillage " plus ou moins longue (75). Il n’exis-te au début aucune déformation articulaire (114).

L’atteinte rhumatologique s’accompagne souvent auxmains et aux pieds d’une atteinte des tendons et deleur gaine synoviale : les ténosynovites (30).

2.5.1.2. Polyarthrite aiguë fébrile

Dans 20 % des cas, la PR débute sous la forme d’unepolyarthrite aiguë fébrile (39°C ou plus), avec uneimportante altération de l’état général, qui se déclareen quelques jours seulement (6).

2.5.1.3. Autres modes d’entrée

Les autres modes d’entrée sont plus rares : - atteinte rhizomélique (hanches et épaules), surtoutaprès la soixantaine, - mono-arthrite aiguë ou chronique, - manifestations intermittentes et migratrices du rhu-matisme palindromique, - manifestations extra-articulaires isolées (vasculari-te, atteinte pleuro-pulmonaire, nodules rhuma-toïdes…).

2.5.1.4 Diagnostic et diagnostics différentiels

Le diagnostic de la PR est essentiellement clinique.Certains examens complémentaires permettent declasser la maladie, de situer son stade évolutif et d’éli-miner d’autres affections.

* Critères de l’ARA

En 1987, l’American Rheumatism Association (ARA)modifie la définition élaborée en 1958 (111) des cri-tères de classification de la PR (5). Au moins 4 des 7 cri-tères suivants sont exigés ; les critères 1 à 4 doivent êtreprésents depuis au moins 6 semaines :1. Raideur matinale durant au moins 1 heure,2. Arthrites d’au moins 3 groupes articulaires,3. Arthrites touchant les mains,4. Arthrites symétriques,5. Nodules rhumatoïdes,6. Facteur rhumatoïde sérique,7. Signes radiologiques.

Ces critères ne sont en aucun cas des critères de dia-gnostic. Leur rentabilité diagnostique est médiocremais leur intérêt réside dans l’harmonisation despatients inclus dans les essais thérapeutiques.

* Diagnostics différentielsLes principaux diagnostics différentiels à évoquerdevant une PR à son début sont résumés dans letableau 1.

2.5.2. Phase d’état

La phase d’état correspond à l’apparition des défor-mations caractéristiques de la maladie. Cependant,environ 30 % des patients n’en présentent pas etleurs clichés radiologiques ne révèlent aucune anoma-lie (114).



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2.5.2.1. Manifestations articulaires

La synovite chronique se traduit cliniquement par unetuméfaction articulaire et est responsable des lésions,elles-mêmes déterminant des déformations rapide-ment irréversibles. Ces atteintes évoluent par pous-sées, mais des périodes de rémission plus ou moinscomplètes sont la règle (6). Chaque poussée entraîneune aggravation des lésions pré-existantes et souventl’apparition de nouvelles localisations articulaires. Certaines formes de PR aboutissent à des déforma-tions spectaculaires et à un important handicap fonc-tionnel. Tous les sites articulaires peuvent être touchés, à l’ex-ception des rachis dorsal, lombaire et de l’articulationsacro-iliaque. Les mains, les poignets et les pieds sontatteints dans 90 % des cas. Les inter-phalangiennesdistales sont habituellement respectées.Les ténosynovites (inflammation des gaines tendi-neuses) sont pratiquement constantes (6, 88, 114).Les diagnostics différentiels à ce stade sont excep-tionnels, tant les déformations de la PR sont caracté-ristiques.

2.5.2.2. Manifestations extra-articulaires

Tableau 2Les manifestations extra-articulaires de la PR tradui-sent le caractère systémique de cette affection. Ellessont très variées. Des signes généraux (malaise, fatigue, faiblesse,fièvre modérée) et une polyadénopathie discrète sonthabituels au cours de la PR (6, 75).

Ces manifestations sont plus fréquentes chez leshommes. Elles sont surtout observées au cours des PRérosives, nodulaires, anciennes, fortement séroposi-tives pour le facteur rhumatoïde et présentant desanticorps anti-nucléaires. Certaines peuvent être au premier plan et menacer lepronostic vital (114). Les principales atteintes extra-articulaires sont desnodules rhumatoïdes (tuméfactions sous-cutanées,voire tissulaires), des adénopathies et une splénomé-galie, un syndrome sec, une vascularite rhumatoïde,des manifestations pleuro-pulmonaires, une péricardi-te rhumatoïde, des affections neurologiques, desatteintes oculaires (84).

2.5.3. Évolution de la maladie L’hétérogénéité de la maladie se traduit par des évo-lutions très variables selon les patients.

2.5.3.1. Les différentes formes d’évolution

Certaines PR sont bénignes : leur évolution peut s’in-terrompre ou bien elles entraînent peu de consé-quences cliniques. D’autres ne comportent que des signes inflamma-toires, sans déformation ni lésion radiologique. A l’opposé, des formes sévères sont responsables dedestructions et déformations articulaires importantes,et génèrent rapidement une invalidité. Dans d’autres cas encore, les manifestations extra-articulaires menacent directement le pronostic vital.



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Tableau 1 : Principaux diagnostics différentiels à évoquer devant une PR à son début (d’après 114).

Mono-arthrite

Arthrite infectieuse Tuberculose… ± Urgence rhumatologique

Arthropathie métabolique — —

Poly-arthrite

Origine infectieuse Bactérie - Arthrite de Lyme - Virus - Parasite ± Urgence rhumatologique

Connectivite

Syndrome de Gougerot-Sjögren - Maladielupique - Sclérodermie - Connectivites mixtes -Sclérodermie systémique - Dermatomyosite -

Polymyosite - Vascularites (Wegener) -Polychondrite atrophiante - Cryoglobulinémies

± Urgence si atteinte viscérale

Arthropathies métaboliques Goutte - Chondrocalcinose —

Arthrose — —

Fibromyalgie — —

Hémopathie — —

Autres rhumatismesinflammatoires

Spondylarthropathies - Rhumatisme psoriasique -Pseudopolyarthrite rhizomélique - Polyarthriteoedémateuse du sujet âgé - Paranéoplasie -

Maladie de Whipple - SAPHO (Syndrome Acné-Pustulose Hyperostose-Ostéite) - Purpura rhuma-

toïde - Rhumatisme post-streptococcique -Rhumatisme intermittent - Sarcoïdose -

Polyarthrite amyloïde - Maladie de Behçet -Rhumatismes inflammatoires non classables

—

Il est admis que 20 à 30 % des PR connaîtront uneévolution favorable, tandis que 10 à 20 % seront desformes graves. Dans 20 % des cas, la PR est monocyclique : aprèsune poussée évolutive, l’affection régresse totale-ment. Les formes polycycliques concernent 70 % despatients, et les formes constamment progressives, 10 %(114).

2.5.3.2. Les conséquences

Bien que généralement considérée comme une affec-

tion bénigne, la PR est responsable d’une invaliditéimportante et d’un surcroît de mortalité. Le suivi aulong cours de patients atteints de PR a montré queleur risque d’être sévèrement limités dans leurs acti-vités est multiplié par 6, leur risque d’arrêt de travailpar 4, leur risque d’incapacité professionnelle par 10.Cinquante pour cent d’entre eux devront arrêter detravailler dans les dix ans qui suivent le diagnostic. Unsurcroît de mortalité (par infections, manifestationssystémiques et hémorragies gastro-intestinales) estcorrélé au niveau d’invalidité (6). La durée de vie despatients est en moyenne réduite de 5 à 10 ans (84).

2.6. Evaluation de la PR

L’évaluation de l’activité clinique de la PR est impor-tante en pratique clinique, une fois le diagnostic posé,afin d’apprécier la sévérité de la maladie, et, in fine,de proposer une prise en charge thérapeutique indivi-dualisée.

Dans le cadre des essais cliniques visant à évaluerl’efficacité thérapeutique des traitements mis enœuvre dans la PR, des critères précis ont été déve-loppés et validés au cours des deux dernières décen-nies. Ceux-ci sont développés ci-après afin de per-mettre la bonne compréhension des essais cliniques.

2.6.1. Paramètres à évaluer

2.6.1.1. Conférence de consensus

La conférence de consensus de l’OMERACT (OutcomeMeasurement in Rheumatoïd Arthritis Clinical Trials)en 1992 a permis de recenser les paramètres les pluspertinents pour apprécier l’activité de la PR (44)(Tableau 3).

La durée du dérouillage matinal, non citée, présenteun intérêt certain en pratique clinique quotidienne, etce critère est fréquemment repris dans la littérature(6, 114).

2.6.1.2 Appréciation globale par le patient et parle médecin (13, 114)

EVA et échelle de Likert sont utilisées.La question posée porte sur les 48 dernières heures.L’EVA va de 0 (meilleur état possible – maladie inac-tive) à 100 (pire situation possible – maladie très active). L’échelle de Likert comporte les classes : activité"nulle", "minime", "modérée", "importante", "trèsimportante".L’évaluation du médecin doit être remplie avant etindépendamment de celle du patient.

2.6.1.3. Douleur globale (13, 114)

* Échelle EVA

Le principal outil de mesure de la douleur est l’échel-le visuelle analogique (EVA) ou échelle de Hutchinson.Elle se présente sous la forme d’une échelle ou d’untrait horizontal, généralement de 10 cm de long.Le patient indique lui-même comment il situe la dou-leur qu’il ressent entre ces deux extrémités.



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* Les fréquences indiquées entre parenthèses cor-respondent à des données autopsiques.

Tableau 2 : Principales manifestations extra-articulaires de la PR (d’après 114).

Organe FréquenceManifestation

Signes généraux

Très fréquents

FièvreAsthénieAnorexie

Amaigrissement

Tendons ≈ constantesTénosynovites

Muscles —Amyotrophie

MyositeAtteinte iatrogène

Système cardio-

vasculaire

2-10 % (40 %)*3 %

_

1 % (25 %)*

PéricarditeLésions valvulaires

spécifiquesTroubles de la

conductionVascularite

Œil

21 %

2-5 %

Syndrome deGougerot-Sjögren

Sclérite ou épisclérite

Organes hémato-

poïétiques

20-30 %12-33 %30-70 %6,5 %

AnémieHyperplaquettose

AdénopathiesSplénomégalie

Tissus sous-cutanés 10-30 %Nodules

rhumatoïdes

Poumons

2-4 % (40 %)*1-2 %

0,4 %—

—

PleurésieFibrose

interstitielle diffuseNodules

Syndrome deCaplan-Colinet

Bronchiolite

Système nerveux

1 %—

—

Névrite ischémiqueNévrites sensitives

distalesNeuropathie par

compression

Amylose 5 % (14-26 %)*—

0 100

Absence Douleur de douleur très intense

* Échelle de Likert

L’échelle de Likert est une échelle semi-quantitativequi peut être utilisée pour l'évaluation de la douleur.Elle offre généralement cinq possibilités d’intensité dedouleur, assorties d’une cotation chiffrée.

2.6.1.4. Indices articulaires (13, 114)

Le nombre d’articulations enflées (synovites) et lenombre d’articulations douloureuses ou enraidies à lapression ou à la mobilisation passive constituent deuxcritères très fréquemment utilisés dans les essais cli-niques. Ils sont considérés comme des marqueurs del’activité de la PR. Certains auteurs ont cherché à affi-ner ces chiffres bruts en attribuant des scores àchaque articulation. Ainsi, le score de Ritchie consiste à attribuer unscore à chacun des 28 sites articulaires pré-définis : - 0 : pas de douleur, - 1 : douleur à la pression, - 2 : douleur associée à une grimace,- 3 : mouvement de retrait. Le score total est obtenu par la somme des scores dechaque articulation. Un score moyen compris entre 0et 3 est généralement calculé dans les essais.

Des travaux plus récents proposent d’évaluer 28 sitesarticulaires, en partie différents de l’indice de Ritchie,en comptant le nombre d’articulations douloureuseset le nombre d’articulations enflées (synovites).

2.6.1.5. Impact fonctionnel et qualité de vie (13,114)

* Classification de SteinbrockerLa classification la plus ancienne des patients atteintsde PR en fonction de l’impotence fonctionnelle estcelle de Steinbrocker, qui date de 1949 (Tableau 4).

Cette classification a été reprise par l’AmericanRheumatism Association (ARA), renommée plus tardAmerican College of Rheumatology (ACR).

* Indice de LeeL’indice de Lee est un auto-questionnaire composé de17 questions (“Pouvez-vous vous peigner derrière latête ?”...). Les réponses sont cotées : 0 = facile, 1 = dif-ficile, 2 = impossible. L’indice correspond à la sommedes notes obtenues à chaque question. Il est peu utilisé.

* Échelles de qualité de vie. Le retentissement del’incapacité fonctionnelle sur la qualité de vie est de plusen plus pris en compte, lors d’études épidémiologiques,mais aussi dans les essais cliniques.Les échelles de mesure de la qualité de vie permettenten effet d’explorer les différentes composantes de lasanté d'un individu (santé physique, santé psycholo-gique, insertion sociale, relations familiales) et finale-ment constituent un excellent outil d’évaluation destraitements, ceux-ci ayant pour but général d’amélio-rer la qualité de vie. Les échelles les plus utilisées enrhumatologie sont :- l’échelle généraliste SF36 (Short Form 36)- et l’Arthritis Impact Measurement Scale (AIMS),adaptée et validée en français sous le nom d’Echellede Mesure de l’Impact de la PR (EMIR) (106).

* Échelles de retentissement fonctionnel :l’Health Assessment Questionnaire (HAQ) (56).

2.6.1.6. Marqueurs de l’inflammation

Les deux paramètres habituellement utilisés commemarqueurs de l’inflammation sont la vitesse de sédi-mentation (VS) globulaire et la C protéine réactive(CRP) (13, 114).

2.6.1.7. Evaluation radiographique (13, 114)

* Apport de la radiologieEnviron 75 % des patients développent des érosionsarticulaires. Les anomalies radiographiques apparaissent en géné-ral durant les cinq premières années qui suivent ledébut de la maladie. L’évolution radiographique esttrès variable, ce qui traduit encore une fois la trèsgrande hétérogénéité de la PR.

Les clichés radiologiques standards permettent d’appré-cier la sévérité de la PR, puis son éventuelle progres-sion, le bilan radiologique étant régulièrement répété.



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Tableau 3 : Classement et intérêt des méthodesde mesure de l’activité de la polyarthrite rhuma-toïde : résultats de la Conférence de Consensusde l’OMERACT (d’après 114).

IntérêtManifestation

1 9,1Nombre de synovites

3 8,6Douleur

5 8,1Evaluation radiographique

7 7,3Protéines de l’inflammation

2 9,0Impact fonctionnel

4 8,2Nombre d’articulations douloureuses

6 8,0Appréciation globale du patient

8 4,3Appréciation globale du médecin

Tableau 4 : Classification fonctionnelle deSteinbrocker (d’après 114).

DéfinitionClasse

Le patient peut vaquer à ses occupationshabituelles sans aucune limitation.I

Le patient a une impotence fonctionnelleimportante avec réduction nette de sonactivité, mais lui permettant encorequelques occupations et lui laissant une cer-taine autonomie.

III

Le patient a une activité normale malgré uncertain handicap (douleur ou limitation desmouvements).

II

Le patient a une impotence fonctionnelletotale ou subtotale. Il est confiné au lit oucloué à son fauteuil. Il ne peut se passer del’aide d’une tierce personne.

IV

0

Absencede douleur

1

Douleurfaible

2

Douleurmodérée

3

Douleurintense

4

Douleurtrès intense

Cependant, il n’existe pas de corrélation entre lessignes radiologiques et cliniques : les lésions peuventprogresser chez un patient qui ne souffre pas ; cer-taines articulations douloureuses ne révèlent pasd’érosion sur les clichés radiologiques (114). Lessignes radiologiques sont retardés de plusieurs moispar rapport aux données cliniques (84).

* Les lésions

Les lésions observées sont un pincement de l’inter-ligne articulaire (altération du cartilage) et des éro-sions osseuses, associés à une déminéralisationpériarticulaire difficile à quantifier.

* Les indices radiographiques

Les radiographies simples suffisent et peuvent êtreanalysées par des indices validés et fiables. Ceux-ciconsistent à coter la sévérité de l’atteinte radiologiquede chaque articulation afin d’obtenir un score global.

— Indice de LarsenL’indice de Larsen est rapide, mais n’est pas dénué desubjectivité. Chaque articulation est cotée de 0 à 5,par comparaison à un atlas radiographique compor-tant les différents stades :- 0 : pas de lésion osseuse ou articulaire,- 1 : une ou plusieurs lésion(s) discrète(s) : gonfle-ment des tissus mous péri-articulaires, ostéopénie,pincement de l’interligne articulaire,- 2 : lésions certaines, érosion, pincement articulaire,- 3 : destruction articulaire moyenne,- 4 : destruction articulaire sévère ; déformations desarticulations portantes,- 5 : destruction articulaire très sévère ; déformationsimportantes ; disparition des surfaces articulaires.Le score des poignets est multiplié par 5. La sommedes scores de chaque articulation permet d’obtenir unindex / 160 (72, 73).

— Indice de Sharp et indice de Sharp modifiéL’indice de Sharp et l’indice de Sharp modifié par Vander Heijde sont plus précis, mais leur réalisation estlongue et nécessite des lecteurs entraînés : ils sontdavantage réservés à une utilisation lors d’essais cli-niques. A chaque site articulaire sont attribués 2scores distincts : un pour les érosions osseuses (0 à5), un pour le pincement de l’interligne articulaire (de0 à 4). Le score global d’érosion (0 à 280) et le scoreglobal de pincement (0 à 168) ainsi obtenus sontadditionnés pour avoir le score total (0 à 448 du scorede Sharp modifié par Van der Heijde) (136).

2.6.2. Évaluation clinique

Les différents critères décrits précédemment ne peu-vent être utilisés isolément : c’est leur association quipermet de décrire la sévérité de la PR.

2.6.2.1. Evaluation de l’activité clinique de la PR

* Critères d’activité de la FDA (1986)

Selon la Food and Drug Administration (FDA) aumoins 3 des 4 critères suivants doivent être réunispour affirmer l’activité d’une PR :- un nombre d’articulations douloureuses supérieur ouégal à 6,- un nombre d’articulations enflées supérieur ou égal à 3,

- un “dérouillage matinal” d’une durée supérieure ouégale à 45 minutes,- un vitesse de sédimentation globulaire supérieure ouégale à 28 mm à la première heure.

* Critères européens d’activité : une PR est diteactive lorsque le DAS est 28 ≥ 3,2 (cf DAS 28).

* Critères de rémission de PinalsEn 1981 des critères de rémission ont été élaborés(102). Au moins 5 des signes suivants sont requispendant au moins deux mois consécutifs :- Raideur matinale inférieure à 15 minutes,- Absence d’asthénie,- Absence de douleur articulaire,- Absence de douleur articulaire à la mobilisation,- Absence de signe inflammatoire des articulations oudes gaines tendineuses,- VS < 30 mm/h (femme) ou 20 mm/h (homme).

* Critères de rémission de l’ACRUne rémission est définie par l’ACR de façon précise(2) (auparavant décrite par les critères ARA 1987 etPinals) (103). Un patient atteint de PR est considéré enrémission clinique en l’absence de :1) symptôme de douleur articulaire inflammatoire,2) raideur matinale,3) fatigue,4) synovite à l’examen clinique,5) progression des lésions radiologiques, sur clichéssuccessifs,6) élévation de la VS ou de la C protéine réactive.

2.6.2.2. Evaluation de la réponse au traitement

Des outils fiables, reproductibles, sensibles et validésont été élaborés en vue d’évaluer l’efficacité des trai-tements de la PR, particulièrement les traitements defond. Les indices composites développés pour mesu-rer la variation de l’activité de la PR, respectivementaux Etats-Unis et en Europe, sont les critères ACR etle DAS.

* Les critères ACR Les critères ACR sont une adaptation des critères de Paulus.— DéfinitionsSelon ces critères, un patient est considéré commeayant répondu favorablement à un traitement si, sousl’effet du traitement, il répond aux critères suivants :- Amélioration de la douleur évaluée par un indicearticulaire d’au moins X %

et- Amélioration du nombre d’articulations douloureusesd’au moins X %

et- Amélioration d’au moins X % de 3 des 5 paramètressuivants :

1. Douleur évaluée par le patient,2. Appréciation globale du patient,3. Appréciation globale du médecin,4. Impotence fonctionnelle appréciée par

le patient,5. Inflammation biologique (VS ou CRP).

Remarque : X % = 20 % pour les " critères ACR 20 ", = 50 % pour les " critères ACR 50 ",= 70 % pour les " critères ACR 70 ".



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Ainsi un taux d’ACR 20 de 62 % dans un essai théra-peutique signifie que 62 % des patients ont présentéune réponse au traitement d’au moins 20 % (ils peu-vent être en rémission ou avoir une réponse biensupérieure à 20 %).

* Le critère DAS— DéfinitionLe Disease Activity Score (DAS) ou critère del’European League Against Rheumatism (EULAR)(142, 143) est un index composite dont la construc-tion peut paraître complexe. Une cohorte de patients atteints de PR récente (moinsd’un an) et sans traitement de fond à l’inclusion a étésuivie de façon prospective pendant 3 ans. L’activité de la maladie a été déduite des décisionsthérapeutiques des rhumatologues traitant cespatients :- la maladie a été considérée active si un traitementde fond était débuté ou modifié,- la maladie a été considérée pas ou peu active si letraitement de fond était arrêté pour rémission ou siaucun traitement de fond ou si aucune modification detraitement de fond n’était nécessaire pendant 1 an.

L’analyse statistique (régression logistique multiple)des paramètres cliniques, biologiques, objectifs etsubjectifs, a permis d’isoler deux formules, l’uneincluant l’appréciation globale du patient sur une EVA,l’autre non.— Formules- Première formule : DAS = 0,53938 x√(Ritchie) + 0,06465 x (nombre desynovites / 44) + 0,33 x ln(VS) + 0,224

- Deuxième formule :DAS = 0,54 x √(Ritchie) + 0,065 x (nombre de syno-vites / 44) + 0,33 ln(VS) + 0,0072 x (EVA)

Ces formules fournissent un score. La valeur seuil aété déterminée à 3. Une maladie est dite " faiblement active " quand lescore est ≤ 2,4 et " à forte activité " quand le score est≥ 3,7. Une variation de 1,2 points correspond à unevariation cliniquement significative.

Dans un but de simplification, le score a été modifié :l’indice de Ritchie et le compte des synovites sur 44articulations ont été remplacés par l’évaluation dunombre d’articulations douloureuses et du nombred’articulations gonflées parmi 28 articulations. Cenouveau score se nomme DAS28 (108) :

- DAS28DAS28 = 0,56 x √(nombre d’articulations doulou-reuses 28) + 0,28 x (nombre de synovites 28) + 0,7x ln(VS) + 0,014 x (EVA)

Pour le DAS, comme pour le DAS28, il existe desréglettes spéciales pour éviter des calculs fastidieux.La réponse au traitement est jugée sur la baisse duscore d’activité et sur le score d’activité maximumatteint au cours du suivi (Tableau 5).

— Intérêt du DASPour pouvoir espérer observer une réponse significa-tive, les essais doivent inclure des patients actifs doncavec un DAS minimum de 2,2 ou DAS28 minimum de 3,2.

Ces deux scores composites, DAS et DAS28, utilisésen lieu et place de multiples variables cliniques et bio-logiques, sont fiables, reproductibles et sensibles auchangement. Leur emploi permet d’augmenter la puissance desétudes et de comparer les patients et les résultatsd’une étude à l’autre. Cependant, ce score dont lemode de calcul paraît très complexe, est largementdélaissé dans les essais nord-américains.

La corrélation entre les deux modes d’expression de laréponse clinique est très bonne, avec moins de 3 %de résultats discordants (144).

3. Traitements et stratégie thérapeutique



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Tableau 5 : Critères de réponse de l’EULAR, basés sur le DAS ou le DAS28. (d’après 13, 142 et 143).

DASatteint durant

le suivi

DAS28 atteint durant

le suivi

Amélioration du DAS(DAS ou DAS28)

> 1,2

Amélioration du DAS(DAS ou DAS28)≤ 1,2 et > 0,6

Amélioration du DAS(DAS ou DAS28)

≤ 0,6

DAS ≤ 2,4 DAS28 ≤ 3,2 Bonne réponse Réponse modérée Absence de réponse

3,7 ≥ DAS > 2,4 5,1 ≥ DAS28 > 3,2 Réponse modérée Réponse modérée Absence de réponse

DAS > 3,7 DAS28 > 5,1 Réponse modérée Absence de réponse Absence de réponse

En brefL’objectif du traitement est de stopper l’évolutivitéde la maladie pour maintenir la fonction articulaire,éviter les déformations et conserver l’autonomiefonctionnelle et l’insertion socio-professionnelle dupatient. L’obtention d’une rémission reste cepen-dant rare. La stratégie thérapeutique est élaboréeau cas par cas par le médecin spécialiste. Elle asso-cie l’information du patient, une approche psycho-logique, les traitements médicamenteux généraux(antalgiques, anti-inflammatoires, traitements defond) et locaux, la réadaptation fonctionnelle etparfois la chirurgie. Une prise en charge globale estparticulièrement nécessaire dans les formessévères. Le méthotrexate est le chef de file destraitements conventionnels. Il est au centre desassociations thérapeutiques actuellement propo-sées. Une meilleure connaissance du rôle des cyto-kines pro-inflammatoires comme le TNF α et l’in-terleukine 1 a permis l’élaboration de thérapeu-tiques ciblées comme les anti-TNF ou l’antagonistedu récepteur de l’interleukine 1. Les anti-TNF sontsouvent remarquablement efficaces dans les formesrésistantes aux thérapeutiques conventionnelles.

3.1. Généralités

La présentation des monographies adoptée dans cetarticle, certes criticable, se veut exhaustive et le plussouvent chronologique, sans préjuger de l’importancethérapeutique des différents médicaments étudiés,celle-ci faisant l’objet d’une évaluation en fin dechaque monographie, évaluation servant de base à lastratégie thérapeutique proposée en fin d’article. Ainsis’expliquent, par exemple, la présence des sels d’or -médicaments pratiquement abandonnés - et l’ordred’apparition tardive du méthotrexate - médicamentmajeur dans le traitement de la PR.

3.1.1. Nécessité d’une approche multidisciplinaire

Maladie très hétérogène, la PR nécessite une prise encharge multidisciplinaire et adaptée à la symptomato-logie de chaque patient.

Les médicaments ne constituent qu’une facette de lastratégie thérapeutique. Il peut leur être associé, enfonction de la sévérité des signes cliniques :- une réadaptation fonctionnelle, - une intervention chirurgicale,- une approche médico-psychologique.

L’information du malade est également un voletessentiel à sa compréhension de la pathologie, à sonacceptation et à l’observance des traitements.Ainsi, c’est une véritable équipe soignante qui doits’organiser pour répondre aux différents besoins dumalade en fonction du stade évolutif de sa PR : rhu-matologue, mais aussi médecin généraliste, médecinde réadaptation, psychiatre, chirurgien, kinésithéra-peute, ergothérapeute, podologue, orthésiste, infir-mière, diététicienne, psychologue, assistante sociale… La mise en place de réseaux de santé contribue à lacoordination des soins et interventions (2, 114).

3.1.2. Objectifs thérapeutiques

3.1.2.1. A court terme

A court terme, le traitement de la PR a pour objectifde soulager les symptômes (douleur, raideur, fatigue)et de compenser le handicap fonctionnel.

3.1.2.2. A long terme

A long terme, le traitement vise à freiner l’évolutionde la maladie (conserver la fonction articulaire, évitersi possible les déformations, maintenir l’autonomiefonctionnelle et l’insertion socioprofessionnelle) et àdiminuer la mortalité (87).

3.1.2.3. Rémission clinique

L’idéal à atteindre est la rémission clinique.

3.1.3. Traitement médicamenteux

Les médicaments utilisés dans le traitement de la PRappartiennent à des classes très variées (Tableau 6).

3.1.3.1. Traitements à visée symptomatique

Le rôle des traitements à visée symptomatique est decalmer les douleurs et de stopper le processus inflam-matoire. Les traitements de fond n’agissant qu’avecretard, ces traitements à visée symptomatique sontutilisés lors de l’initiation de la thérapeutique.

Leur posologie peut souvent être réduite au bout dequelques mois, mais il est nécessaire de la réaug-menter lors des poussées.

3.1.3.2. Traitements de fond susceptibles defreiner l’évolution de la maladie, sur les plansclinique, biologique et/ou radiographique

L’action des traitements de fond conventionnels ne semanifeste pas avant 3 ou 4 mois, sauf pour le métho-trexate et la sulfasalazine (4 à 6 semaines). Ces traitements ont longtemps été dénommés DMARD(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug).

Actuellement, il est fait appel au concept de :

- SMARD (Symptoms Modifying Anti-RheumaticDrug), c’est à dire de médicaments qui améliorentles symptômes cliniques de la maladie sans effetdémontré sur l’évolution radiographique,

- DCART (Disease Controlling Anti-RheumaticTherapy), c’est à dire de médicaments qui améliorentet maintiennent la fonction articulaire et qui prévien-nent ou ralentissent la progression radiographiquependant au moins un an. Les patients reçoivent généralement une associationd’AINS, corticoïdes et/ou SMARDs (2).

Chaque substance active ou classe pharmacologique faitl’objet d’une monographie. Les associations de substancesactives ayant fait l’objet d’essais cliniques et les stratégiesthérapeutiques proposées à mettre en œuvre en fonctiondu stade évolutif de la PR seront ensuite détaillées.



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Tableau 6 : Traitements médicamenteux de la PR.

Traitementssympto-matiques

Niveaux I et IIAntalgiques

—AINS

Locaux et générauxCorticoïdes

Sels d’or AllochrysineAuranofine

Sulfasalazine —

Méthotrexate —

Autres traitements

DapsoneLévamisole

TétracyclinesInterféron γ

Immuno-dépresseurs

Ciclosporine ACyclophosphamideChloraminophène

AzathioprineLéflunomide

Traitements

de

fond

Hydroxy-chloroquine

Antipaludéensde synthèse

D-pénicillamineTiopronine

—

—

SMARD

DCART

DCART

SMARD

DCARTSMARDSMARDSMARDDCART

BiothérapieAnti-TNFα

Anti-cytokine

EtanerceptInfliximab

Adalimumab

Anakinra

DCART

SMARD

SMARDDérivés sulfhydriles

3.2. Antalgiques

Remarque préliminaireLes différentes caractéristiques de cette classe médi-camenteuse ne seront pas abordées ici. Seules lesparticularités liées au traitement de la PR seront évo-quées.Les avis divergent quant à la place à accorder auxantalgiques dans la prise en charge de la PR. Classenon évoquée par l’ACR dans ses recommandationsthérapeutiques (2), elle est souvent préconisée dansle traitement symptomatique des poussées (87, 88,114).Les antalgiques permettent de soulager rapidementles malades et sont généralement bien tolérés.

Les antalgiques de niveau I (paracétamol) sont effi-caces en cas de douleurs légères à modérées.

Les antalgiques de niveau II (paracétamol + codéine,paracétamol + dextropropoxyphène, paracétamol +opium, tramadol) sont réservés aux formes sévères(114).

Les dérivés morphiniques (antalgiques de niveau III)sont en revanche très peu utilisés : ils apportent peude gain d’efficacité par rapport aux antalgiques despaliers inférieurs, et au prix d’effets indésirables inac-ceptables par des patients par ailleurs polymédica-mentés. Ils sont réservés aux patients fragiles (attein-te rénale ou digestive évolutive par exemple), deman-dant une réponse assez rapide et/ou lorsqu’il n’est passouhaitable de majorer la corticothérapie.

Le traitement symptomatique de la PR associe sou-vent les antalgiques aux anti-inflammatoires, stéroï-diens et/ou non stéroïdiens.

3.3. AINS

La prescription des antiinflammatoires non stéroïdiens(AINS) est habituelle mais se heurte à une incidenceélevée d’effets indésirables, en particulier ceux tou-chant la sphère digestive, dont certains peuvent avoirune répercussion clinique importante : perforationsdigestives, ulcères gastroduodénaux et saignementsdigestifs. De nouvelles substances actives, les " anti-COX-2 " ou coxibs ont été récemment commerciali-sées [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)].

Les études cliniques utilisant ces médicaments dans laPR ne seront pas détaillées ici.

3.3.1. Renseignements généraux et galéniques

Les AINS, dont le chef de file est l’aspirine, forment ungroupe chimique hétérogène. Une trentaine de sub-stances actives sont commercialisées en France. Ellesappartiennent à 5 classes chimiques : les arylcar-boxyliques, les oxicams, les indoliques les anthrani-liques et les pyrazolés.Les formes galéniques disponibles sont des formesorales solides (comprimés, sachets, gélules), à libéra-tion immédiate ou prolongée, des suppositoires oudes solutions injectables.

3.3.2. Propriétés pharmacologiques 3.3.2.1. Mécanismes d’action

Les AINS réduisent ou suppriment les conséquencesde la réaction inflammatoire sans préjuger de sonétiologie ni de son mécanisme [Fiche de transparenceAINS 1999].Les AINS ont en commun certaines propriétés :- une activité anti-inflammatoire, mais aussi antal-gique et antipyrétique,- une activité biologique sur les médiateurs de l’in-flammation, notamment en inhibant la synthèse deprostaglandines (PG),

- des effets indésirables communs, notamment unetoxicité gastroduodénale plus ou moins importante.L’inhibition de la synthèse des prostaglandines est dueau blocage de l’activité de la cyclo-oxygénase. Cetteenzyme catalyse la première étape de conversion del’acide arachidonique, issu des phospholipides mem-branaires, en prostaglandines, médiateurs de l’inflam-mation. L’inhibition est irréversible (aspirine) ouréversible (autres AINS). Elle explique en partie lespropriétés des AINS, mais aussi la plupart de leurseffets indésirables (84).

Récemment ont été découverts deux systèmes decyclo-oxygénases (84) :- la COX-1, enzyme constitutive, physiologiquementprésente dans la plupart des tissus : elle induit la syn-thèse des prostaglandines "physiologiques",- la COX-2 : elle s’exprime essentiellement dans desconditions pathologiques, notamment au cours de l’in-flammation.

Les nouveaux AINS anti-COX-2 ont été développésafin de respecter la production "physiologique" desprostaglandines et de réduire, voire supprimer leseffets indésirables des AINS classiques. Certainessubstances actives ont une action anti-COX-2 préfé-rentielle : namébutone (NABUCOX®), méloxicam (MOBIC®), nimé-sulide (NEXEN®). D’autres substances actives sont pré-sentées comme sélectives de la COX-2 aux doses thé-rapeutiques : célécoxib (CELEBREX®), rofécoxib(VIOXX®), parécoxib (DYNASTAT®).

3.3.2.2. Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques des AINS,spécifiques de chaque substance active et de chaqueforme galénique, ne seront pas développées ici.



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En brefLes antalgiques de niveau I et II représentent unappoint dans la prise en charge des douleurs de laPR.

En brefLes AINS constituent une classe médicamenteusetrès largement prescrite au cours des pousséesaiguës de la PR malgré leur toxicité, notammentdigestive.

3.3.3. Efficacité clinique

3.3.3.1. But du traitement par AINS

Le traitement initial de la PR inclut généralement unAINS, afin de réduire la douleur et le gonflement arti-culaire et d’améliorer la fonction articulaire. Cesagents ont une action antalgique et anti-inflammatoi-re puissante, qui se manifeste rapidement, enquelques heures ou au plus quelques jours (114). Ilsn’interviennent pas sur le développement de la mala-die et ne préviennent pas la destruction articulaire :ils ne doivent pas être prescrits en monothérapie (2).

3.3.3.2. AINS et voie d’administrationIl n’y a pas au cours de la PR, de hiérarchie préféren-tielle des AINS. La présence sur le marché de nom-breux AINS est en partie justifiée par la susceptibilitéindividuelle des malades, qui peut rendre nécessairela prescription successive de plusieurs substancesactives avant l’identification de celui qui sera à la foisactif et bien toléré chez un patient donné. La toléran-ce est en pratique le seul élément du choix [Fiche deTransparence AINS 1999].Au cours des essais cliniques, les anti-COX-2 n’ontpas montré de différence en terme d’efficacité avecles AINS classiques [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)].

Une méta-analyse a comparé l’efficacité de plusieursAINS (diclofénac, ibuprofène, indométacine, kétoro-lac, naproxène, piroxicam, ténoxicam) administrés aucours d’affections douloureuses (dont 6 essais dans laPR) par différentes voies. Il a été conclu qu’il n’existepas de différence d’efficacité ni de tolérance entre lesdifférentes voies d’administration, et que la voie oraledoit dès lors être privilégiée si les patients sont enétat d’avaler (133).

Il ne faut en aucun cas associer deux AINS, ou unAINS et l’aspirine (Référence Médicale Opposable),car les risques d’effets indésirables sont majorés sansobtenir de synergie.

3.3.4. Effets indésirables

Les effets indésirables des AINS sont fréquents, mais leplus souvent peu graves et régressifs à l’arrêt du traite-ment.

3.3.4.1. Complications digestives (123)

* Les différentes complications

Les effets indésirables digestifs sont les plus fréquents(15 à 25 % des patients). Une prévention par les anti-ulcéreux doit être instaurée chez les sujets prédisposés.

- Epigastralgies, pyrosis, ballonnements abdominaux,flatulences, diarrhées, nausées, vomissements sontles manifestations les plus fréquentes et les moins graves.

- Gastrites, ulcérations superficielles ou ulcères gas-troduodénaux sont rares (2 %), parfois asymptoma-tiques, pouvant ne se révéler qu’à l’occasion de com-plications (perforation, hémorragies digestives : 0,1 %).Certains facteurs de risque exposent davantage à cescomplications : âge > 60 ans, antécédents d’ulcèredigestif ou d’hémorragie digestive haute.

- Les complications hépatiques sont rares et se résu-ment le plus souvent à une élévation isolée des trans-aminases, mais des hépatites cytotoxiques et desdécès ont été rapportés.

- Plus rarement, il a été observé des stomatites, desulcérations buccales, des oesophagites, des sigmoï-dites ou des pancréatites aiguës.

* Nature des complications selon l’AINS

Ces accidents digestifs sont plus fréquents avec l’in-dométacine, les pyrazolés, les salicylés et les anthra-niliques. Les coxibs provoquent moins d’effets indési-rables gastro-intestinaux mineurs (dyspepsie, nau-sées, diarrhées, pyrosis) et de complications diges-tives (ulcères, hémorragies, perforations), mais nesont pas totalement dénués de toxicité digestive[Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)].

3.3.4.2. Autres complications (84)

* Complications cutanéo-muqueuses

Les complications cutanéo-muqueuses sont lesdeuxièmes complications par ordre de fréquence (5 à29 %). Elles sont variées et non spécifiques, proba-blement de mécanismes différents (immuno-aller-gique ou toxique).

Des dermatoses bulleuses graves ont exceptionnelle-ment été observées.

Des événements cutanés (rashs, prurit, urticaire) ontété rapportés avec le célécoxib [Dossier du CNHIM2003 : XXIV (2)].

* Complications hématologiques

Les troubles de l’hémostase et les accidents cyto-toxiques sont rares. Ils sont parfois graves et tou-chent plusieurs lignées.

* Complications rénales

Des accidents rénaux sont rares et ont été récemmentdécrits : désordres électrolytiques (rétention sodée,œdèmes, hyperkaliémie), insuffisance rénale. La tolé-rance rénale des coxibs reste à évaluer, notammenten pharmacovigilance mais elle ne diffère pas de celledes AINS conventionnels [Dossier du CNHIM 2003 :XXIV (2)].

* Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité sont également pos-sibles : rashs cutanés, urticaires, bronchospasmes,voire œdème de Quincke et choc anaphylactique.

3.3.5. Renseignements thérapeutiques

3.3.5.1. Indications

* Les formes orales, voire rectales sont indiquéesdans le " traitement symptomatique au long cours desrhumatismes inflammatoires chroniques, notammentla polyarthrite rhumatoïde " (132, 160).

* Les formes orales à libération prolongée doi-vent être prescrites le soir au repas, ou mieux au cou-cher (114).

* Les formes injectables sont indiquées dans le"traitement symptomatique de courte durée des rhu-matismes inflammatoires en poussée" (132, 160).

3.3.5.2. Contre-indications (132, 160)

* Contre-indications absolues communes - Antécédent d’allergie aux AINS ou à l’aspirine.- Hypersensibilité à l’un des excipients.



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- Ulcère gastroduodénal en évolution.- Insuffisance hépatocellulaire sévère.- Insuffisance rénale sévère.

- Femme enceinte (1er et 3ème trimestre).- Troubles de l’hémostase ou traitement anti-coagu-lant en cours, pour les injections IM.- Antécédents récents de rectites ou de rectorragies,pour les suppositoires.

* Contre-indications relatives communesAssociation aux anticoagulants oraux, autres AINS,héparines, lithium, méthotrexate (à des doses supé-rieures à 15 mg / semaine) bien que les études phar-macocinétiques soient rassurantes, ticlopidine.

3.3.5.3. Interactions médicamenteuses

Cf résumé des Caractéristiques du Produit des spécia-lités correspondantes.

3.3.6. Conclusion CNHIM

Les AINS constituent un traitement symptomatiquequasi-systématique des patients atteints de PR.

Efficaces contre les symptômes douloureux et inflam-matoires, le principal facteur limitant leur emploi estleur toxicité digestive et notamment les complicationspotentiellement sévères des ulcères gastro-duodé-naux.

Les coxibs lèvent partiellement ce handicap, mais nesont pas non plus totalement dénués d’effets indési-rables, y compris gastro-intestinaux.

3.4. Glucocorticoïdes

La corticothérapie est très employée au cours de laPR, son intérêt est indiscutable. Remontant à plu-sieurs décennies, l’emploi des corticoïdes n’a alors pasfait l’objet d’essais cliniques avec un nombre élevé depatients et avec des méthodologies standardisées.Trois essais cliniques retenus pour leur méthodologierigoureuse sont détaillés ici. Cependant, l’utilisationde ces puissants anti-inflammatoires a été largementétudiée dans le cadre d’études épidémiologiques, et ladose administrée est souvent retenue comme un mar-queur de la sévérité de la maladie.


La corticothérapie générale peut être utilisée per os

ou par voie intraveineuse. La voie intramusculaire està éviter, car elle génère un plus grand nombre d’effetsindésirables (en particulier, inertie surrénalienne etaccoutumance). Le tétracosactide (SYNACTHÈNE®), ana-logue de l’ACTH, hormone corticotrope, est égalementà proscrire (114, 129). Nombreux à posséder l’indica-tion, le CORTANCYL® et le SOLUMEDROL® sont les plusemployés en pratique dans la PR.

3.4.1.1. Corticothérapie par voie orale

Dérivés synthétiques de la cortisone, la prednisone etla prednisolone sont lemployés dans la PR. Leur effetanti-inflammatoire est cinq fois supérieur à celui del’hydrocortisone. Les autres dérivés sont encore pluspuissants (Tableau 7).

3.4.1.2. Corticothérapie par voie intraveineuse

Ce sont les corticoïdes parentéraux à action rapide etbrève qui sont utilisés (Tableau 8).

3.4.1.3. Corticothérapie par voie locale (infiltration)

Il est fait appel à des corticoïdes injectables à effetplus ou moins prolongé (Tableau 9).

3.4.2. Propriétés pharmacologiques

Les deux principales propriétés des glucocorticoïdesmises à profit en thérapeutique dans la PR sont leseffets anti-inflammatoires et immuno-dépresseur ouimmuno-modulateur. Les autres caractéristiques pharmacologiques des glu-cocorticoïdes sont responsables de leurs effets indési-rables (action hyperglycémiante, augmentation ducatabolisme protéique, diminution de l’absorptionintestinale du calcium, rétention du sodium et excré-tion du potassium, action ulcérogène gastrique, sti-mulation nerveuse centrale, etc).

* Activité anti-inflammatoire

Les glucocorticoïdes agissent en interrompant la "cas-cade de l’acide arachidonique" : ils inhibent la phos-pholipase A2, inhibant ainsi la libération de l’acidearachidonique à partir des phospholipides membra-naires, puis la production des prostaglandines.

Ils agissent ainsi sur différentes étapes de la réactioninflammatoire :- ils bloquent la réaction inflammatoire en inhibantl’augmentation de la perméabilité capillaire, permet-tant ainsi une régression de l’œdème et une diminu-tion de la libération des substances vaso-actives,- ils diminuent l’adhésion des macrophages et desgranulocytes à l’endothélium capillaire lésé,- ils inhibent la production des facteurs chimiotac-tiques qui favorisent la migration de ces cellules,- ils interfèrent avec la phagocytose des antigènes parles macrophages et leur métabolisme intracellulaire.

* Effets immunosuppresseurs

Les glucocorticoïdes affectent surtout la réponseimmunitaire de type cellulaire (lymphocytes T), etdans une moindre mesure la réponse immunitairehumorale (lymphocytes B). Ils inhibent la productiond’interleukine-1, interleukine-2 et d’interféron γ.Ces effets se manifestent surtout à fortes doses etsont intéressants dans le cadre du traitement d’unemaladie auto-immune.



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En brefLa corticothérapie orale est très efficace contre lesdouleurs et l’inflammation. A faible dose, elle pour-rait retarder l’apparition des lésions radiologiques.Les effets indésirables sont loin d’être rares justi-fiant les recommandations de ne pas dépasser laposologie de 10 mg/j au long cours. Leur prescrip-tion doit être accompagnée d’une supplémentationvitamino-calcique, d’une attention toute particuliè-re à la masse osseuse incluant une substitutionhormonale chez les femmes récemment ménopau-sées et la discussion d’un bisphosphonate.



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Tableau 7 : Corticothérapie par voie orale dans la PR - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

DCISpécialité

Laboratoire

Forme galéniqueDosage

PrésentationExcipients AMM

ListeCollectivitésRembours.

PrednisoneCORTANCYL®

Aventis

- 20 cp séc. 20 mg- 30 cp séc. 5 mg- 30 cp 1 mg

Lactose, amidon demaïs, talc, stéaratede magnésium

- 332 838.5 (90 rév 98)- 302 590.5 (55/91 rév 98)- 302 589.7 (56/91 rév 98)

Liste ICollect65 %

Méthylprednisolone**MEDROL®

Pharmacia (Pfizer)

PrednisoneCORTANCYL®

Aventis

30 cp séc. 100 mg Carboxyméthylamidonsodique, cellulosemicrocristalline, stéra-rate de magnésium,méthylcellulose, laquealuminique d’indigotine

560 082.2 (1996) Liste ICollect

Réservé usagehospitalier

- 100 cp 32 mg- 100 cp séc. 16 mg- 100 cp séc. 4 mg

Lactose, amidon demaïs, saccharose,stéarate de calcium,paraffine liquide

- 557 336.7 (89 rév. 98)- 556 820.2 (91 rév. 98)- 553 946.5 (91 rév. 98)

Liste ICollect

Présentationshospitalières

- 20 cp séc. 16 mg- 30 cp séc. 4 mg

Lactose, amidon demaïs, saccharose,stéarate de calcium,paraffine liquide

- 331 898.4 (89 rév.98)- 306 559.5 (91 rév 98)

Liste ICollect65 %

Prednisolone*SOLUPRED®

Aventis

HYDROCORTANCYL®

Aventis

20 cp séc., 20 mgeffervescents

Acide tartrique, acidecitrique anhydre,bicarbonate desodium, benzoate delithium, citron arômenaturel, saccharinatede sodium, siliconeémulsion antimousse

320 146.6 (76/91 rév 98) Liste ICollect65 %

- 20 cp séc. 20 mg orodispersibles

- 30 cp séc. 5 mg orodispersibles

Dispersion de poly-acrilate à 30%(Eudragit NE30D), sili-ce colloïdale hydro-phobe, (Aérosil R972),mannitol (granulé etpoudre), crospovido-ne, aspartam, stéra-rate de magnésium

- 349 368.7 (1999)

- 349 367.0 (1999)

Liste ICollect65 %

30 cp séc. 5 mgeffervescents

Acide tartrique, acidecitrique anhydre, bicarbo-nate de sodium, benzoa-te de lithium, saccharose

309 752.0 (64/91 rév.98) Liste ICollect65 %

- 30 cp séc. 5 mgeffervescents

- sol. buv. 1 mg/ml,flacon de 50 ml

- idem ci-dessus

- Cyclamate de sodium,glycérol, acide sorbique,saccahrinate de sodium,sorbitol, saccharose,éthanol, eau purifiée,arôme, colorant

- 309 752.0 (64/91 rév.98)

- 309 752.0 (64/91 rév.98)

Liste ICollect65 %

- 30 cp séc. 1 mg et5 mg

- 20 cp séc. 20 mg

Lactose, amidon demaïs, talc, stéarate demagnésium

- 1 mg302 589.7 (56/91 rév.98)- 5 mg302 590.5 (55/91 rév.98)

- 20 mg332 838.5 (90 rév.98)

Liste ICollect65 %

* Puissance relative : 5 mg de prednisolone correspondent à 5 mg de prednisone** Puissance relative : 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisone

3.4.3. Efficacité clinique de la corticothérapie par voie orale

Tableau 10

Les premiers résultats furent très encourageants etont valu à Kendall, Reichstein et Hench le Prix Nobelen 1950 (61).

La toxicité sévère associée aux doses élevées alorsutilisées (20 à 40 mg de prednisone/jour) a conduit àrejeter pendant des années la corticothérapie au longcours chez les patients atteints de PR. Maintenant et depuis plusieurs années, les patientsatteints de PR reçoivent très fréquemment des gluco-corticoïdes [75 % dans une étude en 1990 (104)].



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Des études récentes, randomisées en double aveugle,ont confirmé l’efficacité clinique des glucocorticoïdespar voie orale, davantage peut-être dans les PRrécentes (141) qu’anciennes (59). L’activité maxima-le de ces substances actives serait précoce (6 pre-miers mois), mais la question de son maintien à longterme reste discutée.Une méta-analyse réalisée en 1996 a montré que lesglucocorticoïdes étaient au moins aussi efficaces queles autres thérapeutiques (aspirine, chloroquine,déflazacort, traitements de fond) quant à l’améliora-tion de l’activité de la maladie. La durée moyenne desuivi des patients (7 mois) était cependant relative-ment courte (112).

Tableau 7 : Corticothérapie par voie orale dans la PR - Renseignements généraux et galéniques(suite) (132, 160)

DCISpécialité

Laboratoire




Bétaméthasone*CÉLESTÈNE®

Schering Plough

BETNESOL®

Sigma-Tau France

20 cp séc. 2 mg dispersibles

Granulé à base delactose monohydratéet de poudre de cellu-lose 75/25, crospovi-done, aspartam, stéa-rate de magnésium

341 244.7 (96 rév.00) Liste ICollect65 %

30 cp séc. 0,5 mg Gélatine, bleu paten-té V (E 131), lactosemonohydraté, ami-don de maïs, stéara-te de magnésium

301 948.3 (63/97 rév. 00) Liste ICollect65 %

sol buv. 0,05 %flacon de 30 ml

Edétate de sodium,benzoate de sodium(E 211), hydrogéno-phosphate de sodiumanhydre, acide citrique,saccharose, propylè-neglycol, sorbitol à 70 %cristallisable, eau puri-fiée, arôme : orange


30 cp séc. 0,5 mgeffervescent

Citrate disodiqueacide, bicarbonatede sodium, sacchari-ne sodique, povido-ne, benzoate desodium (E 211)


Dexaméthasone**DÉCADRON®

Merck-Sharp &Dohme-Chibret

DECTANCYL®

Aventis

40 cp séc. 0,5 mg Lactose monohydra-té, amidon de maïs,hydrogénophosphatede calcium anhydre,stéarate de magné-sium


30 cp séc. 0,5 mg Lactose monohydraté,saccharose, amidonde pomme de terre,gélatine, stéarate demagnésium, talc


* Puissance relative : 0,75 mg de bétaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone** Puissance relative : 0,75 mg de dexaméthasone correspondent à 5 mg de prednisonerév : révisée ; cp : comprimé ; séc. : sécable ; Collect : agréé aux collectivités ; sol buv : solution buvable.L’ensemble de ces spécialités comporte l’indication " Polyarthrite rhumatoïde " dans son libellé d’AMM.



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Tableau 8 : Corticothérapie par voie intraveineuse dans la PR - Renseignements généraux et galéniques(132, 160)

DCISpécialité

Laboratoire



Conservation



Schering Plough

BETNESOL®

Sigma-Tau France

- 3 amp 1 ml 4 mg/ml

- 25 amp 1 ml 4 mg/ml

Edétate de sodium,hydrogénophosphatede sodium anhydre,acide phosphoriqueconcentré qsp pH 8 à8,6, eau ppi

301 946.0 (64/97 rév.99)

554 330.8 (64/97 rév.99)

Abri lumièreTempérature < 30°C

Liste ICollect, 65 %

Liste I, Collect,modèle hosp

1 amp 8 mg / 2 ml(+ seringue + aiguille stérile)

Hydrogénophosphatede sodium anhydre,édétate de sodium,acide phosphoriqueconcentré qsp pH 8 à8,6, eau ppi

327 464.3 (85 rév.99)Abri lumièreTempérature < 30°C

Liste ICollect65 %

25 amp 20 mg / 5 ml

Hydrogénophosphatede sodium anhydre,édétate de sodium,acide phosphoriqueconcentré qsp pH 8 à8,6, eau ppi

554 90.5 (85 rév. 99)Abri lumièreTempérature < 30°C

Liste ICollect

RH

3 amp 4 mg / 1 ml

Chlorure de sodium,phénol, édétate desodium, métabisulfitede sodium (E223),soluté d’hydroxyde desodium officinal, eau ppi

301 096.7 (63/97)Abri lumièreTempérature < 30°C

Liste ICollect65 %

Méthylprednisolone**SOLU-MÉDROL®

Pharmacia (Pfizer)

Flacon de lyophylisatpour sol. inj. + 1 ampautocass. solvant, à :- 20 mg

boîte de 1 boîte de 10

- 40 mgboîte de 1 boîte de 10

Phosphate monoso-dique anhydre,phosphate disodiqueanhydre, lactose(solvant : eau ppi)

Après reconstitution, utili-ser extemporanément

309 717.0 (91 rév.98)309 718.7 (91 rév.98)

558 648.2 (95 rév.98)558 650.7 (95 rév.98)


Liste I, Collect,modèle hosp.

Flacon de lyophylisatpour sol. inj. + 1 ampautocass. solvant, à :- 120 mg

boîte de 1 boîte de 10

Phosphate monoso-dique anhydre, phos-phate disodiqueanhydre, solution d’hy-droxyde de sodium à10 % qsp pH 7,5 à 7,7


315 528.1 (91 rév.98)

558 653.6 (95 rév.98)


Liste I, Collect,modèle hosp.

Flacon de lyophylisatpour sol. inj. à 500mg, boîte de 10

Phosphate monoso-dique anhydre, phos-phate disodiqueanhydre, hydroxyde desodium à 10 %, eau ppi


558 654.2 (91 rév.00)Température < 25°C

Liste ICollectRH***

Flacon de poudre poursol. inj. + 1 flaconde solvant à 1 g boîte de 1

idem(solvant : eau ppi)

Après reconstitution, utili-ser extemporanément561 329.1 (1999)Température < 25°C

Liste ICollectRH***

* Puissance relative : 0,75 mg de bétaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisone *** Réservé usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence (art. R 5143-5-7 du CSP)DCI : Dénomination Commune Internationale ; AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ; Amp : ampoule ;Rév. : révisée ; Collect : agréé aux collectivités ; autocass : autocassable ; sol.inj. : solution injectable ; qsp :quantité suffisante pour ; ppi : pour préparations injectables ; art. : article ; RH : réserve hospitalière.



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Tableau 9 : Corticothérapie par voie locale (infiltration) dans la PR - Renseignements généraux et galé-niques (132, 160)

DCISpécialité

Laboratoire



Conservation



Schering Plough

DIPROSTÈNE®

Schering Plough

- acétate 2,7 mg1 amp 1 ml + 1

seringue + 2 aiguilles

- phosphate disodique 3 mg25 amp

Hydrogénophosphatede sodium anhydre,dihydrogénophospha-te de sodium monohy-draté, édétate desodium, chlorure debenzalkonium, eau ppi

- 320 577.7 (66/97 rév.98)

- 553 677.4 (66/97 rév.98)




Dipropionate 5 mgPhosphate disodique2 mg1 seringue prérem-plie 1 ml + 2 aiguilles stériles

Alcool benzylique,hydrogénophosphatede sodium anhydre,chlorure de sodium,polysorbate 80, car-mellose sodique,édétate de sodium,parahydroxybenzoa-te de méthyle (E218), parahydroxy-benzoate de propyle(E 216), macrogol4000, acide chlorhy-drique concentré qsppH6,7 à 7,7, eau ppi


Liste ICollect65 %

1) Suspensions injectables microcristallines

Cortivazol***ALTIM®

Aventis

Susp. inj. 3,75 mg /1,5 ml1 seringue prérem-plie + 1 poussoir +2 aiguilles stériles

Alcool benzylique,carmellose sodique,chlorure de sodium,polysorbate 80, eauppi, chlorure decétylpyridinium


Hydrocortisone*****HYDROCORTISONE ROUS-SEL 2,5 %®

Aventis

Susp. inj. 125 mg /5 ml1 flacon 5 ml

Alcool benzylique, car-mellose sodique, chlo-rure de sodium, poly-sorbate 80, eau ppi


Liste ICollect65 %

Liste ICollect65 %

2) Suspensions aqueuses

Dexaméthasone****DECTANCYL®

Aventis

Susp. inj. 1 flacon 3 ml0,5 %

Alcool benzylique,polysorbate 80, car-mellose sodique,chlorure de sodium,eau ppi


Triamcinolone**HEXATRIONE®

Wyeth-Lederlé

Susp. Inj. 2 %Hexacétonide 40 mg1 amp 2ml + 1 seringue + 2 aiguilles stériles

Alcool benzylique,polysorbate 80, sor-bitol à 70 %, acidechlorhydrique diluéou hydroxyde desodium qsp pH 4 à6,5, eau ppi

318 413.0 (75/97 rév. 01)Abri lumièreTempérature < 30°C

Liste ICollect65 %

* Puissance relative : 0,75 mg de bétaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 4 mg de triamcinolone correspondent à 5 mg de prednisone *** Puissance relative : 0,30 mg de cortivazol correspondent à 5 mg de prednisone **** Puissance relative : 0,75 mg de dexaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ***** Puissance relative : 20 mg d’hydrocortisone correspondent à 5 mg de prednisone

Les auteurs d’une autre méta-analyse concluentd’ailleurs que les corticoïdes (prednisolone, 15 mg/jour maximum) devraient être utilisés sur de courtespériodes, en alternance avec les autres traitementssymptomatiques, en particulier lors des poussées noncontrôlées (54).Des études radiologiques ont apporté une informationnouvelle inattendue : les stéroïdes n’agiraient pas parleur seule action anti-inflammatoire, mais auraient enfait un véritable effet de ralentissement des lésionsarticulaires (69, 141). Ils pourraient alors être classés comme " DCART ", etemployés au long terme. L’amplitude et le maintien decet effet dans le temps reste cependant à évaluer, etleur association aux anti-rhumatismaux d’action lentereste préconisée.

La question de la dose à administrer n’est égalementpas tranchée. Tous les auteurs s’accordent à dire quede faibles doses doivent être prescrites au long cours,

mais leurs définitions de " faible " divergent : lesessais ont généralement testé des doses de 7,5 à 15mg de prednisone/prednisolone (ou équivalent), tan-dis que certains considèrent que des doses supé-rieures à 5 mg sont élevées (105).

Il est cependant recommandé de ne pas dépasser laposologie de 10 mg équivalent prednisone par jour aulong cours pour éviter les effets indésirables (2).


La corticothérapie générale, même à faible dose, etsurtout si elle est prolongée, peut entraîner un grandnombre d’effets indésirables largement décrits.

3.4.4.1. Principaux effets

Tableau 11



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* Puissance relative : 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 5 mg de prednisolone correspondent à 5 mg de prednisone *** Puissance relative : 4 mg de triamcinolone correspondent à 5 mg de prednisoneDCI : Dénomination Commune Internationale ; AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ; amp : ampoule ;susp. inj. : suspension injectable ; rév. : révisée ; Collect. : agréé aux collectivités

Tableau 9 : Corticothérapie par voie locale (infiltration) dans la PR - Renseignements généraux et galé-niques (suite) (132, 160)

DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


Méthylprednisolone*acétateDÉPO-MÉDROL®

Pharmacia (Pfizer)

Triamcinolone***KÉNACORT Retard 40®

UPSA

KÉNACORT Retard 80®

UPSA

Méthylprednisoloneacétate 40 mg/ml

1 seringue préremplie2 ml + 1 aiguille stérile

Hydrogénophosphatede sodium anhydre,dihydrogénophospha-te de sodium monohy-draté, édétate desodium, chlorure debenzalkonium, eau ppi

- 320 577.7 (66/97 rév.98)

- 553 677.4 (66/97 rév.98)




Prednisolone**HYDROCORTANCYL®

Aventis

Susp. inj. 2,5 %Acétate 125 mg1 flacon de 5 ml

Alcool benzylique,polysorbate 80, car-mellose sodique,chlorure de sodium,eau ppi


Liste ICollect65 %

Susp. inj. 40 mg/ml1 amp 1 ml + 1 seringue + 2 aiguilles stériles

Carmellose sodique,chlorure de sodium,polysorbate 80, alcoolbenzylique, eau ppi

305 587.5 (68/97)Abri lumière

Liste ICollect65 %

Susp. inj. 40 mg/ml1 amp 2 ml + 1 seringue + 2 aiguilles stériles

Carmellose sodique,chlorure de sodium,polysorbate 80, alcoolbenzylique, eau ppi

315 845.7 (73/97 rév.98)Abri lumière

Liste ICollect65 %

2) Suspensions aqueuses (suite)

Liste ICollect65 %

Méthylprednisolone*acétateDÉPO-MÉDROL®

Pharmacia (Pfizer)

Méthylprednisoloneacétate 40 mg/ml1 seringue prérem-plie 1 ml + 1 aiguille stérile

Macrogol 4000,chlorure de sodium,chlorure de miripi-rium, acide chlorhy-drique ou hydroxydede sodium qsp pH 5à 7, eau ppi


Les principaux risques toxiques liés à la corticothéra-pie sont une ostéoporose, des infections (risque mul-tiplié par trois) et une cataracte sous-capsulaire pos-térieure (87).Pour lutter contre l’ostéoporose, l’ACR recommandel’apport de 1500 mg de calcium élément par jour (ycompris les apports alimentaires) et 400 à 800 UI devitamine D par jour. Le traitement substitutif hormonaldoit aussi être envisagé chez toutes les femmes post-ménopausées, sauf contre-indication. L’adjonction desagents antirésorptifs, en particulier les biphosphonates,doit être recommandée dès l’initiation des corticoïdesprescrits pour plus de trois mois à une posologie supé-rieure à 7,5 mg/j d’équivalent prednisone (2, 3).

Les corticoïdes peuvent aussi favoriser l’émergenced’un diabète sucré et d’une insuffisance surrénalienne.

Des troubles de la cicatrisation et des ecchymosesspontanées multiples peuvent survenir.

Le risque ulcérogène (environ 5 % d’ulcères gastro-duodénaux) est largement inférieur à celui observélors d’un traitement par AINS (114).

3.4.4.2. Corticothérapie intra-articulaire

Les gestes intra-articulaires exposent à certainsrisques spécifiques : atrophie des tissus conjonctifs(en cas d’injection extra-articulaire), rupture tendi-

neuse, inoculation septique. Les infiltrations ne sontpar ailleurs pas dénuées des effets systémiquesdécrits ci-dessus.



* Voie oraleLes glucocorticoïdes administrés par voie orale sonttoujours préconisés au cours des poussées inflamma-toires de la PR. Leur potentiel effet ralentisseur des lésions articu-laires d’une part, les rechutes à l’arrêt d’autre part,font que la majorité des patients bénéficient des cor-ticoïdes systémiques au long cours.

* Voie intraveineuseLa voie intraveineuse est réservée au traitement decertains cas particuliers : poussée articulaire majeure,complication viscérale, notamment vascularite (114).

* Voie intra-articulaireLa voie intra-articulaire permet le traitement d’articu-lations enflammées ou douloureuses isolées, sansmodification majeure de sa prise en charge thérapeu-tique globale. Elle permet en outre de donner confian-ce au patient dans les traitements (2).



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* ≥ 6 articulations douloureuses ; ≥ 3 articulations avec synovite active ; raideur matinale > 20 min ; VS >28 mm/h ou viscosité plasma >1,72 ou CRP > 10 mg/l- AIT : analyse en intention de traiter - DCART : Disease Controlling Anti-Rheumatic Therapy.

Tableau 10 : Polyarthrite rhumatoïde - Glucocorticoïdes : études cliniques

Méthodologie

Type d’étudeEtude randomisée en doubleaveugle contrôlée multicentrique(13 centres). 128 patients.

Schéma posologique- Bras 1 : prednisone = 7,5 mg /j.- Bras 2 : placebo.Tout autre traitement que corticoï-de systémique autorisé.

Durée : 2 ans.

Résultats

Pas d'AIT

* Index de Larsen : Progression- bras 1 : + 0,72 U,- bras 2 : + 5,37 U (p = 0,004)

Apparition d'érosions :- bras 1 : 22,1 % des patients,- bras 2 : 45,6 % des patients (p = 0,007).

* Réduction significative de la douleur - bras 1 > bras 2 à M3 (p<0,001), et M6(p < 0,05), - ensuite : pas de différence significative.

* Amélioration du score fonctionnel - bras 1 > bras 2 à M3 (p<0,001),

M6 (p < 0,05), M9 (p < 0,05) et M15 (p<0,05)

* Amélioration du nombre d'articulationstuméfiéesbras 1 > bras 2 à M3 (p < 0,05)

ToléranceEffets indésirables liés aux traitementsassociés.

Low-dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis - 1995 [Kirwan (69)].

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - PR (critères ARA 1987) acti-ve* (5) et récente.- Sujets >18 ans.

Exclusion : Non renseigné

Évaluation* Critère principal : progres-sion de l’index de Larsen(lésions des mains) ; appari-tion d'érosions aux mains.* Critères secondaires - Douleur.- Score fonctionnel (dérivé del'HAQ).- Nombre d'articulations enflées- Tolérance.

Conclusion des auteursChez les patients présentant une PR active et récente, la predniso-ne 7,5 mg /j pendant 2 ans, en association aux autres traitements,a diminué le taux de progression radiologique de la maladie.

Conclusion du CNHIMCette étude est la première qui montre que les glucocorticoïdespourraient avoir, outre leur effet anti-inflammatoire, un véritableeffet de ralentissement structural de la maladie (DCART).

3.4.5.2. Posologie

* Voie oraleL’ACR recommande une posologie maximale de 10 mgde prednisone (ou équivalent) par jour et par voieorale, en particulier lors d’un traitement au long cours(2). Les traitements de fond permettent parfois depouvoir interrompre la corticothérapie. Cependant, unsevrage brutal est à proscrire, une rechute brutalesurvenant alors rapidement (114).Classiquement, les corticoïdes sont administrés enune prise matinale, vers 8 heures, pour respecter lerythme nycthéméral du cortisol et éviter l’inactivationde l’axe hypophyso-surrénalien. Néanmoins, une prisevespérale donne parfois un meilleur confort aupatient, et certains auteurs proposent de fractionnerla prise, deux tiers le matin et un tiers le soir lorsd’une recrudescence douloureuse (114).

* Voie intraveineuseLa corticothérapie intraveineuse est de courte duréedans le traitement de la PR : 1 à 3 jours consécutifs.Elle est indiquée en cas de violente poussée évolutivearticulaire ou de signes extra-articulaires menaçants.Les perfusions (100 mg à 1 g/jour de méthylpredni-solone ou équivalent) doivent durer au moins 3heures, et s’effectuer en milieu hospitalier, sous sur-veillance du bilan ionique et de l’électrocardiogramme(114).

* Voie intra-articulaireLes infiltrations intra-articulaires de corticoïdes sontréalisées avec 0,3 à 2 ml des solutions pour infiltra-tion, selon la taille des articulations traitées. Il n’y apas lieu de réinfiltrer la même articulation dans undélai inférieur à trois mois (2).



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* > 3 articulations enflées + 2 des 3 critères suivants : durée de la raideur matinale > 30 min ; VS > 35 mmà la 1ère heure ; CRP > 150 nmol/l- AIT : analyse en intention de traiter - DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug.- DMO : densité minérale osseuse - NS : non significatif

Tableau 10 : Polyarthrite rhumatoïde - Glucocorticoïdes : études cliniques (suite 1)

Méthodologie

Type d’étudeEtude randomisée, ouverte, multi-centrique (5 centres). 102 patients.

Schéma posologique- Bras 1 : DMARD- Bras 2 : DMARD + prednisoloneinitiation à 30 mg /j pendant 1semaine, puis 20 mg /j pendant 1 semaine,puis 15 mg /j à partir de J15. Le patient pouvait ensuite adapterla dose entre 2,5 et 15 mg /j.

Durée : 1 an.

Résultats

Pas d'AIT au totalGroupes non comparables en ce quiconcerne la durée de la maladie et la DMOvertébrale.Dose moyenne prednisolone = 6 mg /j.Dose cumulée moyenne = 2 160 mg.

* Score de Larsen : Progression- Au total : . bras 1 : 3,4,. bras 2 : 1,8 : p < 0,07 (non significa-tif).

* Progression radiologique Patients "progresseurs" :- bras 1 22/34 (65 %),- bras 2 : 20/42 (48%) (p < 0,14, nonsignificatif).

* Divers : taux de CRP, nombre d'articu-lations enflées, score HAQ, force de pré-hension :- bras 1 : amélioration en 6 mois, - bras 2 : amélioration en 15 jours.

Tolérance* DMO des mains à 1 an :- bras 1 : diminution significative (p < 0,05),- bras 2 : valeur inchangée,- différence intergroupe significative (p < 0,05).

A randomised trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects - 1999 [Hansen (59)].


Inclusion - PR active (critères ARA1987*) (5).

Exclusion : - Maladie métabolique osseuse.- Affection hépatique.- Diabète. - Cancer.- Connectivite ; classe IV selonSteinbrocker.- Corticoïdes systémiques dansles 6 mois précédant l'inclusion.

Évaluation- Pas de critère principal défini.- Score de Larsen.- Progression radiologique.- Tolérance.

Conclusion des auteursCette étude ne permet aucune conclusion définitive concernant letraitement de la PR par la prednisolone. Les bénéfices dans la PRancienne ne sont pas aussi clairs que dans une PR récente. Lesfaibles doses ne permettent pas un contrôle suffisant de la maladie,mais des doses supérieures exposeraient à un risque plus importantd'ostéoporose.

Conclusion du CNHIML’interprétation de cette étude est délicate :- groupes initiaux non comparables,- efficacité non prouvée de faible dose de prednisolone (6 mg),- comparaisons avant/après, mais pas toujours inter-groupe.



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Tableau 10 : Polyarthrite rhumatoïde - Glucocorticoïdes : études cliniques (suite 2)

Méthodologie

Type d’étudeEtude randomisée multicentrique(2 centres) en double aveuglecontrôlée versus placebo. 81 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 41 ) :

prednisone 10 mg x 1/j (per os). - Bras 2 (n = 40) : placebo.

+ 500 mg calcium élément /j dansles 2 bras

AINS, antalgiques, réadapatationfonctionnelle, infiltration de corti-coïdes (si absolument nécessaire)autorisés dans les 2 bras.

SASP (2 g/j) autorisée après 6mois de traitement.

Durée : 2 ans.

Résultats

AIT

* Amélioration clinique globale- à 6 mois :

bras 1 > bras 2 (p significatif)- à 12 et 24 mois : bras 1 = bras 2.

* Amélioration du score DAS28 à 2 ans :bras 1 > bras 2 (p = 0,01).

* Amélioration de la force de préhension à 2 ans :bras 1 > bras 2 (p = 0,05).

* Lésions radiologiquesProgression moins rapide (p < 0,04), dès 6mois pour le bras 1.

Tolérance* Fractures ostéoporotiques : - bras 1 = 7 chez 5 patients,- bras 2 = 4 chez 2 patients.

* Prise de poids moyennebras 1 : 3 kg, p = 0,001.

* Pas d'arrêt de traitement pour effet indé-sirable.

Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis : clinical efficacy, disease-modifying pro-perties, and side effects. A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial - 2002 [Van Everdingen (141)].


Inclusion - PR (critères ARA 1987)récente (< 1an), active*, nonprécédemment traitée parDMARD. - Patient ≥ 18 ans.

Exclusion : - CI à la prednisone ou auxAINS.- Affection gastro-intestinaleactive.- Maladie compliquée sévère.- Hypertension sévère.- Diathèse hémorragique.- Traitement par immunosup-presseur ou cytotoxiques.- Toxicomanie, alcoolisme.- Troubles psychiques ou men-taux.

Évaluation* Critère d’évaluation principal :amélioration clinique, définiepar :. amélioration ≥ 20% desscores articulaires 28 (articu-lations douloureuses ouenflées) ;. amélioration ≥ 20 % d'aumoins 2 des 4 critères suivants :douleur (EVA), évaluation glo-bale (EVA), HAQ, C protéineréactive.

Conclusion des auteursLa prednisone (10 mg / jour) produit un bénéfice clinique, particulièrement pendant les 6 premiers mois. Elleinhibe substantiellement la progression des lésions articulaires radiologiques chez les patients naïfs de traite-ment de fond. Du fait de leur effet DMARD limité, les glucocorticoïdes devraient être associés aux autresDMARDs.

Conclusion du CNHIMCette étude de prednisone en monothérapie ne reflète pas la pratique clinique ni les recommandations actuelles,qui est d’associer précocément un DMARD. Néanmoins, elle confirme que les corticoïdes freinent la progressionradiologique dans les PR récentes.

* PR présentant au moins 2 des 3 critères suivants : raideur matinale ≥ 30 min ; indices articulaires 28 (arti-culations douloureuses / enflées) ≥ 3 ; VS ≥ 28 mm à 1 h.

- AIT : analyse en intention de traiter

- ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR).

- DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug : traitement de fond de la PR (= SMARD ou DCART).

- EVA : Echelle Visuelle Analogique.

- HAQ : Health Assessment Questionnaire

- SASP : sulfasalazine

Une articulation infiltrée doit être immobilisée pen-dant 24 à 48 h après le geste et les activités de forcesont interdites durant une semaine.

3.4.5.3. Contre-indications

*Contre-indications absolues - Tout état infectieux, à l’exclusion des indicationsspécifiées (fièvre typhoïde sévère, laryngite striduleu-se chez l’enfant).- Certaines viroses en évolution (notamment hépa-tites, herpès, varicelle, zona).- Etats psychotiques encore non contrôlés par un traitement.- Vaccins vivants.- Hypersensibilité à l’un des constituants.- Troubles de l’hémostase ou traitement anticoagulanten cours, en cas d’injection intramusculaire.

Il n’existe toutefois aucune contre-indication absoluepour une corticothérapie d’indication vitale (atteintesystémique).

* Contre-indications relatives : médicaments nonantiarythmiques donnant des torsades de pointe.


Cf Résumé des Caractéristiques du Produit des spé-cialités correspondantes.

3.4.6. Conclusion du CNHIM

Thérapeutique très largement utilisée, les glucocorti-coïdes ont une place encore controversée et malétayée par la littérature dans le traitement de la PR.Si leur efficacité anti-inflammatoire est indéniable, ilreste encore de nombreuses inconnues quant auschéma thérapeutique optimal. Les glucocorticoïdespourraient de plus ralentir la dégradation ostéo-arti-culaire rhumatoïde mais d’autres études sont néces-saires pour confirmer ce rôle structural. Toutefois,leur utilisation à long terme peut présenter de nom-breux inconvénients. Il est recommandé de ne pasdépasser une posologie de 10 mg/jour au long courspour réduire les effets indésirables. En pratique le CORTANCYL® et le SOLUMEDROL® sont lescorticoïdes le plus souvent employés dans la PR.

3.5. Les sels d’or

L’auranofine (RIDAURAN®) et l’aurothiopropanolsulfona-te de sodium (ALLOCHRYSINE®) sont les deux spécialitéscontenant des sels d’or ayant une AMM en Francedans le traitement de la PR.


Tableau 12



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Tableau 11 : Effets indésirables de la corticothé-rapie générale. D’après (114).

- Insomnie- Labilité émotionnelle- Hausse de l’appétit- Prise de poids

Effets indésirablesprécoces et rarement évitables

- Hypertension artérielle- Diabète sucré- Hyperlipémie- Acné- Ulcère gastro-duodénal

Effets indésirablesfréquents, maladesayant d’autres fac-teurs de risque

- Ostéoporose- Atrophie cutanée- Cataracte

Effets indésirablesliés à la dosecumulative

- Syndrome de Cushing iatrogène- Inertie hypothalamo-hypophysaire- Sensibilité aux infections- Ostéonécrose- Myopathie- Hypokaliémie- Retard de la cicatrisation

Effets indésirablesdont la fréquenceest liée à la poso-logie

- Psychose- Glaucome- Lipomatose épidurale- Pancréatite

Effets indésirablesrares et imprévi-sibles

En brefLes effets indésirables potentiels des sels d’or etl’avènement de thérapeutiques DCART ou suscep-tibles de l’être relèguent actuellement les sels d’orinjectables en traitement de 2ème ou 3ème lignedans la polyarthrite rhumatoïde.

Excipients AMMListe

CollectivitésRembours.

AuranofineRIDAURAN®

Robapharm/Pierre Fabre

Comprimé pelliculé 3 mgBoite de 60 compri-més

fer oxyde jaune, cellulo-se microcristalline, hypro-mellose, lactose mono-hydrate, maïs amidon,magnésium stéarate,titane dioxyde

327 109.9 (1984, réviséen 1997)

Mis sur le marché 1984

Liste ICollect65 %

Auroth iopropano lsulfonate de sodiumALLOCHRYSINE®

Solvay Pharma

Solution à 30 % d’ordosé à 25 mg, 50 mgou 100 mg

Tableau 12 : Sels d’or - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

DCISpécialité

Laboratoire


Présentation

Eau ppiA diluer avec 8 mld’eau ppi et de chlo-rure de sodium

- 300 279.0 (76/98) 25 mg - 300 280.9 (76/98) 50 mg- 300 281.5 (76/98) 100 mg

Liste ICollect65 %


Les sels d’or exercent une action anti-inflammatoirepar inhibition de la migration des polynucléaires neu-trophiles et réduction de l’activité des lymphocytes T.Ils sont également anti-arthritiques par un mécanis-me inconnu.


Les études cliniques sur les sels d’or injectables dansle traitement de la PR sont peu nombreuses. Ellesconcernent l’aurothiomalate de sodium (non commer-cialisé en France) ; les résultats retrouvés sont super-posables à l’aurothiopropanol sulfonate de sodium.Deux études versus sulfasalazine (109, 155) ainsiqu’une étude versus méthotrexate (86) rapportentune efficacité similaire entre les substances activescomparées, avec des effets indésirables différents etune toxicité moindre du méthotrexate.D’autres études sont en défaveur des sels d’or (44, 149).


3.5.4.1. Effets nécessitant l’arrêt du traitement

* Communs - Signes cutanés : prurit, éruption, stomatite, éry-throdermie, lichen aurique.- Néphropathie glomérulaire avec protéinurie nécessitantun contrôle régulier de la protéinurie (arrêt du traitementavant protéinurie = 1 g/24 h), altération hématologiqueavec atteinte d’une lignée (éosinophilie, neutropénie,thrombopénie) ou aplasie médullaire avec pancytopénie.- Atteinte hépatique (hépatite avec cholestase).- Atteinte pulmonaire (pneumopathie aurique).- Atteinte digestive (vomissement, diarrhée, saigne-ment, douleurs abdominales). - Atteinte oculaire (chrysiase cornéenne, conjonctivite).

* Spécifiques à l’ALLOCHRYSINE®

- Complications neurologiques exceptionnelles : polyra-diculonévrite, encéphalopathie, atteinte des paires crâ-niennes, chorée fibrillaire de Morvan associant une fasci-culation généralisée.- Insomnie.- Douleurs rebelles.- Tachycardie.- Amaigrissement.- Sueur profuse.- Instabilités tensionnelles.

3.5.4.2. Effets ne nécessitant pas l’arrêt du trai-tement* Auranofine : effets digestifs à type de selles mollesou de diarrhées généralement transitoires ou cédantaux traitements symptomatiques.

* Aurothiopropanol sulfonate de sodium- Irritation locale au point d’injection.- Arthralgie passagère les jours suivants l’injection. - Pigmentation bleutée des téguments dans les traite-ments prolongés. - Dépôts auriques cornéen ou cristallinien.


Tableau 13


En pratique, seul l’aurothiopropanol sulfonate desodium reste utilisé en tant que sel d’or injectable.Son effet retardé (> 3 mois) et sa toxicité fréquentele place au mieux en deuxième ligne et toujours aprèsle méthotrexate quand il n’existe pas d’indication pourles biothérapies. L’auranofine n’est jamais utilisé.



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Spécialité Indication

AMM Posologies Contre-indications

RIDAURAN® Traitement defond de lapo l ya r t h r i t erhumathoïdede l’adulte

6 mg x 2 par jourL’administration d’un traitementpar sel d’or injectable est possibleimmédiatement en relais.

- Antécédent d’accidents graves aux sels d’or- Néphropathie évolutive - Insuffisance hépatique ou rénale grave- Altération hématologique - Dépression médullaire toxique - Stomatite- Insuffisance cardiaque- Eczéma ou dermatose évolutive- Femme enceinte ou susceptible de l’être

T r a i t e m e n ts y m p t o m a -tique d’actionlente des rhu-m a t i s m e sinflammatoiresc h r o n i q u e s ,notamment dela polyarthriterhumatoïde

Adulte : débuter par des injectionsde 25 mg par semaine puis pour-suivre par des doses de 50 à 100mg par semaine jusqu'à une dosetotale de 1,2 a 1,5 g.Entretien : injection mensuelle de50 à 100 mg aussi longtemps quele malade le tolèreEnfant : 0,25 mg par kg la pre-mière semaine, 0,5 mg/kg ladeuxième, puis 1mg/kg sansdépasser 50 mg par semaine.

- Antécédent d’accidents graves aux sels d’or- Néphropathie évolutive - Insuffisance hépatique ou rénale grave- Altération hématologique- Dépression médullaire toxique - Stomatite- Insuffisance cardiaque- Eczéma ou dermatose évolutive- Femme enceinte ou susceptible de l’être- Lupus érythémateux disséminé- Maladie de Still- Traitement par phénylbutazone

Tableau 13 : Sels d’or - Renseignements thérapeutiques (132, 160)

ALLOCHRYSINE®

3.6. Antipaludéens de synthèse


Tableau 14


Le mécanisme d’action des antipaludéens dans la PRest mal connu. Il semble relié à son accumulationdans les vésicules acides donc dans les lymphocyteset les macrophages qui sont riches en lysosomes. L’accumulation de molécule basique augmente le pHdu lysosome ce qui provoque une stabilisation de leurmembrane et prévient la libération d’enzymeslysosomiales limitant ainsi les dommages dus à l’inflam-mation. Les antipaludéens inhibent la phagocytose, le chimio-tactisme et la production d’ions superoxydes par lesmonocytes. Il a été montré que la chloroquine inhibela réponse des lymphocytes aux mitogènes et réduitla production d’IL1 par les monocytes. Les antipaludéens inhibent les dommages induits surles cartilages par les prostaglandines.


L’hydroxychloroquine a été beaucoup plus étudiée quela chloroquine dans la PR. Les premières études surl’utilisation de ces deux substances actives dans la PRdatent de la fin des années 50 début des années 60(131). Les études citées sont toutes comparatives etrandomisées en double aveugle sauf une étude ouver-te (65) et une étude en simple aveugle (53).

3.6.3.1. Antipaludéens de synthèse utilisés enmonothérapie

* Etudes versus placeboEn monothérapie, l’hydroxychloroquine a confirmérécemment son efficacité dans des études randomi-sées versus placebo. Ces études ont été menées chezdes patients naïfs de traitements de fond, atteints dePR modérée non contrôlée par les AINS.

— L’hydroxychloroquine à 400 mg/j a montré son effi-cacité. En 6 mois, la diminution moyenne du nombred’articulations tuméfiées et douloureuses est de 18,5contre 11,9 pour le groupe placebo (p<0,05) (23). — Dans une autre étude l’hydroxychloroquine à laposologie de 7 mg/kg/j pendant 36 semaines a amé-lioré significativement les signes cliniques de la PRmais pas le critère psychologique examiné (AMS) (62).

— Une étude a comparé l’hydroxychloroquine admi-nistrée à 200 et 400 mg /j pendant un an. Elle n’a pasmontré de différence d’efficacité entre les deux doses,mais un taux plus élevé d’effets indésirables (101).

— L’effet d’une dose de charge pendant les 6 premièressemaines a été évaluée lors d’une étude randomisée.Les patients ont reçu 1200 mg/j, 800 mg/j ou 400mg/j d’hydroxychloroquine puis 400 mg /j pendant 18semaines. Le critère composite de Paulus 20 % (critè-re principal) n’a pas montré de différences significa-tives à 6 ou 24 semaines (à cause d’un manque depuissance suite à un recrutement insuffisant, selon lesauteurs) (49).

* Etudes versus autres traitements de fond

— L’hydroxychloroquine a été comparée à la sulfasa-lazine. Cette dernière a montré une efficacité plusprécoce (à partir de S 12) et légèrement plus puis-sante que celle de l’hydroxychloroquine (95). De plus,contrairement à l’antipaludéen, la sulfasalazine amontré une efficacité sur la progression radiologiquede la maladie (139).

— Lors d’une étude ouverte randomisée, le taux demaintien à 5 ans de l’hydroxychloroquine a été évaluéà 30 % des patients n’ayant jamais reçu de traitementde fond comparativement aux taux de 31 %, 34 % et53 % obtenus respectivement avec l’auranofine, l’au-rothiomalate et la D-pénicillamine (65).

— La chloroquine 250 mg/j comparée à la dapsone100 mg/j a montré une meilleure efficacité et unemeilleure tolérance (47).

3.6.3.2. Antipaludéens de synthèse utilisés avecd’autres traitements de fond

Les antipaludéens de synthèse ont été testés avecplusieurs traitements de fond en association. Ils ontété étudiés avec la dapsone (60), la D-pénicillamine(53), les sels d’or (105, 117), la ciclosporine (137) etla sulfasalazine (40). L’ensemble de ces études ne montre pas l’intérêtd’une association par rapport à une monothérapie.



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DCISpécialité

Laboratoire




HydroxychloroquinePLAQUENIL®

Sanofi-Synthélabo

Comprimés enrobésà 200 mgBoite de 30

Phosphate dical-cique, maïs amidon,magnésium stéarate

AMM 308 381.9 (1960/97 rév 06.07.99)

Sans listeCollect65 %

ChloroquineNIVAQUINE®

Aventis

Comprimés sécablesà 100 mgBoite de 20Boite de 100

Gélatine, blé amidon,magnésium stéarate,saccharose glaceamylacé, silice colloï-dale hydratée

- AMM 307 311.7 (1947/98rév 28.02.00) - Boite de 20

AMM 307 310.0 (1947/98rév 28.02.00) - Boite de 100.

Mis sur le marché en 1949

Liste IICollect65 %

Tableau 14 : Antipaludéens de synthèse - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

En brefL’hydroxychloroquine est habituellement proposéepour le traitement de PR bénigne en monothérapie.Elle a également un intérêt en association avec leméthotrexate dans les formes plus sévères.

Seule l’association avec le méthotrexate montre unintérêt et notamment en cas d’insuffisance de contrô-le par le méthotrexate en monothérapie (46, 96, 97,134).


3.6.4.1. Hydroxychloroquine

* Effet oculaire : dépôts cornéens ; trouble de l’ac-commodation ; rares rétinopathies avec anomalie dela pigmentation rétinienne et amputation du champvisuel, imposant l’arrêt du traitement.

* Effets gastro-intestinaux : nausées, diarrhée,anorexie, douleurs abdominales.

* Effet cutanéo-muqueux : prurit, éruption cuta-née, modification ardoisée de la pigmentation de lapeau et des muqueuses. Ces effets sont réversibles àl’arrêt du traitement ; quelques cas de dermatiteexfoliative et d’alopécie ont été rapportés ; possibleaggravation d’un psoriasis réversible à l’arrêt du trai-tement.

* Neuromyopathie motrice rarement cardiomyopathie

* Effet ototoxique : acouphènes, vertige, surdité(exceptionnellement).

* Divers : céphalées, nervosité, augmentation destransaminases (hépatites fulminantes exception-nelles), exceptionnellement : agranulocytose, aplasiemédullaire, convulsion, psychoses, déclenchement decrise de porphyrie possible si sujet atteint de porphy-rie intermittente ou de déficit en G6PD.

3.6.4.2. Chloroquine

* Troubles digestifs. Fréquents. Possibilité d'intolé-rance gastro-intestinale modérée incluant nausées,vomissements.

* Atteintes hématologiques. Exceptionnelles.Neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.

* Atteintes psychiatriques. Rares. Troubles psy-chiatriques : agitation, anxiété, agressivité, troublesdu sommeil, confusion, hallucination. Exceptionnelles.Épisodes psychotiques.

* Atteintes du système nerveux. Fréquentes.Céphalées et vertiges. Très rares. Convulsions.

* Atteintes visuelles Fréquentes. Troubles de l'accommodation, vision floue ; Rares (lors de traitement prolongé). Opacités cor-néennes. Exceptionnelles. Rétinopathie.

* Atteintes auditives. Exceptionnelles. Acouphènes,surdité.

* Atteintes de la peau et des annexes. Fréquents.Réaction allergique (urticaire, œdème de Quincke),éruption cutanée, prurit. Rares. Troubles de la pig-mentation (pigmentation ardoisée des ongles et desmuqueuses) ; exacerbation d'un psoriasis (régressantà l'arrêt du traitement), alopécie. Exceptionnelles.Dermite exfoliatrice, érythème polymorphe, syndromede Stevens-Johnson, photosensibilité.

* Atteintes neuromusculaires. Rares (et aux dosesélevées). Neuromyopathie ou myopathie.

* Atteintes cardiovasculaires. Exceptionnelles. Descardiomyopathies ont été décrites après administra-tion de doses cumulées très élevées de chloroquinechez des sujets atteints d'une maladie systémique.


Tableau 15


En monothérapie, les antipaludéens de synthèse ontmontré une efficacité dans la PR et sont bien tolérés.



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Spécialité Indication

A.M.M Posologies Contre-indications

PLAQUENIL® T r a i t e m e n ts y m p t o m a -tique d’actionlente de lapo l ya r t h r i t erhumatoïde

Adulte- Traitement d’attaque : 400 à 600 mg/j en 2 ou 3 prises4 à 12 semaines- Traitement d’entretien200 à 400 mg /j en 1 à 2 prises

Enfant de plus de 6 ans10 à 20 mg/kg/j pendant unedurée maximale de 6 mois

- Rétinopathies. - Hypersensibilité à la chloroquine ou à l'hy-droxychloroquine, ou à l'un des autresconstituants de ce médicament. - Enfant de moins de 6 ans, en raison de laforme pharmaceutique non adaptée avantcet âge.

NIVAQUINE® T r a i t e m e n ts y m p t o m a -tique d’actionlente de lapo l ya r t h r i t erhumatoïde

Traitement d’attaque2 à 3 comprimés par jour en dosesfractionnées (soit 200 à 300 mgde chloroquine)

Traitement d’entretien1 à 2 comprimés par jour en dosesfractionnées (soit 100 à 200 mgde chloroquine).

- Hypersensibilité à la chloroquine, à sesdérivés, ou à l'un des constituants de cemédicament.- Rétinopathies (sauf en cas de traitementcuratif du paludisme et si on ne dispose pasd'autre traitement antipaludique).- Sujet atteint de maladie cœliaque (présen-ce d'amidon de blé comme excipient).

Tableau 15 : Antipaludéens - Renseignements thérapeutiques (132, 160)

Ils ont été étudiés surtout chez des patients atteintsde PR d’intensité modérée et/ou n’ayant pas encorereçus de traitement de fond (23, 49, 62, 101). Ilspeuvent donc montrer un intérêt dans la prise encharge de PR débutante et peu sévère (44). Certainsauteurs recommandent de leur associer un traitementprécoce par un médicament capable de prévenir lesdommages radiologiques.L’hydroxychloroquine peut être utilisée avec le métho-trexate en deuxième ligne. L’association hydroxychloroquine – sulfasalazine –méthotrexate a démontré son efficacité et sa supério-rité par rapport au méthotrexate en monothérapie(96). Par ailleurs, en cas de résultat partiel au métho-trexate, l’adjonction hydroxychloroquine a prouvé sonefficacité (97). Toutefois, dans cette indication, cetteassociation devra être comparée aux nouveaux traite-ments (biothérapie) de la PR.

Si les antipaludéens de synthèse ont montré une effi-cacité dans les signes cliniques et biologiques de laPR, aucun effet n’a été démontré sur le ralentissementde la progression radiologique de la maladie (17, 40,62, 65, 118, 134, 139).

3.7. Les dérivés sulfhydriles


Tableau 16


De nombreuses théories ont été proposées pour expli-quer le mécanisme d’action des dérivés sulfhydriles(D-pénicillamine et tiopronine) dans la PR.

Leur action thioréductrice leur permet de rompre lesponts disulfures des macroglobulines ce qui provoquela dépolymérisation des facteurs rhumatoïdes IgM. Elles interfèrent avec la synthèse du collagène.

D’autres mécanismes ont été évoqués. Ainsi, cer-taines études ont montré un effet inhibiteur sur l’in-

corporation de la thymidine dans les macrophages, cequi aurait pour conséquence l’inhibition de l’activitésuppressive des lymphocytes induite par les macro-phages et une inhibition de la formation de lympho-cytes B.

Enfin elles inhibent la fonction des lymphocytes Tauxiliaires en produisant du peroxyde d’hydrogènesuite à une réaction d’oxydoréduction faisant intervenirdes ions cuivres et des groupements thiols du sulfhydrile.


3.7.3.1 Etudes versus placebo

Dès le début des années 60 la D-pénicillamine a étéutilisée dans la PR, surtout pour les formes graves.La première étude multicentrique, randomisée endouble aveugle versus placebo date de 1973 (94). D’autres études ont confirmé l’efficacité de la D-péni-cillamine et de son homologue la tiopronine (4, 31,32, 63, 99, 100, 116).

3.7.3.2. Etudes d’associations

La D-pénicillamine a été étudiée en association avecles antipaludéens de synthèse. Ces bi-thérapies ne se sont pas avérées plus efficacesque la D-pénicillamine utilisée seule. De plus, la toxicité des deux médicaments a étéaccrue (17, 53).


Tableau 17 page 36


Tableau 18 page 36


Les dérivés sulfhydriles ont montré leur efficacité surles signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoï-de. Celle-ci apparaît au bout de 3 mois.

Leurs effets indésirables sont nombreux et potentiel-lement graves : rénaux, hématologiques, auto-immuns et myasthénie. Il est à noter que la D-péni-cillamine n’a pas fait la preuve de son efficacité dansle ralentissement de la progression radiologique de lamaladie (32, 94, 100). En pratique, ces médicaments ne sont plus utilisés.



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DCISpécialité

Laboratoire




D-pénicillamineTROLOVOL®

Dexo

Comprimés pelliculéà 300 mgBoite de 30

Mannitol, cellulosemicrocristalline avicel,sodium édétate, talc,maïs, amidon

AMM 320 316.9 (1976/98rév 07/03/00).Mis sur le marché en 1977.

Liste ICollect65 %

tiopronineACADIONE®

Aventis

Comprimés dragéifié250 mg Boite de 120

Carmellose, celluloseéthyl, calcium stéa-rate, lactoseanhydre

AMM 329.390.7 (1977 rév1998).Mis sur le marché en 1977.

Liste ICollect65 %

Tableau 16 : Dérivés sulfhydriles - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

En brefLa variété et la gravité des effets indésirables auto-immuns des dérivés sulfhydriles (D-pénicillamine,tiopronine) ont conduit à leur abandon.



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Tableau 17 : Dérivés sulfhydriles - Effets indésirables (132, 160)

D-pénicillamineNature

— Précoces et n’imposant pas l’arrêt du trai-tement : prurit, érythème, stomatite.—Tardifs imposant l’arrêt du traitement : toxidermies, pemphigus.

Cutanéo-muqueux

Tiopronine

Éruption, lichen, alopécie, gingivite, prurit,lésion aphtoïde. De très rares cas de toxider-mie et un cas de pemphigus ont été rappor-tés nécessitant l'arrêt du traitement.

Nausées, vomissement, anorexie, agueusie.Digestifs

Protéinurie imposant une surveillance bimen-suelle de la fonction rénale (arrêt du traite-ment avant protéinurie = 1 g/24 h).

Rénaux Protéinurie (nécessitant un arrêt du traite-ment surtout à partir de 1 g/24 h).

Agueusie, nausées, diarrhée

Thrombopénie, leucopénie et parfois agranu-locytose, pancytopénie peuvent apparaîtrebrutalement. Elles nécessitent une sur-veillance hématologique, hebdomadaire lespremiers mois, puis bimensuelle.

Bronchiolite oblitérante.Pulmonaires Rares cas de pneumopathie interstitielle etde bronchiolite oblitérante.

— Biologique : facteurs antinucléaires, nenécessitant pas l’arrêt du traitement.— Clinique : lupus induit, myasthénie, der-matomyosite, anémie hémolytique, pemphi-gus, nécessitant l’arrêt du traitement.

Cutanés Myasthénie, polymyosite, pemphigus (néces-sitant l'arrêt du traitement), lupus.

Rares, mais nécessitant la surveillance régu-lière de la numération/formule sanguine. - Thrombopénie : le plus souvent modérée etparfois majeure ou persistante, nécessitantl'arrêt du traitement.- Leucopénie, agranulocytose imposant l’ar-rêt du traitement.

Hématologiques

— Des augmentations de transaminases ou descas d'hépatites ont été signalés.Hépatiques

— Épisode de fièvre ou de malaise général sur-venant après la prise des comprimés.Divers

Spécialité IndicationAMM Posologies Contre-indications

TROLOVOL® Traitement defond de lapolyarthriterhumatoïde

- Initiation : 300 mg en 2 prises/jpendant le 1er mois puis 600 mgen 2 prises/j pendant le 2ème mois.- Amélioration au 2ème mois : 600mg /j en 2 prises.- Pas d’amélioration au 2ème mois750 à 900 mg/j.- Amélioration au 6ème moisle traitement est poursuivi jusqu’au9 ou 12ème mois puis la posologieest diminuée à 600 à 750 mg/j.- Pas d’amélioration au 6ème mois :arrêt du traitement.

- Néphropathies hématuriques et protéi-niques.- Altérations hématologiques importantes.- Lupus érythémateux, myasthénie, derma-toses sévères. - Allergie aux pénicillines et céphalosporines. - Antécédent d’allergies graves (aplasiemédullaire, pemphigus, myasthénie) auxdérivés thiols (tiopronine et pyritinol).

ACADIONE® Traitement defond de lapolyarthriterhumatoïde

1 g par jour, en 2 ou 3 prises.La dose minimale efficace doit êtrerecherchée.La posologie peut atteindre 1,5 gpar jour après 2 ou 3 mois si l'ef-fet thérapeutique est insuffisant.

Néphropathies hématuriques et protéiniques.Altérations hématologiques importantes, leu-copénies et/ou thrombopénie. Lupus érythé-mateux, myasthénie, dermatoses sévères. Allergie aux pénicillines et céphalosporinesAntécédent d’allergies graves (aplasiemédullaire, pemphigus, myasthénie) auxdérivés thiols (D-pénicillamine et pyritinol).

Tableau 18 : Dérivés sulfhydriles - Renseignements thérapeutiques (132, 160)

3.8. Sulfasalazine


Tableau 19


La sulfasalazine est composée de deux moléculesjointes par une liaison azoïque : la sulfapyridine et le5-ASA (acide 5-aminosalicylique ou mésalazine ).

Dans les inflammations de l’intestin, l’acide 5-amino-salicylique est la fraction de la sulfasalazine respon-sable de la majeure activité thérapeutique tandis quedans la PR la sulfasalazine et la sulfapyridine ont deseffets thérapeutiques bien que la sulfapyridine soitresponsable de la plupart des effets indésirables. Le mécanisme d’action n’est pas clair : il semble quela sulfasalazine inhibe la synthèse des prostaglandinesou interfère avec le métabolisme de l’acide arachido-nique. Sulfasalazine et sulfapyridine régulariseraientl’activité des lymphocytes et auraient une action loca-le immuno-régulatrice sur les intestins. Il existe enco-re d’autres hypothèses concernant les effets de la sul-fasalazine. La résultante des 2 molécules aboutit àune action anti-inflammatoire et une action immuno-suppressive probable dont le mécanisme d'actionn'est pas encore entièrement précisé.


De nombreuse études ont démontré l’efficacité cli-nique de la sulfasalazine sur les événements sympto-matiques de la PR, en particulier chez les patients endébut de maladie (26, 33, 41, 58, 109, 125, 155).

3.8.3.1. Etudes en monothérapie

* Etudes versus placeboDeux études dont le nombre peu important depatients inclus et le manque de recul rendent lesrésultats difficilement interprétables ont été publiées. La première (102) montre une amélioration significa-tive des patients sous sulfasalazine à 15 semainesavec un début d’action à 9 semaines. La deuxième nemontre pas différence significative à 6 mois entre lasulfasalazine et le placebo (34).

* Etudes versus traitements de fonds- Deux études (109, 155) ont montré une efficacité dela sulfasalazine similaire à un traitement par sels d’orinjectables. - Lors d’une étude comparative, la sulfasalazine a faitpreuve d’un délai d’action plus rapide (à 12 semaines)et d’une efficacité légèrement supérieure à l’hydroxy-chloroquine (95) . - Par rapport au léflunomide, aucune différence signi-ficative n’apparaît à 6 mois (125), mais à 24 mois leléflunomide s’avère supérieur (119).- Ses effets sur le bien être global sont modestes(120, 123) ainsi que sur la progression radiogra-phique de la PR dans 3 études (73, 125, 139).

3.8.3.2 Etudes en association

Deux études montrent une amélioration significativede l’efficacité de la sulfasalazine lorsqu’elle est asso-ciée à d’autres DMARDs : d’une part avec la predniso-lone et le méthotrexate (12) et d’autre part avec leméthotrexate (30).

Par contre, son association à l’hydroxychloroquine nes’avère pas plus efficace que son utilisation en mono-thérapie (40).

La trithérapie méthotrexate-sulfasalazine-hydroxy-chloroquine s’est révélée plus efficace qu’une mono-thérapie par méthotrexate ou qu’une bi-thérapie sul-fasalazine-hydroxychloroquine chez des PR sévèresactives (96). Par contre, en cas d’inefficacité duméthotrexate, l’adjonction de sulfasalazine et d’hy-droxychloroquine est plus efficace que l’adjonction dela sulfasalazine seule (97).



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DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


SulfasalazineSALAZOPYRINE®

Pharmacia (Pfizer)et Upjohn SA

Comprimé enrobégastrorésistant à 500mgjaune orangéFlacon de 100 cp

- Excipients du noyau :povidone, silice colloï-dale anhydre (Aérosil200), stéarate demagnésium, amidonde maïs qsp un noyau.- Excipients du pelli-culage : acétophtala-te de cellulose, pro-pylèneglycol, cired'abeille blanche,cire de carnauba,monostéarate deglycérol, macrogol25 000, talc.

322 688.0 (1975/92 rév29.06.1999).Mis sur le marché en 1958et 1986 (nouvelle forme).

Liste ICollect65 %

Tableau 19 : Sulfasalazine - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

En brefLa sulfasalazine peut être classée comme DCART,ralentissant la vitesse de destruction articulaire.Elle est utilisée en monothérapie ou en associationau méthotrexate voire à l’hydroxychloroquine encas de PR plus sévère.

3.8.4. Effets indésirables Ses principaux effets indésirables sont généralamentmineurs et réversibles à l’arrêt du traitement.Les plus fréquents sont des troubles gastro-intesti-naux (nausées, vomissements, douleurs abdomi-nales) et dermatologiques (prurit, éruptions diverses,ulcères buccaux et exeptionnellement un syndrome de Lyell).D’autres effets ont été rapportés :- neurologiques (vertige, céphalée),- hématologiques (leucopénie, agranulocytose, thrombo-cytopénies, macrocytose, hémolyse),- hépatiques (cytolyse ou cholestase),- autres : pneumonie, oligospermie, apparition d’anti-corps antinucléaire, allergie (fièvre ou éruption cutanée).


Tableau 20


La sulfasalazine améliore cliniquement la PR. Elle aune efficacité plus rapide que la majorité des traite-ments de fond. Elle ralentit la progression radiogra-phique (DCART). Elle a un intérêt en monothérapie ouen association au méthotrexate selon certaines études.Avec l’arrivée des nouvelles thérapeutiques se posela question de savoir si elle conservera une place dechoix comme traitement de 2ème intention de la PR ouen cas de PR réfractaire.

3.9. Léflunomide


Tableau 21 page 39


Le léflunomide (HWA 486) est un dérivé isoxazole.C’est une pro-drogue qui, après métabolisation auniveau de la paroi intestinale par ouverture du cycleisoxazole, donne un métabolite actif le A 771726 (M1ou RS-61980 ou tériflunomide ou 2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acide (4-trifluorométhyl-phé-nyl)-amide).

3.9.2.1. Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du léflunomide diffère de celuides autres immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclo-sporine). Il agit en inhibant la synthèse des pyrimi-dines, bases nécessaires à la multiplication des lym-phocytes T. In vitro, le métabolite actif du léflunomide, le A 771726, inhibe de façon réversible l'enzyme humainedihydro-orotate déshydrogénase (DHODH), enzymemitochondriale intervenant dans la biosynthèse denovo des pyrimidines. Il inhibe aussi plusieurs tyrosine protéine kinases.

3.9.2.2. Propriétés pharmacologiques

* Action immunomodulatrice/immunosuppressiveLe léflunomide possède une activité immunomodula-trice/immunosuppressive.

* Action antiproliférativeLe léflunomide inhibe la prolifération des lymphocytesT et B chez plusieurs espèces animales. La concentra-tion nécessaire de métabolite actif A771726 pourobtenir une inhibition de 50 % de la DHODH humaineest de 657 + ou – 46 nM in vitro.

* Autres propriétésLes études précliniques ont montré que le léflunomidepossède des propriétés analgésique, antipyrétique etantihistaminique.Un effet anti-inflammatoire a été observé sur desmodèles expérimentaux in vitro.

Le léflunomide est efficace dans les modèles animauxd'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-immuneset en transplantation, principalement s'il est adminis-tré en phase de sensibilisation.


Le léflunomide est rapidement transformé en unmétabolite actif, l'A 77 1726 (ouverture du cycle), parun métabolisme de premier passage au niveau de laparoi intestinale et du foie.



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Spécialité IndicationAMM Posologies Contre-indications

SulfasalazineSALAZOPYRINE®

Polyarthriterhumatoïde

- 2 g/j, soit 4 comprimés par jouren 2 prises.- Posologie atteinte au bout de 4semaines par paliers hebdoma-daires de 500 mg.

- Hypersensibilité à l’un des composants.- Déficit en G6PD : risque de déclenchementd'hémolyse. - Prématurés et nouveau-nés (immaturité deleurs systèmes enzymatiques). - Porphyrie intermittente aiguë et porphyrievariegata.

Tableau 20 : Sulfasalazine - Renseignements thérapeutiques (132, 160)

En brefLe léflunomide est un nouveau immuno-modulateurde la PR à classer dans les DCART. Il est surtoututile en cas d’intolérance ou de contre-indication auméthotrexate. Son taux de maintenance thérapeu-tique devra être comparé à celui du méthotrexatecar ses effets indésirables notamment hépatiquesdoivent être pris en compte. En cas d’échec duméthotrexate, le léflunomide devra être comparéaux nouvelles biothérapies.

* Absorption La biodisponibilité du léflunomide est de plus de 80 %(82 à 95 %). Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteintsentre 1 et 24 heure(s) après administration unique. Son absorption n’est pas influencée par la prise d’ali-ments. Du fait de la demi-vie très longue du A 77 1726 (envi-ron 2 semaines), une dose de charge de 100 mg parjour, pendant 3 jours, a été utilisée pour atteindreplus rapidement les taux plasmatiques à l'équilibre.

Les paramètres pharmacocinétiques du A 77 1726sont linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25mg et l'effet clinique se révèle étroitement lié auxtaux plasmatiques d'A 77 1726 et à la dose quoti-dienne de léflunomide. A la dose de 20 mg/j, laconcentration plasmatique moyenne du A 77 1726 àl'équilibre est d'environ 35 µg/ml. Les taux d'équilibreplasmatique après doses répétées sont 33 à 35 foisceux observés après dose unique.

* DistributionLa liaison aux protéines plasmatiques (albumine ) duA 771726 est de 99,3 %, taux similaire chez lespatients atteints de PR (99,2 %) ou d’insuffisancerénale. Le volume de distribution apparent est faible, d’envi-ron 11 litres.

* MétabolismeLe léflunomide est métabolisé en un métabolite prin-cipal (le A 77 1726) et en plusieurs métabolites

mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). Labiotransformation métabolique du léflunomide en A77 1726 et la métabolisation par la suite de l'A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme etont lieu au niveau des fractions cellulaires microso-miques et cytosoliques. Les sites de métabolisation duléflunomide et de son métabolite ne sont pas connusbien que le foie et les intestins soient probablementimpliqués.

* Élimination L'élimination de l'A 77 1726 est lente et caractériséepar une clairance apparente d'environ 31 ml/h. Lademi-vie d'élimination est d'environ 2 semaines. Le A77 1726 était toujours détectable dans les urines etdans les selles 36 jours après une administrationunique. Les principaux métabolites urinaires ont étéles dérivés glucuroconjugués du léflunomide (princi-palement dans les échantillons de 0 à 24 heures) etun dérivé de l'acide oxanilique de l'A 77 1726. Le prin-cipal composant fécal a été l'A 77 1726. L’excrétionsous formes de métabolites serait à 50 % dans lesfèces et 50 % dans les urines.

Chez l'homme, il a été montré que l'administrationd'une suspension orale de charbon activé en poudreou de cholestyramine entraîne une augmentationrapide et significative de l'élimination de l'A 77 1726et une diminution des concentrations plasmatiques.Un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou l'in-terruption du cycle entérohépatique contribueraient àexpliquer la longue demi-vie.



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DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


LéflunomideARAVA®

Aventis

- Comprimé pelli-culé à 10 et 20mg (flacons de 30).

- Comprimé pelli-culé à 100 mg(boîte de 3, sousplaquettes ther-moformées)

- Excipient communAmidon de maïs, povidone,crospovidone, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magné-sium, lactose monohydraté- Excipient du pelliculage :talc, hypromellose, dioxydede titane, macrogol 8000 ;oxyde de fer jaune unique-ment pour le cp à 20 mg

Identification - comprimé 10 mg : . couleur : blanc. forme : rond, . taille : 7 mm, . inscription : ZBN.

- comprimé 20 mg : . couleur : jaunâtre-ocre. forme : triangulaire,. taille : non renseigné.. inscription : TZBO.

- comprimé 100 mg : . couleur : blanc. forme : rond,. taille : 10 mm, . inscription : ZBP.

- comprimé 10 mgEU/1/99/118/003 ; CIP354 164.7 (1999 rév01.03.2001).

- comprimé 20 mgEU/1/99/118/007 ; CIP354 169.9 (1999 rév01.03.2001).

- comprimé 100 mgEU/1/99/118/009 ; CIP354 171.3 (1999 rév01.03.2001) 100 mg.

Conservation de la spécia-lité :2 ans dans leur condition-nement d’origineAprès la 1ère ouverture duflacon, les comprimés à 10ou 20 mg peuvent êtreconservés pendant 3 moisjusqu’à une températurede 30° C et 60 % d’humi-dité.

Liste ICollect65 %

M é d i c a m e n tsoumis à unesu rve i l l ancep a r t i c u l i è r ependant letraitement ;p resc r i p t i onréservée auxspécialistes enrhumatologieet en médecineinterne.

Tableau 21 : Léflunomide - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

* Terrains particuliers— Insuffisant rénal modéré : peu de données. — Sujets âgés : peu de données. — Insuffisant hépatique : aucune donnée.— Sujets de moins de 18 ans : aucune donnée.— Passage dans le lait : aucune donnée.


Tableau 22 pages 41 à 46

Hormis une étude de phase II de recherche de dose(90), trois études pivot comparent l’efficacité et latolérance du léflunomide : une versus sulfasalazine etplacebo (125), une versus méthotrexate (avec sup-plémentation en acide folinique) et placebo (127,128), et enfin une étude versus méthotrexate (sanssupplémentation en acide folinique) (37, 38, 39). Ces3 études bénéficient d’un recul de 2 ans.

3.9.4. Effets indésirables Tableau 23 page 47

3.9.5. Renseignements thérapeutiques (132, 160)

3.9.5.1. Indication AMM

Traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde acti-ve de l'adulte.

3.9.5.2. Posologie

* Dose de charge : 100 mg administrée une fois parjour pendant 3 jours.

* Dose d'entretien : 10 à 20 mg une fois par jour.

L'effet thérapeutique commence habituellement après4 à 6 semaines et peut s'améliorer par la suite jusqu'à4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n'est recommandéchez les patients présentant une insuffisance rénalelégère.Aucun ajustement de la dose n'est requis chez lessujets de plus de 65 ans.

Le médicament ne doit être prescrit que par desmédecins spécialistes ayant une bonne expériencedans le traitement des maladies rhumatoïdes et soussurveillance médicale.


- Hypersensibilité au léflunomide ou à l'un des excipients.

- Insuffisance hépatique, insuffisance rénale modéréeà sévère.

- État d'immunodéficience grave (Sida) avec infec-tions graves.

- Dysfonction médullaire grave, ou anémie, leucopé-nie, neutropénie, ou thrombopénie profonde d'origineautre que la PR.

- Hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas desyndrome néphrotique.

- Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisantpas de méthode contraceptive fiable. L'existenced'une grossesse devra être exclue avant la mise enroute du traitement par le léflunomide.

- Femmes allaitantes.- Les patients masculins devront être prévenus d'unepossible toxicité fœtale transmise par le père. Ilconvient d'assurer une contraception efficace pendantle traitement avec le léflunomide.

- Patients de moins de 18 ans

3.9.5.4. Mises en garde et précaution d’emploi

* Réactions hépatiquesLes ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant ledébut du traitement puis tous les mois ou à intervallesplus fréquents pendant les 6 premiers mois de traite-ment et ensuite toutes les 8 semaines. La consomma-tion d'alcool est à éviter.

* Réactions hématologiquesUne numération globulaire complète doit être réaliséeavant le début du traitement, puis toutes les 2semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les8 semaines.

* Remplacement par d'autres traitementsLe léflunomide persistant longtemps dans l’organis-me, son remplacement par un autre traitement defond (par exemple le méthotrexate) nécessite unepériode de washout, en raison de la possibilité derisques additifs d'effets indésirables, même longtempsaprès l'arrêt du léflunomide.De même, un traitement récent ou concomitant avecun autre traitement de fond hépatotoxique ou héma-totoxique (par exemple le méthotrexate) pourraitaugmenter le risque d'effets indésirables graves ;aussi, l'instauration d'un traitement par le léflunomidedoit être envisagée avec prudence, en prenant encompte ces aspects bénéfices/risques.

* Réactions cutanées : Il a été observé des cas de stomatites ulcéreusesnécessitant l’arrêt du traitement, ainsi que de trèsrares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou desyndrome de Lyell.

* InfectionEn cas de survenue d’infection, un traitement préco-ce et énergique peut être nécessaire. Les patientsayant une réaction positive à la tuberculine doiventêtre étroitement surveillés en raison du risque deréactivation d'une tuberculose.

* Pression artérielleLa pression artérielle doit être contrôlée avant ledébut du traitement par le léflunomide puis de façonrégulière.

3.9.5.5. Procédure de washout

* Elle doit être mise en œuvre : - en cas de surdosage- si les ALAT s’élèvent à plus de 2 fois la limite > dela normale après réduction de posologie- en d’anomalies hématologiques sévères - en cas de réaction cutanée ou muqueuse suspected’un syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell - en cas de procréation désiré chez l’homme ou lafemme ou d’échec contraceptif chez la femme (danschaque cas, les concentrations plasmatiques du A 771726 sont mesurées une première fois puis contrôlésaprès un délai d'au moins 14 jours).

(suite page 47)



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Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu léflunomide à travers une étudede recherche de dose.

Type d’étudeEtude randomisée (phase II), endouble aveugle, versus placebo,402 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n =95) : léflunomide

50 mg le premier jour puis 5 mg/jour.

- Bras 2 (n = 101) : léflunomide 100 mg le premier jour puis 10 mg/jour.

- Bras 3 (n = 104 ) : léflunomide 100mg le premier jour puis 25 mg/jour.

- Bras 4 (n = 102 ) : placebo.

Durée : 24 semaines .

Résultats

* Sorties d’étude :— Pour effets indésirables :- bras 1 (5 mg/j) : 3,15 %,- bras 2 (10 mg/j) : 6,9 %,- bras 3 (25 mg/j) : 10,5 %,- bras 4 (placebo) : 1,96 %.

— Pour manque d’efficacité :- bras 1 (5 mg/j) : 3,15 %,- bras 2 (10 mg/j) : 1,98 %,- bras 3 (25 mg/j) : 1,92%,- bras 4 (placebo) : 9,8 %.

— Pour autres causes :- bras 1 (5 mg/j) : 2,1 %,- bras 2 (10 mg/j) : 1,98 %,- bras 3 (25 mg/j) : 0 %,- bras 4 (placebo) : 0,98 %.

* Patients améliorés à S24 (ACR 20) :- bras 1 (5 mg/j) : 31,9 %,- bras 2 (10 mg/j) : 50,5 %,- bras 3 (25 mg/j) : 60 %,- bras 4 (placebo) : 31 %,bras 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,0001.

* Amélioration des critères principaux : - bras 1 = bras 4,- bras 2 > bras 4 (p < 0,05), sauf pour le score et le nombre d’articula-tions douloureuses,- bras 3 > bras 4 (p < 0,05).

* Amélioration des critères secondaires : - bras 1 = bras 4,- bras 2 > bras 4 (p < 0,05) sauf pour le dérouillage matinal- bras 3 > bras 4 (p < 0,05).

Tolérance- Effets gastro-intestinaux (importants) defréquence indépendante de la dose deléflunomide. - Réactions allergiques.- Chute des cheveux.- Perte de poids.- Augmentation des ALAT, souvent à ladose de 25 mg/jour.

Safety and effectiveness of leflunomide in in the treatement of patients with active rheumatoid arthritis - 1995 [Mladenovic (90, 160)].


Inclusion - PR (selon ACR) active définiepar au moins 3 des 4 critèressuivants :

. nombre d’articulations douloureuses ≥ 8,

. nombre d’articulations gonflées ≥ 8,

. durée du dérouillagematinal ≥ 45 min,

- VS ≥ 40 mm/heure. - Doses d’AINS ou de cortico-stéroïdes ≤10 mg de predniso-ne (ou d’équivalent) par jouravec :

. des doses constantes pendant la durée de l’étude,

. des doses constantes respectivement pendant 4 et 8 semaines avant le début de l’étude.

- Arrêt de DMARD au moins 3mois avant l’inclusion.

Exclusion : non renseigné.

Évaluation* Critères principaux : - score et nombre d’articula-tions gonflées, - score et nombre d’articula-tions douloureuses, - évaluation globale par lepatient et le médecin.

* Critères secondaires : - HAQ, - durée du dérouillage mati-nal, - force de préhension,- intensité de la douleur, - VS, - CRP, - FR.

Conclusion des auteursLe léflunomide est efficace à la posologie quotidienne de 10 et 25

mg dans la PR active. L’efficacité supérieure obtenue à 25 mg/jourétait associée à une incidence plus élevée d’effets indésirables.

Conclusion du CNHIMIl semble exister une relation dose-efficacité et dose-effets indési-rables du léflunomide. La dose de 10 mg/jour semble être la doseminimale efficace. La dose maximale avec le meilleurbénéfice/risque reste à déterminer. Le début d’efficacité rapide (à 4semaines) est à confirmer et se compare favorablement à la majo-rité des autres DMARDs.

- ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) - ALAT : alanine amino transférase - CRP : C Réactive Protéine - DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug. - HAQ : Health Assessment Questionnaire - FR : Facteur Rhumatoïde - VS : Vitesse de Sédimentation



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Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 1)

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité du léflunomi-de à celle du placebo et à la sulfa-salazine chez des patients adultesatteints de PR active.

Type d’étudeEtude multicentrique randomisée,double aveugle, versus placebo etsulfasalazine. 368 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n =1 33) : léflunomide 100 mg/j pendant 3 jours puis 20 mg/jour.

- Bras 2 (n = 133) : sulfasalazine 2 g/jour atteint par paliers hebdomadaires de 500 mgsur 4 semaines.

- Bras 3 ( n = 102 ) : placebo.

Après 4 semaines les doses peu-vent être diminuées en cas d’effetsindésirables importants ou d’ano-malie des paramètres hématolo-giques ou biochimiques : - léflunomide : diminution desdoses de 20 à 10 mg,- sulfasalazine : diminution desdoses de 2 à 1,5 g.

Durée : 24 semaines.

Résultats* Sorties d’étude pour intolérance :bras 1 = 14,3 % ; bras 2 : 18,7 % ;bras 3 : 6,5 %

* Patients améliorés— Amélioration des critères principaux à S24 (p ≤ 0,001 pour chaque paramètre)- articulations gonflées : bras 1 = -7,2 (44 %),bras 2 = -6,2 (40 %), bras 3 = -3,4 (21 %)- articulations douloureuses : bras 1 = -9,7 (52 %),bras 2 = -8,1 (48 %), bras 3 = -4,3 (26 %)- estimation patient: bras 1 = -1,1 (30 %),bras 2 = -1,1 (31 %), bras 3 = -0,4 (11 %)- estimation médecin : bras 1 = -1,1 (32 %),bras 2 = -1 (29 %), bras 3 = -0,3 (9 %)bras 1 > bras 3 (p = 0,001)— ACR20 à S4 : bras 1 = 30 %, bras 2 =18,2 %,bras 3 = 7,7 % ; bras 1 > bras 3 (p = 0,001) ;bras 1 > bras 2 (p = 0,025)— ACR20 à S24 : bras 1 = 55 %, bras 2 =56 %,bras 3 = 29 % ; bras 1 > bras 3 (p =0,001) ; bras 1 = bras 3— ACR50 à S24 : bras 1 = 30 %, bras 2 =33 %, bras 3 = 14 % ; bras 1 > bras 3 (p= 0,001) ; bras 1 = bras 3— Paulus : bras 1 = 53 %, bras 2 =57 %,bras 3 = 21 % ; bras 1 > bras 3 (p =0,001) ; bras 1 = bras 3

— A partir de S4 :. ensemble des critères : bras 1 > bras 3,. critères principaux + intensité de la dou-leur, HAQ, CRP et FR : bras 1 > bras 2

* Progression radiographique :bras 1 = bras 2 mais > bras 3 (p signifi-catif).

Tolérance (léflunomide)Effets indésirables les plus fréquents : diar-rhée, nausée, chute de cheveux, rash/aller-gie, perte de poids, augmentation du tauxd'hémoglobine, diminution du taux d’acideurique sérique, augmentation des para-mètres hépatiques (PAL, ALAT, ASAT), dimi-nution des polynucléaires et des plaquettes.

Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumathoid arthritis : a double-blind, randomised, multicentre trial – MN301 - 1999 [Smolen (125, 160)].


Inclusion - PR active selon l’ACR de clas-se I, II ou III, définie par :

. au moins 6 articulations douloureuses,

. au moins 6 articulations gonflées sur 28,

. l’estimation de la maladie par le patient et par le

médecin (assez bon, mauvaise,très mauvaise),

- CRP ≥ 20 mg/l ou VS ≥28 mm/h.- Des doses d’AINS et de corti-costéroïdes stables dans les 30jours précédents l’inclusion etle paracétamol en cours d’étu-de sont autorisés. - Pas d’injection intra-articulai-re en cours d’étude. - Aucun antalgique n’est auto-risé les 6 heures précédentsl’évaluation des articulations.

Exclusion - Traitement par autres DMARDs :sulfasalazine moins d’un anauparavant; moins de 28 joursauparavant pour les autres- Femmes enceintes (contra-ception obligatoire pour lesfemmes en âge de procréer).- Patients de moins de 18 ans.

Efficacité similaire entre le léflunomide et la sulfasalazine sans pouvoir montrer d’équivalence entre les deuxmédicaments, avec une rapidité d’action du léflunomide significative à 4 semaine par rapport à la sulfasalazine.

Conclusion du CNHIMLe léflunomide montre une efficacité clinique, biologique et radiologique significative à partir de la 4ème semai-ne sur la PR active avec un maintien à 6 mois par rapport au placebo. Cette efficacité est plus rapide qu’avecla sulfasalazine (p < 0,03 à 4 semaines) sans différence à 6 mois (pas de différence d’évolution des lésions arti-culaires radiographiques). La sortie de l’étude de 2 patients à cause des paramètres hépatiques anormalementélevés, la baisse des PN et plaquettes incitent à une surveillance accrue de ces valeurs avant et en cours de trai-tement et à un suivi de pharmacovigilance attentif. A long terme une observation sur un grand nombre depatients est nécessaire pour s’assurer de la tolérance et du maintien de la réponse clinique et biologique.

Évaluation à S2, S4, S6, S8 et puis toutes les 4 semaines* Critères principaux : - nombre d’articulations gonflées et douloureuses, - évaluation globale par le patient et le médecin.

* Critères secondaires : - ACR 20, - HAQ, - scores d’articulations - durée dérouillage matinal, gonflées et douloureuses, - force de préhension, - intensité de la douleur, - biologiques : VS, CRP, FR. - radiographie des mains et des pieds (adaptation de la méthode de Larsen).

Conclusion des auteurs

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartateamino transférase ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; FR : FacteurRhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; PAL : phosphatase alcaline ; VS : Vitesse de Sédimentation.



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Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité du léflunomi-de et de la sulfasalazine sur leralentissement de la progressionradiologique.

Type d’étudeEtude multicentrique, randomisée,double aveugle versus sulfasalazi-ne ou placebo à 6 mois et versussulfasalazine et groupe témoin(placebo puis sulfasalazine) à par-tir du 6ème mois.A 6 mois, proposition de continua-tion de l’étude aux patients del’étude.

Schéma posologique* Six premiers moiscf étude Smolen (125).

* À 6 mois :- bras 1 (n = 80) : léflunomide

20 mg/jour,- bras 2 (n = 76) : sulfasalazine

2 g/jour,- bras 3 (n = 41) : placebo

puis sulfasalazine 2 g/j.

* A 12 mois :proposition de continuation del’étude aux patients des 3 bras- bras 1 (n = 60) : léflunomide

20 mg/jour,- bras 2 (n = 60) : sulfasalazine

2 g/jour,- bras 3 (n = 26) : placebo

puis sulfasalazine 2 g/j.

Durée : 24 mois.

Résultats

Mise en évidence de détériorations articu-laires plus importantes chez les hommesque chez les femmes et quand la PR datede moins de 2 ans.

* Evolution du score de Larsen :- à 6 mois :bras 1 = 0,01 ; bras 2 = 0,01 ; bras 3 = 0,05 bras 1 et 2 > bras 3 (p <0,001),

- à 12 mois :bras 1 = 0,02 ; bras 2 = 0,02 ; bras 3 = 0,06,

- à 24 mois :bras 1 = -0,07 ; bras 2 = -0,03 ; bras 3 = -0,03.

* Evolution du score mains :- à 6 mois :bras 1 = 0,01 ; bras 2 = 0,01 ; bras 3 = 0,05 bras 1 et 2 > bras 3 (p < 0,025),

- à 12 mois bras 1 = 0,02 ; bras 2 = 0,02 ; bras 3 = 0,06,

- à 24 mois bras 1 = - 0,06 ; bras 2 = 0 ; bras 3 = 0,06.

* Evolution du score pieds- à 6 mois :bras 1 = 0,01 ; bras 2 = 0,02 ; bras 3 = 0,06 bras 1 > bras 3 (p < 0,025),

- à 12 mois bras 1 = 0,02 ; bras 2 = 0,03 ; bras 3 = 0,07

- à 24 mois :bras 1 = -0,12 ; bras 2 = -0,10 ; bras 3 = 0,07.

* Evolution du nbre d’articulations érodées - à 6 mois :bras 1 = 0,42 ; bras 2 = 0,41 ; bras 3 = 1,4 bras 1 > bras 3 (p < 0,025), bras 2 > bras 3 (<0,02),- à 12 moisbras 1 = 0,66 ; bras 2 = 0,52 ; bras 3 = 2,7- à 24 mois,bras 1 = -0,92 ; bras 2 = 0,8 ; bras 3 = 2.

Radiographic analysis of disease progression with leflunomide versus placebo versus sulfasalazine in rheuma-toid arthritis – Extension MN301/303- 1999 [Larsen (73)] — Slowing of disease progression in rheumatoid

arthritis patients during long-term treatement with leflunomide or sulfasalazine – 2001 [Larsen (74)]


Inclusion Idem à l’étude Smolen (125), avec possibilité de 3 injectionsintra-articulaires de corticosté-roïdes exceptés dans lessemaines 20 à 24 à partir de12 mois

Exclusion Idem à l’étude Smolen,avec élimination des patientsdont la radiographie à l’inclu-sion ou à la fin de l’étude n’estpas effectuée ou non exploi-table.

Évaluation* Evaluation principale : - Indice radiographique deLarsen : les radiographies audébut et à la fin de l’étude sur40 articulations au niveau despoignets et des pieds sontévaluées par une échelle(score de 0 à 5 ), additionnéset divisés par le nombre d’arti-culation pour obtenir un scoremoyen d’articulation, compta-ge du nombre d’articulationsérodées.

* Evaluation secondaire : - évaluation globale par lepatient et par le médecin, - ACR 20, - HAQ, - durée du dérouillage matinal, - intensité de la douleur, - VS, CRP, FR.


Le léflunomide ralentit la progression radiologique de la PR active significativement à 6 mois par rapport au pla-cebo avec une efficacité similaire à la sulfasalazine. Ce ralentissement se poursuit à 12 et 24 mois de façon simi-laire pour la sulfasalazine et le léflunomide et est conforté par une amélioration continue des critères secon-daires. Il faut prendre en compte que les patients continuant l’étude à 12 et 24 mois sont des répondeurs autraitement et considérer les résultats avec prudence; de même que le petit nombre de patients évaluables sousléflunomide (n=28) à 24 mois limite l’analyse statistique. La tolérance du léflunomide à 2 ans est bonne.

Conclusion du CNHIMIl est toujours difficile d’interpréter les résultats d’une étude où les patients ont reçu successivement différentstraitements. Cette extension d’étude n’apporte donc pas réellement d’élément nouveau dans l’appréciation duralentissement structural du léflunomide.

- ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : DiseaseModifying Anti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; VS :Vitesse de Sédimentation



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Méthodologie

Objectif- Comparer l’efficacité et la tolé-rance du léflunomide dans la PRversus placebo et méthotrexate[Strand].- Vérifier le maintien de l’efficacitéà 24 mois du léflunomide dans laPR en comparaison avec l’efficacitéet la tolérance du méthotrexate2001 [Cohen].

Type d’étudeEtude multicentrique, randomisée,double aveugle versus placebo etméthotrexate.482 patients.

Schéma posologique* Première phase- Bras 1 (n = 182 ) : léflunomide100 mg/j pendant 3 jours puis 20 mg/jour.

- Bras 2 (n = 182 ) : méthotrexate7,5mg/semaine les 6 premières semaines, puis 7,5 à 15 mg/semaine les semaines suivantes.

- Bras 3 (n = 118) : placebo.

Pour tous les patients : 1 mg uneou deux fois /jour d’acide folique.

* Deuxième phaseMenée les 12 mois suivants chez235/482 patients :- Bras 1 (n = 98) : léflunomide

20 mg/j,- Bras 2 (n =101) : méthotrexate

12,6 ± 4,69 mg/semaine,- Bras 3 (n = 36 ) : placebo.

Durée : 12 mois.

Résultats* Sorties d’étude pour intolérance :bras 1 = 22 % ; bras 2 : 10 % ; bras 3 : 9 %

* ACR 20 - Bras 1 et 2 > bras 3 à 12 mois. - % répondeurs à 4 semaines :bras 1 = 29,4 ; bras 2 = 17,3 ; bras 3 = 14,5bras 1 vs bras 3 : p = 0,003, bras 1 vs bras 2 : p = 0,007. - % répondeurs à 12 mois :bras 1 = 52 ; bras 2 = 46 ; bras 3 = 17,3bras 1 vs bras 3 : p ≤ 0,01,bras 1 vs bras 2 : p ≤ 0,01.- % répondeurs à 24 mois :bras 1 = 79 ; bras 2 = 67,bras 1 vs bras 2 : p = 0,049.

* ACR 50 - % répondeurs à 12 mois :bras 1 = 34 ; bras 2 = 23 ; bras 3 = 8bras 1 vs bras 3 : p ≤ 0,01,bras 1 vs bras 2 : p ≤ 0,01.- % répondeurs à 24 mois :bras 1 = 56 ; bras 2 = 43,bras 1 vs bras 2 : p = 0,053.

* Ralentissement de la progressionradiographique de la PR(Sharp score) : - bras 1 et 2 > bras 3, bras 1 > bras 2 (p = 0,05),- bras 1 = bras 2 = score de départ à 24 mois.

* Maintien amélioration qualité de vie ( HAQ DI,PET top5) : bras 1 > bras 2 et 3 (différence significative).

Tolérance (léflunomide) - A 12 mois : troubles gastro-intestinaux(60 %), infections (56 %), allergies (24 %),HTA (11 %), chute de cheveux (10 %),élévation des TGOP chez 14,8 % de l’en-semble des patients sous léflunomide.- A 24 mois : nature des effets indésirablesidentiques. Leur fréquence globale estégale à celle du méthotrexate (18,9 %)mais avec une fréquence d’incidentsgraves inférieure (1,6 % versus 3,7 %).

Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate – US301-1999 [Strand (127)] — Two years, blinded, randomized, controlled trial of treatement of active rheumatoid

arthritis with leflunomide compared with methotrexate – 2001 [Cohen (25)].


Inclusion - Patients avec PR (selon ACR) deplus de 6 mois et active définiepar 3 des 4 critères suivants :. au moins 9 articulations doulou-reuses, . au moins 6 articulations gonflées, . durée du dérouillage matinalde plus de 45 min,. VS ≥ 28 mm/h. - AINS ou corticostéroïdes à dosesjournalières stables dans les 30jours précédents l’inclusion.

Exclusion - Traitement antérieur parméthotrexate ou pour lesautres DMARDs dans les 30jours précédents l’inclusion. - Alcooliques, toxicomanes,patients avec une maladieinflammatoire non due à la PR,les femmes enceintes et lespatients de moins de 18 ans(méthode de contraceptionobligatoire pour les femmes ethommes en âge de procréerpendant et 6 mois après l’étude).

Évaluation* Evaluation principale :ACR 20 et 50* Evaluation secondaire : - taux de répondeurs ACR , - nombre d’articulations gon-flées et douloureuses, - évaluation globale par lepatient et le médecin, - HAQ, - durée du dérouillage matinal, - intensité de la douleur, - VS, CRP, - radiographie des pieds et desmains au début et à la fin ou àla sortie de l’étude.

Conclusion des auteurs. Le léflunomide montre une efficacité significative par rapport au placebo pourl’ACR20 et 50 et le ralentissement de la progression radiographique dans la PR, non inférieure au méthotrexa-te avec des effets indésirables similaires mais une tolérance moins bonne. Un nombre important de patients sontsortis de l’essai (50 %). Le léflunomide maintient une efficacité clinique et radiographique comparable auméthotrexate à 24 mois avec une tolérance similaire à l’année précédente Conclusion du CNHIM. L’efficacité du léflunomide est significativement plus rapide que le méthotrexate à unefaible posologie à 4 semaines et similaire à 12 mois. Elle reste à confirmer sur une durée d’étude plus longue etla tolérance à surveiller à plus grande échelle. A 24 mois, maintien de l’efficacité du léflunomide avec une ten-dance à obtenir de meileurs résultats à tempérer par le fort taux de sorties d’étude pour intolérance dans legroupe léflunomide et la faible posologie du méthotrexate.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease ModifyingAnti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; HTA : hypertension arté-rielle ; TGOP : transaminases glutamique oxaloacétique et pyruvique ; VS : Vitesse de Sédimentation



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Méthodologie

ObjectifEvaluer l’amélioration de la qualitéde vie sous léflunomide ou métho-trexate dans la PR active par rap-port à un placebo et la corrélationde ces mesures avec les taux ACR.

Type d’étudeIdem étude [Strand]

Schéma posologiqueIdem étude [Strand]

Durée : 12 mois.

Résultats438 patients évalués sur la base de ques-tionnaires valables (sur 480 à l’inclusion).Pas de différence entre les groupes / auxcritères démographiques, aux caractéris-tiques de la maladie, aux traitementsconcomitants.

* MHAQ, HAQ, PET top 5, SF-36 ( phy-sique) et productivité au travail :bras léflunomide et méthotrexate > brasplacebo.

* ACR 20 et 50 bras léflunomide et méthotrexate > brasplacebo (p significatif).

Function and health-related qualty of life : results of a randomized controlled trial of leflunomide versusmethotrexate or placebo in patient with active rheumatoid arthritis. 1999 [Strand (128)]


Inclusion Idem étude [Strand (127)]

Exclusion Idem étude [Strand (127)]

Évaluation* Evaluation principale : Idem étude [Strand (127)] + HAQ, PET et SF-36 au débutet à la fin ou sortie d’étude

* Evaluation secondaire : Idem étude [Strand (127)]

Conclusion du CNHIM

Le léflunomide montre une amélioration significative de la qualité de vie par rapport au placebo comme leméthotrexate.


Méthodologie

ObjectifEvaluation de l’efficacité et de la tolérance du léflunomide et de lasulfasalazine dans la PR sur 2 ans.

Type d’étudeEtude multicentrique randomisée, double aveugle, versus placeboet sulfasalazine. 358 patients à 6 mois, 197 à 12 mois et 146 à 24 mois.

Schéma posologique (146 patients)- Bras 1 (n = 133 à 6 mois, 80 à 12 mois et 60 à 24 mois) :

léflunomide 100mg pendant 3 jours puis 20mg/jour.- Bras 2 (n = 133 à 6 mois, 76 à 12 mois et 60 à 24 mois) : sulfasalazine 2 g/jour atteint par paliers hebdomadaires de 500 mg sur 4 semaines.

- Bras 3 (n = 92 à 6 mois, 41 à 12 mois et 26 à 24 mois) : placebo remplacé par sulfasalazine 2 g/j.

Durée : 24 moisInclusion, exclusion, évaluation : idem étude [Smolen (123)].

Résultats% de patients sortis d’essai pour effetsindésirables à :

6 mois 12 mois 24 moisBras 1 14,3 3 10Bras 2 18,7 7 15Bras 3 6,5 22 4

A 24 mois :- Évaluation globale du médecin et dupatient : bras 1 > bras 2 (p significatif),- ACR 20 : bras 1 = 82 %, bras 2 = 60 %(p significatif),- HAQ : bras 1 > bras 2 (p significatif).

Tolérance : fréquence moindre des effetsindésirables sous léflunomide.

Treatement of active rheumatoid arthtritis with leflunomide : two year follow up of a double blind, placebocontrolled trial versus sulfasalazine – 2001 [Scott (119)]

Conclusion des auteursCes données à long terme confirment que le léflunomide est un DMARD efficace et bien toléré.

Conclusion du CNHIMComme une partie des patients sous sulfasalazine avait reçu initialement le placebo, on ne peut conclure à lasupériorité du léflunomide sur la salazopyrine. Le taux de maintenance thérapeutique non pas à deux ans maisà 5 ans devra être comparée entre ces deux traitements dans de futures études prospectives.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; MHAQ :Modified Health Assessment Questionnaire ; PET : Problem Elicitation Technique ; SF-36 : Short Form 36



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Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu léflunomide et du méthotrexatedans la PR active.

Type d’étudeÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle versus métho-trexate. 999 patients.

Schéma posologique* Jusqu’au 12ème mois- Bras 1 (n = 501) : léflunomide

100 mg/j pendant 3 jours puis 20 mg/jour.

- Bras 2 (n = 498) : méthotrexate 7,5 mg/semaine pendant 4 semaines puis 10 à 15 mg/semaine.

Supplémentation en acide foliquefacultative.

* Du 12ème au 24ème mois- Bras 1 (n = 292/501) :

léflunomide : 20 mg/jour.- Bras 2 (n = 320/498) : méthotrexate : 10 à 15 mg/semaine.

Supplémentation en acide foliquefacultative.

Durée : 24 mois.

Résultats* Sorties d’étude — Pour effets indésirables:

- jusqu’au 12ème mois . bras 1 = 19 %, bras 2 = 15 %,

- du 12ème au 24ème mois. bras 1 = 8 %, bras 2 = 6 %.

— Pour manque d’efficacité :- jusqu’au 12ème mois

. bras 1 = 7 %, bras 2 = 3 %,- du 12ème au 24ème mois

. bras 1 = 6 %, bras 2 = 4 %.

— Pour d’autres causes :- jusqu’au 12ème mois

. bras 1 = 4 %, bras 2 = 5 %,- du 12ème au 24ème mois

. bras 1 = 8 %, bras 2 = 7 %.

* ACR 20 - % répondeurs à 4 semaines :bras 1 = 23,6, bras 2 = 17,8 (p = 0,024 ),- % répondeurs à 12 mois :bras 1 = 50,5 ; bras 2 = 64,8 (p <0,0001),- % répondeurs à 24 mois :bras 1 = 64 ; bras 2 = 72 (p = NR).

* ACR 50 - % répondeurs à 12 mois :bras 1 = 22 ; bras 2 = 34,4 (p = NR),- % répondeurs à 24 mois :bras 1 = 34 ; bras 2 = 38 (p = NR).

Tolérance- Par ordre décroissant pour les 2 bras :troubles gastro-intestinaux, infections,allergies, HTA, chute de cheveux (16,8 %).- Elévation des TGOP : bras 1 = 5,4 %, bras 2 = 16,3 %.- A 2 ans, amélioration des effets indési-rables pour les 2 groupes sauf les rash etl’HTA dans le bras 1 et l’augmentation desTGOP et les infections respiratoires dans lebras 2 (1 mort).

A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatement of rheumatoidarthritis – MN302 - 2000 [Emery (37)] - Efficacy and safety of leflunomide versus methotrexate in rheumatoid

arthritis : results of a double- bind, randomised, 2 year trial – 1999 [Emery (38)].


Inclusion - PR (selon ACR) de plus de 4mois et pas plus de 10 ans etdont le caractère actif estdéfini par au moins :. 6 articulations douloureuses,. 6 articulations gonflées, . l’estimation de la maladie parle patient et le médecin (assezbon, mauvaise, très mauvaise), . CRP > 20 mg/l ou VS > 28mm/h.- Consentement du patient. - Des doses d’AINS ou cortico-stéroïdes à doses journalièresstables dans les 30 jours précé-dents l’inclusion sont autorisées.

Exclusion - Traitement antérieur parméthotrexate ou autres DMARDsdans les 30 jours précédents.- Alcooliques, toxicomanes, - Maladie inflammatoire nondue à la PR.- Femmes enceintes (méthodede contraception obligatoirepour les femmes et hommesen âge de procréer pendant et6 mois après l’étude). - Patients de moins de 18 ans.

Conclusion des auteurs. Le léflunomide comme le méthotrexate est un traitement efficace de la PR sur plu-sieurs années. Aux posologies employées, le méthotrexate a montré un certain nombre d’avantages cliniquespar rapport au léflunomide. Ils doivent être mis en balance avec les effets indésirables du méthotrexate lorsqu’ilest utilisé sans supplémentation folique. Conclusion du CNHIM. Le méthotrexate à dose moyenne (sans supplémentation en acide folique) montre uneefficacité clinique, biologique et radiographique significativement supérieure au léflunomide dans la PR active à 12mois avec une tolérance moins bonne que lors de son association à l’acide folique [étude Strandt (125)]. Le léflu-nomide a une efficacité du même ordre que dans l’étude 5 avec un début d’action significativement plus rapide (à 4semaines) que le méthotrexate à faible dose. Perte de la supériorité d’efficacité du méthotrexate après 2 ans de trai-tement avec des effets indésirables hépatiques et des effets indésirables graves concernant les infections respira-toires plus marqués pour le méthotrexate. Léflunomide et méthotrexate maintiennent leur efficacité à 2 ans avecune meilleure tolérance pour le léflunomide dans cette étude.

Évaluation* Evaluation principale : - nombre d’articulations gonflées et douloureuses, - évaluation globale par le patient et le médecin.

* Evaluation secondaire : - ACR 20, - scores d’articulations douloureuses etd’articulations gonflées, - HAQ, - durée du dérouillage matinal,- Intensité de la douleur, - VS, CRP, FR, - Radiographie despieds et des mains au début et à la fin ou à la sortie de l’étude.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease ModifyingAnti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; HTA : hypertension arté-rielle ; TGOP : transaminases glutamique oxaloacétique et pyruvique ; VS : Vitesse de Sédimentation


Si lors des deux dosages, les concentrations plasma-tiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après unepériode d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxi-cité fœtale est très faible.- Elle est préconisée lors d’un remplacement pard’autres traitements, lors de la survenue d’une infec-tion sévère non contrôlée

* Procédure : administration de 8 g de cholestyra-mine, 3 fois par jour, ou de 50 g de charbon activé enpoudre, 4 fois par jour. La durée d'une procédure dewashout complète est habituellement de 11 jours.Cette durée peut être modifiée en fonction des élé-ments cliniques ou des paramètres biologiques.


Les études in vitro ont montré que le A 77 1726 inhi-be l'activité du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9).

* Médicaments hépatotoxiques ou hémato-toxiques : addition des effets toxiques.

* Cholestyramine, charbon activé en poudre :baisse rapide et significative des concentrations plas-matiques de l'A 77 1726.

* Traitement par AINS et/ou par corticoïdes,contraceptifs oraux : pas d’interaction rapportées.

* Vaccinations : en l’absence d’étude, les vaccina-tions avec un vaccin vivant atténué ne sont pasrecommandées.



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Classification des fréquences attendues : fréquent : 1 à 10 % des patients ; peu fréquent : 0,1 à 1 % des patients ;rare : 0,01 à 0,1 % des patients ;très rare : 0,01 % des patients ou moins.

Tableau 23 : Léflunomide : effets indésirables (132, 160)

Appareil Fréquence Symptômes

Appareil cardiovasculaire Fréquent Augmentation de la pression artérielle.

Système nerveuxFréquents Céphalées, étourdissements, asthénie, paresthésies.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Amaigrissement.

Peu fréquent Hypokaliémie.

Peu fréquents Perturbations du goût, anxiété.

Système musculaire et osseuxFréquent Ténosynovite.

Peu fréquent Rupture tendineuse.

Peau et annexesFréquents Accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma,

sécheresse cutanée.

Très rares Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythè-me polymorphe.

Allergie

Fréquents Réactions allergiques modérées, éruption (notamment érup-tion maculopapulaire), prurit.

Peu fréquent Urticaire.

Très rares Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes graves.

Systèmes hématologique et lymphatique

Fréquent Leucopénie.

Peu fréquents Anémie, thrombopénie modérée.

Rares Éosinophilie, leucopénie, pancytopénie.

Très rare Agranulocytose.

Systèmes gastro-intestinal et hépatique

FréquentsDiarrhées, nausées, vomissements, anorexie, lésions de lamuqueuse buccale, douleurs abdominales, élévation desparamètres hépatiques.

Rares Hépatite, ictère/cholestase.

Très raresAtteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépa-tique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évo-lution fatale.

3.9.5.7. Grossesse et allaitement

* Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, esttératogène chez le rat et le lapin et pourrait entraînerdes lésions chez le fœtus humain.

Le léflunomide ne doit pas être administré à la femmeenceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'uti-liserait pas une méthode fiable de contraception pen-dant le traitement et pendant une certaine période detemps après l'arrêt du traitement. Avant de débuterun traitement par le léflunomide, il faut s'assurer quela patiente n'est pas enceinte.

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide etsouhaitant avoir un enfant, une période d'attente deplus de 2 ans ou une procédure de washout estrecommandée (concentrations–seuil de A 771726inférieure à 0,02 mg/l).

* Allaitement

Les études animales indiquent que le léflunomide ouses métabolites se retrouvent dans le lait maternel.Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doiventpas être traitées par le léflunomide.


Le léflunomide apparaît comme un médicament inté-ressant dans la thérapeutique de la PR, avec une effi-cacité clinique, fonctionnelle, et radiologique similaireà la sulfasalazine à 6 mois, du même ordre que leméthotrexate à dose moyenne en terme de rapiditéd’action (4 semaines) et de maintien de la réponse cli-nique et radiologique à 2 ans.

Il n’est pas certain que son taux de maintenancethérapeutique à 5 ans égalera celui du métho-trexate. En effet, ses effets indésirables différentde ceux du méthotrexate en début de traitement,avec une fréquence plus marquée pour lestroubles gastro-intestinaux, les rashs, et l’HTA. Amoyen terme les perturbations des paramètreshépatiques et les infections pulmonaires sont plusmarquées et graves sous léflunomide que sousméthotrexate.

Grâce à son action pharmacologique différente desnouveaux médicaments récemment commerciali-sés et indiqués dans la PR, elle apparaît commeune alternative thérapeutique en cas d’échappe-ment thérapeutique, maladie réfractaire ou sur-tout d’intolérance ou de contre-indication auméthotrexate.

Il est important de prendre en compte les nom-breuses conduites à tenir du fait de la longuedemi-vie du métabolite actif et de ne pas abuserdes co-prescriptions le temps d’évaluer sa tolé-rance à long terme, de confirmer le maintien del’efficacité à long terme et de préciser sa ligne deprescription : - posologie maximale avec le meilleur bénéficerisque, - maladie réfractaire ou première intention.

3.10. Méthotrexate

Le méthotrexate constitue actuellement, quel que soitle pays, le traitement le plus prescrit dans la PR.Utilisé en cancérologie depuis de nombreuses années,son utilisation dans la PR a été testée pour la premiè-re fois en 1951. Son efficacité a été largement démontrée lors d’essaismenés dans les années 1980. Avant l’arrivée sur lemarché des nouvelles substances anti-TNFα et récep-teur soluble de l’IL-1, ce médicament a été considérépar l’ACR (American College of Rheumatology) commeétant, avec les arthroplasties chirurgicales, le progrèsle plus important dans le traitement de la PR. Le méthotrexate est ainsi devenu le médicament deréférence dans les essais cliniques de nouveaux médi-caments destinés au traitement de la PR (114).


Tableau 24

Le méthotrexate a obtenu l’agrément de la FDA auxEtats-Unis en 1988 pour l’indication PR. En France,l’AMM pour cette indication a été octroyée en 1992 àune seule spécialité, NOVATREX® comprimé 2,5 mg. D’autres spécialités, administrables per os et par voieparentérale, sont susceptibles d’être utilisés dans laPR mais ne bénéficient pas d’une AMM à l’heureactuelle en France. Le méthotrexate par voie intramusculaire, ou excep-tionnellement intraveineuse ou sous-cutanée (114) afait l’objet d’études cliniques.


3.10.2.1. Mécanismes d’action

Le méthotrexate est un antinéoplasique antimétaboli-te cytotoxique appartenant au groupe des antifolates.



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En brefLe méthotrexate a été considéré comme étant,après les arthroplasties chirurgicales, le progrès leplus important depuis 30 ans, dans le traitement dela PR. Le méthotrexate se distingue des autres trai-tement de fond conventionnels par son meilleurtaux de maintenance thérapeutique avec plus de 60 %des patients encore sous traitement au bout de 5ans. Son efficacité est rapide et se maintient lorsd’un traitement prolongé. Les études montrent unralentissement de l’évolution radiographique. Leméthotrexate pourrait diminuer la mortalité etnotamment la mortalité cardio-vasculaire despatients atteints de PR. Les effets indésirables sonten général bénins. Les effets secondaires potentiel-lement graves sont respiratoires (pneumopathieimmuno-allergique), hématologiques (neutropénie,thrombopénie voire pancytopénie sévère parfoismortelle) et plus rarement hépatiques. Une contra-ception efficace est indispensable chez les femmesen période d’activité génitale. Une supplémentationen acide folique diminue le risque d’hépatotoxicitéet permet de faire disparaître certains effets indési-rables liés à l’activité anti-folique. L’association autriméthoprime-sulfaméthoxazole est contre-indiqué.

* Activité antiproliférative et immunosuppressive

Le principal mode d’action du méthotrexate est uneinhibition compétitive de la déhydrofolate réductase,enzyme qui permet de réduire l’acide déhydrofoliqueen différents acides tétrahydrofoliques. Il inhibe ainsila synthèse des purines, nécessaires à la synthèse del’ARN et de l’ADN cellulaires.

C’est également un inhibiteur de la thymidilate syn-thétase.

Ces deux mécanismes seraient à l’origine de son acti-vité antiproliférative et immunosuppressive. Mise àprofit en cancérologie, cette activité est aussi intéres-sante pour ralentir, voire arrêter, la phase de prolifé-ration synoviale de la PR.

* Activité anti-inflammatoire

La rapidité d’action du méthotrexate aux (faibles)doses utilisées en rhumatologie, laisserait supposerqu’il a un effet davantage anti-inflammatoire qu’im-muno-dépresseur (8).



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DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


Comprimé 2,5 mgFlacon de 12

Stéarate de magné-sium, lactose mono-hydraté, amidon demaïs prégélatinisé,hydroxyde de sodium

334 982.6 (92 rév. 01)Abri de la lumière Liste I

Collect65 %

MéthotrexateBellon®Aventis

Comprimé 2,5 mgFlacon de 20

Amidon de blé, silicecolloïdale hydratée,stéarate de magnésium

306 706.8 (62/97 rév 00)Liste ICollect100 %

MéthotrexateBellon®

Aventis

Méthotrexate NOVATREX®

Wyeth

Sol. inj 5 mg/2 mlBoite de 1 flaconBoite de 10 (hôpital)

Chlorure de sodium,hydroxyde desodium, eau ppi

306 708.0 (62 rév.00)550 343.8 (62 rév.00)Abri de la lumière (1)

Liste ICollect100 %

LEDERTREXATE®

WyethSol. inj. 5 mg/2 mlSol. inj. 25 mg/1 mlSol. inj. 50 mg/2 mlBoite de 1 ampoule

Chlorure de sodium,hydroxyde desodium qsp pH 8 à9, eau ppi

315 012.5 (77 rév.00)316 021.8 (73 rév.00)315 014.8 (77 rév.00)Température < 25 °CAbri de la lumière (2)

Liste ICollect100 %

MéthotrexateMerck®

Merck Génériques

Sol. inj. 5 mg/ 2 mlSol. inj. 50 mg/2 mlBoite de 10 flacons


357 833.7 (01 rév. 02)357 831.4 (01 rév. 02)Abri de la lumière (3)

Température < 25 °C

Liste ICollect100 %

Méthotrexate Teva®

TevaPharmaceuticalsEurope BV

Sol. inj. 50 mg/2 mlBoite de 1 flacon

Chlorure de sodium,hydroxyde desodium, acide chlor-hydrique qsp pH 8,7à 8,9, eau ppi

560 195.1 (96 rév.02)Abri de la lumière (4)

Liste IPrescriptionrestreinte Réserve

hospitalièreCollect - 100 %

Sol. inj. 25 mg /1 mlBoite de 1 flaconBoite de 10 (hôpital)


345 397.2 (62 rév 00)560 759.2 (62 rév.00)Abri de la lumière (1)

Liste ICollect100 %

Sol. inj. 50 mg/2 mlBoite de 1 flaconBoite de 10 (hôpital)


345 012.3 (81 rév.00)561 500.2 (81 rév.00)Abri de la lumière (1)

Liste ICollect100 %

Tableau 24 : Méthotrexate - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

(1) Après dilution, 12 h à l’abri de la lumière.(2) Après dilution, utilisation extemporanée.(3) Après dilution, 12 h à 25 °C dans NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.(4) Après dilution, 24 h à température ambiante.Les spécialités injectables sont destinées à l’administration de fortes doses, en cancérologie. Pour ces spéciali-tés et le méthotrexate Bellon es AMM, agréments et remboursement cités ne concernent pas la rhumatologie.

— Action sur l’adénosineEn inhibant la 5-amino-imidazole-4-carboxamide-ribonucléotide-transformylase, les métabolites poly-glutamates du méthotrexate augmentent la libérationde l’adénosine, puissant anti-inflammatoire, et inhi-bent l’adénosine désaminase. Le chimiotactisme despolynucléaires est ainsi diminuée, ainsi que l’activa-tion des macrophages et l’activité des molécules d’ad-hésion (114).

— Action sur les leucotriènesLe méthotrexate inhibe les leucotriènes B4, en inhi-bant la synthèse de certaines enzymes telles que la 5-lipo-oxygénase (8).

— Action anti-angiogéniqueLe méthotrexate a un effet anti-angiogénique (114). Ilpourrait ainsi stopper la phase de recrutement cellu-laire.

— Action sur les cytokinesLe méthotrexate diminue l’activité de l’interleukine-1,de l’interleukine-6, augmente la production d’interleu-kine-2, et réduit les récepteurs solubles à l’interleuki-ne-2 et un type de récepteur soluble au TNFα (8). Ilaccroît la production d’interleukine-10 (114).

* Activité immunosuppressive

L’effet immunosuppresseur du méthotrexate auxdoses employées en rhumatologie est faible. Il se tra-duit par :- la réduction de la synthèse in vitro d’IgM et de fac-teur rhumatoïde de type IgM (48), - la réduction de la prolifération et de la différencia-tion des lymphocytes T. Cette immunosuppression est davantage un effetindésirable (risque d’infection accru) qu’un réel effetthérapeutique (114).

* Activité chondroprotectrice

Le méthotrexate diminue l’activité de certainesenzymes protéolytiques, notamment les métallopro-téases responsables de la destruction ostéo-articulai-re. Il participe ainsi à la chondroprotection (114).


* Absorption

Après administration par voie orale, le méthotrexateest rapidement absorbé (RCP).Le pic sérique est obtenu en 45 minutes à 2 heures(RCP).Il existe de grandes variations inter-individuelles dansl’absorption des faibles doses de méthotrexate. La biodisponibilité moyenne varie de 45 à 80 %. Ellen’est pas influencée par l’alimentation, mais certainsantibiotiques intestinaux (néomycine) et les folatesdiminuent l’absorption. Les variations intra-individuelles sont très faibles(114).L’absorption est saturable pour des doses supérieuresà 20 mg/m2 (160).

* DistributionLe méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et leliquide synovial. Les concentrations de méthotrexate dans la membra-ne synoviale et l’os sont 10 fois supérieures auxconcentrations plasmatiques, sans altération de lacinétique plasmatique.

Une administration intra-articulaire n’aurait probable-ment pas d’avantage sur une administration systé-mique (48).Le méthotrexate est retrouvé dans la salive et le lait. La liaison aux protéines plasmatiques, essentiellementl’albumine, est de l’ordre de 50 à 70 % (114).

* Métabolisme

Le métabolisme du méthotrexate dépend de la doseadministrée. Ainsi, dans le cas de doses faibles, peude métabolites sont retrouvés dans le plasma. La majorité de la dose administrée (80 %) est excré-tée telle quelle dans les urines au cours des 24 pre-mières heures. Le méthotrexate s’accumule dans les cellules sousforme de 7-OH-méthotrexate et de polyglutamates(métabolites actifs) (48) et peut y persister long-temps, en particulier dans les hépatocytes et les cel-lules intestinales. Sa toxicité retardée s’expliqueraitainsi (48, 114). Ce phénomène semble égalementêtre à l’origine de l’efficacité d’une dose hebdomadai-re (8).

* Élimination

L’élimination est principalement urinaire, par filtrationglomérulaire et, à un moindre degré, par sécrétiontubulaire (160). La demi-vie apparente d’élimination est d’environ 3 heures.La clairance rénale du méthotrexate est de 180ml/min. L’élimination est aussi biliaire (10 à 30 %),avec un cycle entéro-hépatique et fécal (4 à 6 %)(114).


Les études cliniques concernant l’efficacité et la tolé-rance du méthotrexate dans le traitement de la PRsont nombreuses. Seules certaines, choisies pour leurdurée, sont détaillées dans les tableaux ci-après.

3.10.3.1. Etudes cliniques

* Méthodologie

Les essais visant à évaluer l'efficacité clinique, biolo-gique et radiologique du méthotrexate, ainsi que sonprofil de tolérance et sa place dans les stratégies deprise en charge de la PR ont été menés pour la plu-part dans les années 80, avant l'élaboration et la vali-dation des critères synthétiques d'évaluation de laréponse au traitement. Les études contrôlées, versus placebo puis autreDMARD, ont été menées tardivement. Il en résulteune grande hétérogénéité dans les protocoles et dansle choix des critères d'évaluation, rendant les compa-raisons entre les études difficiles.Le plus souvent, les études ont été menées chez despatients atteints de PR graves, réfractaires aux traite-ments de fond et anciennes. Malgré ces difficultés, aucun travail mettant en doutel’efficacité du méthotrexate n’a jamais été publié. Récemment, le méthotrexate a été utilisé d’embléecomme premier traitement de fond, avec des résultatssatisfaisants.

La dose retenue dans les essais est généralement de7,5 à 20 mg/semaine par voie orale, même si desdoses supérieures (jusqu’à 25 mg / semaine) ont puêtre préconisées. En effet, il existe une relation effet-dose concernant l’efficacité.



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* Résultats

— Efficacité clinique- GénéralitésLe pourcentage de patients répondeurs au traitementvarie de 50 à 80 % (114).L’efficacité du méthotrexate est rapide (4 à 6semaines), davantage que les autres anti-rhumatis-maux d’action lente (3 à 6 mois). La réponse estgénéralement maximale à 6 mois, puis se maintient(70, 148).L’arrêt du traitement provoque généralement unrebond de la PR dans les quatre semaines suivantes :il est donc nécessaire de maintenir le traitement aussilongtemps que possible. Les taux de maintenancethérapeutique ou taux de rétention sont d’ailleurs éle-vés. Ils dépassent 60 % à 5 ans (148, 153) et 38,4 %à 11 ans (152), chiffres très supérieurs à ceux enre-gistrés avec tous les autres traitements de fond de laPR (< 20 %) (114).

- Historique. Un des premiers essais d'évaluation du méthotrexa-te dans la PR (149) a inclus 29 patients atteints de PRactive et réfractaire ou intolérante à l'hydroxychloro-quine, aux sels d'or et à la D-pénicillamine. Les patients ont reçu en ouvert en moyenne 12,4 mgde méthotrexate par semaine sur 29,1 mois. Uneamélioration significative (p < 0,05) de tous les cri-tères cliniques a été observée dès le premier mois,maximale au sixième mois et maintenue ensuite, dont2 rémissions cliniques selon les critères ARA (AmericanRheumatism Association) 1981 (102). Un arrêt de la progression radiologique a aussi étéobtenu chez 6 patients sur 11, ce qui a suggéré declasser le méthotrexate comme DCART. 90 % des patients ont eu au moins un effet indési-rable, principalement gastro-intestinal. Ces effetssont généralement modérés et tolérables après ajus-tement de la dose.. Lors d’une étude (153) chez 21 patients atteints dePR active préalablement traitée par sels d'or et aumoins un autre médicament de 2ème ligne, et ayantreçu en moyenne 13,3 mg de méthotrexate parsemaine, une amélioration clinique significative a étéobservée : réduction du nombre d'articulationsenflées (p < 0,02) et douloureuses (p = 0,02) auonzième mois. L’amélioration a été maintenue pen-dant 20 à 67 mois. Deux rémissions cliniques selonles critères ARA 1981 (103) ont été obtenues. Leseffets indésirables ont été fréquents, toujours à domi-nante gastro-intestinale. Une toxicité hépatique a étémise en évidence : 1 hépatite aiguë allergique, 6fibroses sans cirrhose, 12 élévations des transaminases.

- Maintien de l’efficacité. Dans une étude ouverte prospective multicentriquesur 5 ans (148), il a été observé un taux de rétentionde 62 % des patients traités en moyenne par 11,3 mgpar semaine. La prévalence des effets indésirables aété dégressive : 52 % entre le début du traitement etle sixième mois, et 16 % entre le quarante-huitièmeet le soixantième mois. Cette relative tolérance s'as-socie à une amélioration hautement significative (p =0,001) de tous les critères cliniques et à une progres-sion radiologique non significative.. Dans une étude menée sur une autre cohorte de 26patients, atteints de PR réfractaire ou intolérante autraitement par sels d'or et/ou hydroxychloroquine, D-

pénicillamine, azathioprine, l’auteur de l’étude précé-dente (146, 150) a de nouveau conclu au maintien del'efficacité du méthotrexate à long terme : améliora-tion significative (p < 0,001) des critères cliniques etmaintien des patients sous traitement. Le taux de rétention est de 38 % à 11 ans, ce qui estsupérieur aux taux obtenus avec les autres anti-rhu-matismaux d'action lente. 70 % des patients ontconnu des effets indésirables, toujours principalementgastro-intestinaux, et plus rares après 84 mois.Aucune fibrose ni cirrhose n'a été décelée à la biopsiehépatique. 1 alopécie et 2 pneumonies sont survenues.

. Une méta-analyse de 4 traitements de fond de la PR(81) a récemment montré que les patients restentsignificativement plus longtemps sous méthotrexatepar rapport aux autres DMARDs.

- Rémissions cliniquesDes rémissions cliniques, telles que définies par l’ARA(American Rheumatism Association) sont observéesdans 6,8 (70) à 14 % (153) des cas.

- Épargne cortisoniquePlusieurs études ont montré que le méthotrexateavait un effet d’épargne cortisonique (69), permettantune réduction de posologie de 30 à 65 % selon lesétudes et un arrêt total de la corticothérapie chez 12à 36 % des patients (152).

— Satisfaction des patients

Tableau 25 page 52

Les patients sont satisfaits de leur traitement parméthotrexate car celui-ci leur permet de réaliser ànouveau les tâches et les activités de la vie quoti-dienne (135). La qualité de vie des patients est enco-re relativement peu prise en compte dans les essaiscliniques, même si cela est moins vrai pour les médi-caments les plus récents. L’ACR encourage la mesure(2) de la satisfaction des patients. Des outils adaptésà une telle mesure doivent encore être créés et vali-dés (135).

— Études cliniques versus sels d’or

Tableau 26 pages 53 et 54

Initialement, le méthotrexate a été réservé au traite-ment des PR réfractaires aux sels d’or, l’une des plusanciennes thérapeutiques de la PR. Les deux ontensuite été comparés.Certaines études (86) montrent une efficacité compa-rable, avec cependant une moindre toxicité du métho-trexate. D’autres études sont en défaveur des sels d’or (44,149). Il est ainsi apparu que le choix du traitement depremière ligne devait se porter vers le méthotrexate,les sels d’or devant être réservés au traitement desPR résistantes ou intolérantes au méthotrexate.

Remarque : l'avènement des nouvelles thérapeu-tiques anti-TNFα et antagoniste de l'IL-1 Ra a encorerestreint la place des sels d’or.

— Études cliniques versus azathioprine

Tableau 27 page 55

Plusieurs études cliniques semblent indiquer que leméthotrexate agit plus vite et de façon plus impor-tante que l'azathioprine, pour une toxicité identiquevoire moindre (7, 64).



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Il peut être proposé de réserver l’azathioprine au trai-tement de seconde ligne, après échec ou intoléranceau méthotrexate.

— Études cliniques versus D-pénicillamine

La majorité des études évaluant l’efficacité du métho-trexate dans la PR ont été menées chez des patientsréfractaires aux autres traitements de fond, dont la D-pénicillamine. Peu d’études ont comparé directementles deux médicaments.L’étude présentée ci-après (31) semble indiquer qu’ilconvient d’administrer le méthotrexate en premièreligne et réserver la D-pénicillamine aux cas d’échec oud’intolérance au méthotrexate.

— Études de toléranceLa tolérance du méthotrexate dans le traitement de laPR est satisfaisante. Les effets indésirables observés, bien que fréquents,sont généralement d’intensité faible à modérée, etsont résolus spontanément ou après une réduction dedose ou un arrêt temporaire du traitement.

Les effets indésirables sévères sont très rares, mêmes’ils doivent toujours faire l’objet d’une attention sou-tenue. En particulier, la toxicité hépatique s’avèremoindre que dans le traitement du psoriasis (152,153). Les toxicités les plus redoutées sont : les atteinteshépatiques, les pneumopathies, les pancytopénies etun éventuel risque carcinogène en cas de traitementau long cours.

3.10.3.2. Etudes radiographiques

Tableau 28 pages 56 et 57

L’efficacité éventuelle du MTX sur les lésions osseusesreste controversée. Les études publiées, générale-ment ouvertes, sont rares.Certaines objectivent une stabilisation (110), voireune régression (réparation) des lésions. D’autres montrent une progression des érosions et dupincement de l’interligne articulaire. Cette progressionpeut néanmoins être moins rapide qu’avec d’autrestraitement de fond (31, 64).



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Tableau 25 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate : études cliniques (qualité de vie)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’amélioration de la qualitéde vie des patients atteints de PRtraités par méthotrexate.

Type d’étudeÉtude randomisée en doubleaveugle multicentrique (10centres). 123 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 63) : méthotrexate 7,5 à 15 mg /semaine en 3 prises à 12 h d'intervalle.



RésultatsPas d'analyse en intention de traiter (AIT).

Amélioration significative des mesuresstandards, mais de faible amplitude : - indice de Lee : 11 % (p = 0,008) ; - fonctions physiques du MHIQ : 12 %

(p = 0,011),- fonctions sociales du MHIQ : 5 %

(p = 0,021) ; - fonctionnement émotionnel du MHIQ :

6 % (p = 0,041)- MACTAR : 29 % (p < 0,001).

Remarque : la composition du MACTAR estvariable selon les patients ; 30 % desitems du MACTAR n'existent pas dans l'in-dice de Lee ou le MHIQ ; inversement plu-sieurs items de ces questionnaires ne sontrepris dans le MACTAR.

Tolérance : non renseigné.

Methotrexate in rheumatoid arthritis. Impact on quality of life assessed by traditional standard-item and indi-vidualized patient preference health status questionaires. 1990 [Tugwell (135)].


Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)] - Inefficacité d’un traitementpréalable par salicylés ± autreAINS + or parentéral ou D-pénicillamine.- ≥ 6 articulations enflées.- Au moins 2 des 3 critères suivants :. ≥ 9 articulations douloureuses àla mobilisation ou à la pression,. durée de la raideur matinale≥ 45 min,. VS ≥ 28 mm/h.


Évaluation principaleMesures fonctionnelles standards :- indice de Lee,- MHIQ (McMaster HealthIndex Questionnaire),- MACTAR (questionnaire desfonctions préférées par le patient) = McMaster-Toronto Arthritis.

Conclusion des auteurs. Il s’agit de la première étude qui montre une efficacité du méthotrexate sur la qua-lité de vie des patients atteints de PR, ainsi que l'importance de l'inclusion de telles mesures dans les essais cli-niques, en particulier celles qui prennent en compte les préférences des patients. L'échelle MACTAR est sensibleau changement, plus que les mesures standards.

Conclusion du CNHIM. Peu d’étude prenent en compte la qualité de vie comme critère d'évaluation du trai-tement de la PR par méthotrexate. D’autres indices de qualité de vie dans la PR sont validés par ailleurs(AIMS/EMIR). La durée de l’étude est très courte.

AIT : analyse en intention de traiter ; ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; MACTAR : MacMaster-Toronto Arthritis ; MHIQ : MacMaster Health Index ; VS : Vitesse de Sédimentation.

Les études les plus récentes ont montré un ralentis-sement structural dans la PR.Certains auteurs ont ainsi proposé d’attribuer l’éti-quette de DCART au méthotrexate, considérant qu’il aun réel effet de ralentissement de la progression de lamaladie (64).


3.10.4.1. Généralités

La fréquence des effets indésirables lors des traite-ments par méthotrexate est élevée, allant selon lesétudes cliniques de 37 à 96 % (50) ; cet écart s’ex-plique par l’existence de définitions différentes deseffets indésirables et de méthodologies différentes. Certains malades peuvent présenter à la fois des

effets cliniques et biologiques, simultanément ou suc-cessivement au cours d’un traitement au long cours.

La toxicité représente la première cause d’arrêt detraitement (10 à 30 % selon les études), tandis queles arrêts pour inefficacité (0 à 13 % des cas) ouéchappement (5 à 6 % des cas) sont rares (114).

Les effets indésirables surviennent principalement aucours de la première année de traitement et sont leplus souvent bénins. Le méthotrexate est d’ailleursl’antirhumatismal d’action lente pour lequel le taux derétention est le plus élevé (cf études cliniques). Enpratique courante, les risques pulmonaires sontredoutés surtout chez les sujets jeunes.

(suite page 55)



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Tableau 26 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate versus sels d’or : études cliniques

Méthodologie

ObjectifComparaison de l’efficacité duméthotrexate et des sels d’or dans letraitement de PR récente et érosive.

Type d’étudeÉtude randomisée, en doubleaveugle puis ouverte, contrôlée engroupes parallèles, multicentrique(2 centres).174 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 87) :

méthotrexate 15 mg x1/semaine en IM.

- Bras 2 (n = 87) :GSTM 50 mg x 1/semaine en IM pendant 1 an puis 50 mg toutes les 2 semaines.

(GSTM = Gold Sodium ThioMalate).

Durée : 1 an (double aveugle)+ 2,5 ans (ouverte).

RésultatsAnalyse en intention de traiter

* Dose administrée :- bras 1 : 14 mg/semaine sur 125,6semaine en moyenne,- bras 2 : 42,9 mg/semaine sur 98,4semaines.

* Inactivation— Pourcentage - bras 1 : 33,3 % des patients,- bras 2 : 37,9 %.

— Délai d'inactivation : - bras 1 : 12,1 mois, - bras 2 : 9,1 mois (p = 0,32, non significatif).

* Amélioration marquée(réduction de 50 % du nombre d'articula-tions enflées/enraidies + diminution de 50 %de la VS + dose maximale de prednisone =5 mg dans les 4 semaines précédentes) :- bras 1 : 78,2 %,- bras 2 : 87,4 % (p = 0,13, non significatif).

* Epargne stéroïdique : bras 1 > bras 2.

Tolérance* Effets indésirables fréquents dans les2 groupes : - bras 1 : 81,6 %,- bras 2 : 88,5 %.

* Arrêts pour événements indésirables :- bras 1 = 16,1 % en 30,6mois,- bras 2 = 52,9 % en 6,1 mois

(p = 0,0001).


Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)], - évoluant ≥ 4 mois, érosive(discontinuité de l'os corticald'au moins 1 site), - active : 3 des 4 critères sui-vants : . VS > 20 mm/h chez leshommes et 30 mm/h chez lesfemmes,. durée raideur matinale ≥ 1 h,. ≥ 6 articulations enflées,. ≥ 9 articulations enraidies). - Sujets ≥ 18 ans.

Exclusion : - Déformations articulaires ≥ III.- Score de Larsen ≥ 3 sur aumoins 1 articulation.- Traitement antérieur parméthotrexate ou sels d’orparentéral.- Traitement par un DMARDdans les 3 mois précédant l'in-clusion.

Conclusion des auteurs. Sur 36 mois, les traitements par méthotrexate ou GSTM induisent une rémission cli-nique dans 1/3 des cas et une amélioration marquée dans les 4/5 des cas. Les deux médicaments se distinguentpar leur profil de tolérance.

Conclusion du CNHIM. Etude publiée en 1998 mais débutée en 1986. Les critères ont été définis avant codification ACR. Il s’agit d’uneétude ouverte sur 2 ans. Les effets indésirables restent un fréquent motif d’arrêt des sels d’or.

- Injection intra-articulaire de corticoïde dans les 4 semaines précé-dant l'inclusion.- Maladie systémique sévère.

Évaluation principale- Inactivation ou rémission clinique : aucune articulation enflée ou enraidie.- VS < 20 mm/h chez les hommes et 30 mm/h chez les femmes.- Aucun corticoïde associé dans les 4 semaines précédentes.

A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early activeand erosive rheumatoid arthritis. 1998 [Menninger (86)].

ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; VS :Vitesse de Sédimentation



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Tableau 26 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate versus sels d’or : études cliniques (suite 1)

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu méthotrexate à faibles doses etdes sels d’or.

Type d’étudeÉtude randomisée en doubleaveugle contrôlée multicentrique(18 centres). 281 patients.


méthotrexate oral 7,5 mg x 1/semaine, augmenté à 15 mg x 1/semaine si efficacité insuffisante entre S6 et S12.

- Bras 2 (n = 143) : auranofine orale 6 mg/j, augmenté à 9 mg/j si efficacité insuffisante à S24.


Résultats

Analyse en intention de traiter

* Critères "primaires" :bras 1 > bras 2 (p < 0,01).

* Amélioration marquée (réduction de50 % de l'index d'articulations doulou-reuses ou enraidies + de l'index d'articula-tions enflées + baisse de 2 points dansl'évaluation par l'investigateur + idem parle patient) :bras 1 > bras 2 (p < 0,01).

Amélioration significative dans les 2groupes par rapport à l'inclusion

* Arrêts pour inefficacité : - bras 1 = 4,- bras 2 = 13 (p = 0,047).

Tolérance

* Effets indésirables :fréquents dans les 2 groupes(surtout gastro-intestinaux).

- Diarrhées : bras 2 > bras 1 (p < 0,01).- Maux de tête : bras 2 > bras 1 (p = 0,02).- Alopécie : bras 1 > bras 2 (p = 0,02).- Rashs dans les 2 groupes.

* Arrêts pour toxicité : - bras 1 : 7 %,- bras 2 : 22 % (p < 0,01).

Low-dose methotrexate compared with auranofin in adult rheumatoid arthritis.A thirty-six week, double-blind trial. 1990 [Weinblatt (149)].


Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)]active : au moins 3 critèresparmi le 4 suivants : . ≥ 6 articulations enraidies ; . ≥ 3 articulations enflées ; . durée de la raideur matinale≥ 45 min ; . VS ≥ 28 mm/h) ; - Réponse insuffisante à aumoins 2 AINS.- Traitement antérieur parantipaludéen ou sulfasalazinearrêté pour inefficacité ou toxi-cité.- Contraception des femmestraitées ou des partenairesféminines des hommes traités- Sujets > 18 ans.

Exclusion : - Traitement antérieur par selsd'or, le méthotrexate ou la D-pénicillamine ou un médica-ment cytotoxique. - Ulcère peptique actif

Conclusion CNHIM Le méhotrexate a été plus efficace et mieux toléré que l'auranofine dans cette étude.

Remarque : Il s’agit du traitement de la PR récente non réfractaire, à court terme ; les critères ont été définisavant la codification ACR.

- Transaminases ou bilirubine > 2 N (normale).- Alcoolisme (maximum autorisé = 2 verres/semaines).- Diabète insulino-dépendant.- Créatinine sérique > 1 N ou clairance de la créatinine < 50 ml/min.- Thrombopénie ou leucopénie.- Maladie coexistante.- Classe I ou IV selon Steinbrocker.- Cancer.- Chirurgie majeure récente. - Fibrose pulmonaire si le volume expiratoire forcé en 1 s ou lacapacité de diffusion du Co était < 60 % de la valeur prédite.- Traitement par phénylbutazone, anticoagulant ou sulfaméthoxa-zole + triméthoprime.

Évaluation principale4 critères "primaires" : - évaluation globale de l'activité de la maladie par l'investigateur(échelle de Likert 5 points), - évaluation globale par le patient,- nombre d'articulations (sur 68) douloureuses à la pression ou à lamobilisation passive,- nombre d'articulations (sur 66) enflées.

ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; SASP : sulfalazine ; VS : Vitesse de Sédimentation


Certains incidents sont cependant potentiellementgraves notamment au niveau des systèmes respira-toire ou hématologique, plus rarement hépatique. Ledébat quant au risque oncogène du méthotrexate(lymphomes) reste ouvert (160).

3.10.4.2. Les différents effets indésirables

Tableau 29 page 58

* Troubles hépatiques

Le risque de développer une cirrhose ou une insuffi-sance hépatique a été évalué à moins d’1/1 000 aucours des 5 premières années de traitement (147). La surveillance des transaminases tout au long dutraitement est indispensable, et doit orienter vers lapratique d’une biopsie hépatique en cas de persistan-ce de concentrations élevées.

* Troubles pulmonaires

Une pneumopathie interstitielle peut survenir à toutmoment lors du traitement par méthotrexate, chez 3à 5 % des patients. Les symptômes sont une dyspnée,une toux et une fièvre élevée. Des évolutions mor-telles ont été observées.

* Toxicité hématologique

La toxicité hématologique se manifeste le plus sou-vent sous la forme d’une leucopénie, voire d’unethrombopénie. Plus rare aux faibles doses utilisées en rhumatologiequ’à celles utilisées en cancérologie, elle n’est pasexceptionnelle (1,4 % des patients). Une surveillance de l’hémogramme est requise.



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Tableau 27 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate versus azathioprine : études cliniques.

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu méthotrexate à faibles doses etde l’azathioprine.

Type d’étudeÉtude randomisée, en doubleaveugle puis ouverte, en groupesparallèles, contrôlée monocen-trique.53 patients.


méthotrexate 10 mg x 1/semaine- Bras 2 (n = 27) :

azathioprine 100 mg /j en 1 à 2 prises.

Modification des doses selon l’effi-cacité et la toxicité.

Durée : 24 semaines (doubleaveugle) + 2,5 ans (ouverte) .

Résultats

* Taux de rétention : faible- à S24 : . bras 1 : 12/26 (46 %),. bras 2 : 14/27 (52 %).- au delà de S72 :

bras 1 et 2 : environ 25 %.

* Durée moyenne de maintien du trai-tement : - bras 1 : 63 semaines,- bras 2 : 32 semaines (non significatif).

* Arrêts pour inefficacité- bras 1 : 9 - bras 2 : 6

* Amélioration des signes cliniques à S24 : bras 1 = bras 2.

* Rémission (ARA 1981 [Pinals]) :à S24 : 0 ; à M12 et M17 : 2 dans bras 1.

Tolérance* Effets indésirables :- fréquents dans les 2 groupes.- plus fréquents dans le bras 1, - Élévation des transaminases dans bras 1(n = 3) avec absence de fibrose à la biopsie :poursuite du traitement sans problème).

* Arrêts pour effets indésirables :- bras 1 : 5 ; bras 2 : 7 (p : non significatif).

Comparative controlled trial of low-dose weekly methotrexate versus azathioprine in rheumatoid arthritis : a 3-year prospective study. 1990 [Amold (7)].


Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)]requérant une thérapie immu-nosuppressive.- Traitement antérieur par lessels d'or ou la D-pénicillamine,arrêté pour inefficacité ou toxi-cité.

Exclusion : - PAL, SGOT, SGPT ou GT > 2N.- Créatinine sérique ≥ 0,20mmol/l. - Grossesse potentielle.- Incapacité à respecter le pro-tocole.

Évaluation principalepas de critère principal défini.

Conclusion des auteurs Initialement efficaces, les deux traitements présentent un très faible taux de rétention.Les auteurs plaident pour l'emploi d’associations thérapeutiques de plusieurs DMARDS pour augmenter leur efficacitéet/ou pour des fenêtres thérapeutiques, afin d'éviter l'apparition des phénomènes d'intolérance ou d'échappementthérapeutique.

Conclusion CNHIM. Faible effectif + faible taux de rétention et manque de puissance ; essai non aveugle à partirde S24. Ce faible taux de rétention est rare dans les études d’évaluation du méthotrexate et est à rattacher à la faibleposologie employée, probablement responsable du grand nombre d’arrêt pour inefficacité.

ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; PAL : phosphatases alcalines leucocytaires ; SGOT : sérumglutamique oxalo-acétique-acide transaminase ; SGPT : sérum glutamique pyruvique transaminase ; VS : Vitesse deSédimentation.

3.10.4.3. Mécanisme : carence folique

Les mécanismes toxiques du méthotrexate, commeses mécanismes d’action, ne sont encore qu’imparfai-tement connus. Certains effets sont dose-dépendants, mais pas tous.(8).Certains effets indésirables du méthotrexate semblentliés à la carence folique : stomatite, alopécie, ano-rexie, troubles gastro-intestinaux, élévation destransaminases, cytopénie. L’acide folique, ou sonmétabolite l’acide folinique, est utilisé pour améliorerla tolérance clinique du méthotrexate.

Les spécialités à base d’acide folinique ont une AMMpour l’indication "prévention des accidents toxiquesprovoqués par le méthotrexate dans le traitement desleucémies et des tumeurs malignes", mais pas dans letraitement de la PR (160).La SPÉCIAFOLDINE® ne possède pas d’AMM dans la trai-tement des effets indésirables induits par le métho-trexate, hormis les anémies macrocytaires. Néanmoins, plusieurs études ont démontré l’intérêt del’association de l’acide folique ou folinique au métho-trexate dans le traitement de la PR, afin de réduirel’incidence des effets indésirables sans modifier l’effica-cité thérapeutique.

Le schéma thérapeutique optimal (dose, intervalleentre administration du méthotrexate et supplémen-tation folique) n’a pas été clairement défini. Plusieurs possibilités ont été testées : - 5 mg d’acide folique per os au repas du midi la veilleet le lendemain de la prise de méthotrexate (114), - ou 1 à 5 mg d’acide folique per os par jour (55, 140),ou 7 mg / semaine... (8). C’est sans doute la raison pour laquelle l’efficacité dela supplémentation folique n’a pas encore été rigou-reusement établie, ni la nature des effets réductibles(8). Néanmoins, il a été montré (55) qu’une fois instituéela supplémentation folique au long cours, il est indis-pensable de la poursuivre, afin d’éviter les arrêts detraitement pour ulcérations buccales, nausées ouvomissements (55).

Une méta-analyse a étudié l’efficacité des deuxfolates, l’acide folique et l’acide folinique. Une réduc-tion statistiquement significative de 79 % des effetsindésirables gastro-intestinaux et buccaux a été obte-nue avec l’acide folique, versus une réduction de 42 %avec l’acide folinique (diminution non significative).Mais les deux folates n’ont pas été comparés entre eux.



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Tableau 28 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate : études radiologiques

Méthodologie

ObjectifEfficacité du méthotrexate sur laprogression radiologique de la PR.

Type d’étudeÉtude ouverte prospective mono-centrique non contrôlée à longterme. Comparaison avant (sels d'or) /après (méthotrexate). 31 patients.

Schéma posologiqueMéthotrexate - Dose initiale : 15 à 25 mg /semaine IV.

- Traitement de maintenance : 10 à 15 mg /semaine per os, selon efficacité et tolérance.

Durée : 2 à 6 ans (moyenne 3,87ans).

RésultatsPas d'analyse en intention de traiter

* Dose de méthotrexate administrée :- totale moyenne = 1 925 mg,- moyenne = 10 mg /semaine.

* Ralentissement de la progressiondes articulations— Articulations non touchées (progressiondu score 0 à 1 ou 2).- Méthotrexate : 19 % des articulations ont pro-gressé du score 0 à 1 ou 2 sous méthotrexateversus 44 % avant (sels d'or) (p < 0,001).- Traitement préalable par sels d’or : 44 %

(p < 0,001).— Autres articulations (score initial ≥ 1) :différence non significative.

* Taux moyen de progression de l'in-dice de Larsen- Méthotrexate : 0,005/mois, - Traitement préalable par sels d’or :

0,0025/mois (p = 0,01 pour toutes arti-culations confondues, p = non significatifpour métatarsophalangiennes isolées.

* Diminution marquée du nombred'articulations radiologiquementactives (critère non validé ailleurs)6 rémissions cliniques (ARA 1981 [Pinals])


Retardation of radiologic progression in rheumatoid arthritis with methotrexate therapy. 1991 [Rau (110)].


Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)]active (au moins 3 des 4 cri-tères suivants : . ≥ 9 articulations enraidies, . ≥ 6 articulations enflées, . VS < 30 mm/h,. durée de la raideur matinale> 60 min).- Préalablement traitée parsels d'or (traitement ineffica-ce).- Au moins 24 mois de traite-ment par méthotrexate.


Évaluation principaleChangements radiologiquesdes mains, poignets et pieds(score de Larsen).

Conclusion des auteurs. Le méthotrexate retarderait la progres-sion radiologique de la PR chez les patients réfractaires aux selsd'or. Le méthotrexate pourrait être classé comme DCART.

Conclusion du CNHIM. Il ne s’agit pas d’ une étude contrôlée ver-sus sels d'or, mais la comparaison des résultats radiographiqueschez les mêmes patients pendant une période de non-contrôle de lamaladie et une période de contrôle.

ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; VS : Vitesse de Sédimentation.

Les faibles et fortes doses des deux acides ne différent pasdans leur efficacité ; en revanche, les fortes doses d’acidefolinique ont réduit l’efficacité du méthotrexate (98).

Une étude récente (140) a comparé l’efficacité de cesdeux types de folates : aucune différence statistique-ment significative n’a été observée entre eux. Lesdeux médicaments ont réduit le pourcentage d’arrêtsde traitement pour effets indésirables, principalementpar la diminution de la fréquence de l’élévation destransaminases. Contrairement aux résultats d’autresessais, les autres effets indésirables du méthotrexateont été peu modifiés par l’acide folique ou l’acide foli-nique.

L’acide folinique, en raison de son coût plus élevé, esthabituellement réservé au traitement des effets indé-sirables graves, en particulier hématologiques (114).


3.10.5.1. Indication

Polyarthrite rhumatoïde.

3.10.5.2. Posologie

* Dose classique : 7,5 à 15 mgLa posologie préconisée est de 7,5 à 15 mg par semai-ne, en une seule prise. L’institution du traitement etson ajustement doivent être effectués de façon pro-gressive, par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine,durant 4 à 6 semaines.

* Dose plus élevéeCertains auteurs proposent d’utiliser des doses supé-rieures à 15 mg/semaine.Lors d’un essai contrôlé (117) une dose de 25mg/semaine, puis de 19,7 mg/semaine au bout d’unun an a permis un gain d’efficacité par rapport à laposologie classique, sans accroître de façon clinique-ment importante les effets indésirables. Seuls leseffets indésirables gastro-intestinaux, bénins, sontplus fréquents (28 % versus 17 %, p < 0,05). Lesautres effets indésirables sont survenus avec la mêmefréquence dans les deux groupes, et le taux de réduc-tion de posologie pour toxicité a été le même.



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Tableau 28 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate : études radiologiques (suite).

Méthodologie

ObjectifEfficacité comparée du métho-trexate et de l’azathioprine sur laprogression radilogique de la PR.

Type d’étudeÉtude randomisée en doubleaveugle contrôlée multicentrique(5 centres). 64 patients.

Schéma posologique- Bras 1 : méthotrexate

7,5 mg /semaine en 3 prises à 12 h d'intervalle, augmenté à 15 mg /semaine en cas d’efficacité insuffisante.

- Bras 2 : azathioprine 50 mg x2/j per os, augmenté à S8 à 150 mg/j en cas d’efficacité insuffisante

Si inefficacité ou effet indésirable àS24 : passage à l’autre traitementet étude ouverte.


Résultats

Analyse en intention de traiter.

* Progression articulaire- moins rapide dans bras 1 - score d'érosion : bras 1 = 1,8 ; bras 2 = 5,3 (p = 0,01), - score total (score d'érosion + score depincement de l'interligne articulaire) : bras 1 = 4,7,bras 2 = 8,6 (p = 0,01).

* Stabilisation radiologique : - bras 1 = 29 %,- bras 2 = 10 %.

* Détérioration (changement > 10U dansle score total) : - bras 1 = 11 %,- bras 2 = 43 %.

* Arrêts pour inefficacité à S24 : - bras 1 = 4 ; bras 2 = 8.

Tolérance : Arrêts pour toxicité : bras 1 : 2; bras 2 : 13 (p < 0,03).

Influence of methotrexate and azathioprine on radiologic progression in rheumatoid arthritis. A randomised, double-blind study. 1991 [Jeurissen (64)].


Inclusion - PR active : au moins 3 des 4critères suivants : . ≥ 6 articulations enraidies oudouloureuses à la mobilisation,. ≥ 3 articulations enflées,. VS ≥ 28 mm/h,. durée de la raideur matinale≥ 45 min, - réfractaire ou intolérante àl'or parentéral,- doses d'AINS et prednisonestables depuis ≥ 4 semaines.

Exclusion : - Marqueur biologique hépa-tique > 2 N.- Fonction rénale anormale(clairance de la créatinine <50 ml/min).- Anomalies de l'hémogramme.- Obésité (poids idéal dépasséde 15 kg).- Diabète insulino-dépendant.- Cancer. Conclusion des auteurs.

La progression radiologique est moindresous méthotrexate que sous azathioprine :le méthotrexate a un effet plus précoce etplus prononcé. Le méthotrexate apparaîtsupérieur à l'azathioprine et devrait êtreemployé auparavant.

Conclusion du CNHIM. Les indices de significativité (p) ne sontpas tous présentés. L’effectif est faible.

- Alcoolisme ; ulcère peptique actif.- Classe IV de Steinbrocker ; contraception inadéquate.- Infection.- Allopurinol, antifolates.- Âge < 16 ans ou > 75 ans.

Évaluation principale : radiographies des mains, poignets et pieds : score de Sharp, + score de Van der Heijde.

VS : Vitesse de Sédimentation.

En revanche, les réductions de posologies permisespar une amélioration marquée des symptômes de laPR ont été significativement plus importantes dans legroupe 25 mg/semaine (35 %) que dans le groupe 15mg/semaine (10 %, p < 0,001) (117). Il est mainte-nant admis qu’il ne peut être fait état d’échec duméthotrexate si la posologie n’a pas été augmentée à20 mg/semaine en l’absence d’effet indésirable.

* Relation effet-doseUn effet-dose concernant l’efficacité du méthotrexate(testé à 5 mg/semaine/m2 et 10 mg/semaine/m2) aété observée (52), ainsi qu’une tendance à une rela-tion effet-dose concernant la toxicité (non significati-ve). Le but de l’étude était de démontrer l’utilité et lasécurité d’emploi de doses plus élevés de méthotrexatechez des patients atteints de PR réfractaire.

* Adjonction d’acide foliqueL’adjonction d’acide folique, voire folinique, permet deréduire la toxicité du méthotrexate et de maintenirdes posologies efficaces (cf. effets indésirables).

3.10.5.3. Contre-indications (160)

* Contre-indications absolues :- insuffisance rénale sévère,- atteinte hépatique sévère,

- insuffisance respiratoire chronique,- grossesse et allaitement (nécessité d’une contraceptionstricte, aussi bien chez l’homme que chez la femme),- allergie connue à l’un des constituants,- allergie ou intolérance au gluten,- association à la phénytoïne à visée prophylactique,au vaccin contre la fièvre jaune, au probénécide, autriméthoprime, à la phénylbutazone, aux salicyléslorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supé-rieures à 15 mg / semaine,- association au triméthoprime-sulfaméthoxazole.

* Contre-indications relatives :- association aux vaccins vivants atténués, pénicil-lines, et certains AINS lorsque le méthotrexate est uti-lisé à des doses supérieures à 15 mg / semaine,- l’aspirine et certains AINS (indométacine, kétoprofè-ne, diclofénac, naproxène, phénylbutazone) peuventréduire la clairance du méthotrexate et quelques raresobservations de pancytopénies parfois mortelles ontété rapportées chez des PR traitées par 5 à 25 mg deméthotrexate hebdomadaire associé à des AINS ;cependant, des études pharmacocinétiques sont ras-surantes et indiquent que l’association méthotrexate-AINS est possible à condition que la fonction rénalesoit normale (114).



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Tableau 29 : Principaux effets indésirables du méthotrexate observés lors de traitements de la PRpar le méthotrexate. D’après (49, 114)

Système atteint FréquenceSymptomatologie

Digestif 17,8 % à 62 %Nausées, vomissements, dyspepsie, anorexie,diarrhées, douleurs abdominales.

Hépatique12,7 à 48 %

NR1 % sur 5 ans, 9,4 % sur 14 ans

Elévation des transaminases.Fibrose.Cirrhose.

Hématologique3 à 5 %

Toujours possible

Leucopénie, thrombocytopénie, anémie, macrocy-tose asymptomatique.Pancytopénie sévère.

Infections3 à 5 %

Toujours possible

Cutanées, respiratoires surtout.Infections virales ou à germes opportunistes.

Peau et phanères1 à 10 %

20 %1 à 2 %

Rash.Raréfaction des cheveux.Alopécie.

Divers 10 %

Syndrome "post rise".Manifestations neuro-sensorielles.Gynécomastie, impuissance.Elévation de la créatinine.Pseudolymphomes.

Bucco-dentaire 5 à 30 %Stomatites.

Système nerveux central 13 à 35 %Maux de tête, asthénie, malaise…

Pulmonaire 4,6 à 11,6 %Pneumopathie interstitielle hypoxémiante(mécanisme d’hypersensibilité ?).

Extra-articulaire 5,8 à 11 %Nodulose rhumatoïde.

Foetus NREffet tératogène.


Le méthotrexate s’est peu à peu imposé comme letraitement antirhumatismal d’action lente de référence.Il allie efficacité clinique et radiologique et relative-ment bonne tolérance.

Il possède les meilleurs taux de rétention à long termede l’ensemble des traitements de fond.

C’est le seul traitement qui a montré qu’il pourraitdiminuer la mortalité et notamment la mortalité car-dio-vasculaire (20).

Longtemps réservé au traitement des PR réfractairesaux autres traitements, il est désormais souvent pres-crit en première ligne, dans des PR récentes.

Pour certains auteurs, la forme IM possèderait uneactivité supérieure à la forme per os.

De plus, il est à la base des associations thérapeu-tiques actuellement validées. En cas d’absence d’effi-cacité du méthotrexate, il est possible de lui associerun autre traitement de fond avec un bénéfice cliniquereposant sur des études contrôlées : étanercept,infliximab, adalimumab, anakinra, hydroxychloroqui-ne + sulfasalazine voire ciclosporine ou léflunomide(uniquement aux USA).

3.11. Immunosuppresseurs divers

Les immunosuppresseurs tel que chloraminophène etcyclophosphamide ont été peu étudiés et aucun essaiclinique fiable n’a été retrouvé quant à leur efficacité.

La ciclosporine A et l’azathioprine sont des médica-ments destinés aux formes actives et sévères PR met-tant en jeu le pronostic vital et rebelles aux autresthérapeutiques.

* Azathioprine

Bien que peu utilisé dans cette indication, l’azathiopri-ne semble montrer un bénéfice dans la PR (18, 19)bien que les essais soient anciens et les sujets incluspeu nombreux.

Sa toxicité limite son utilisation puisqu’elle est supé-rieure à celle des autres DMARDs.

* Ciclosporine

La ciclosporine a une bonne efficacité en monothéra-pie à court terme bien que son utilisation soit limitéepar l’hypertension et l’insuffisance rénale qu’elleentraîne (1, 11).

L’ajout de ciclosporine à un traitement par MTX aug-mente l’efficacité de ce dernier mais l’hypertension etune augmentation de la créatininémie apparaissent àlong terme (113, 136).

L’utilisation de ciclosporine est ainsi limitée auxpatients avec PR réfractaire.

3.12. Étanercept (anti TNFαα )


Tableau 30

3.12.2. Structure et préparation

L'étanercept est une protéine de fusion du récepteurp 75 du facteur nécrosant des tumeurs (TNF).L’étanercept est produit par génie génétique et expri-mé dans les cellule ovariennes de hamster chinois(CHO). Il s’agit d’un dimère d’une protéine chimèregénétiquement modifiée qui a été obtenue en fusion-nant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur2 humain au facteur nécrosant des tumeurs(TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Cefragment Fc contient les régions charnière, CH2 etCH3, mais pas la région CH1 de l’IgG1. L’étanerceptest constitué de 934 acides aminés et son poids molé-culaire apparent est d’environ 150 Kilodaltons (160).


3.12.3.1. Mécanisme d’action (14, 43, 160)

Il existe dans la PR un déséquilibre entre les cytokinespro-inflammatoires qui sont en excès et les cytokinesanti-inflammatoires en quantité insuffisante. Le tumor necrosis factor α (TNFα) et la lymphotoxine αsont des cytokines pro-inflammatoires.L’étanercept est un anti-TNFα capable de se lier invivo (avec 50 à 100 fois plus d’affinité que les récep-teurs monomériques naturels) au TNFα et à la lym-photoxine alpha (anciennement nommée TNF ß). Il enrésulte une inhibition compétitive de la liaison duTNFα aux récepteur de la surface cellulaire : lesréponses médiées par le TNFα sont ainsi bloquées. Deplus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobulineen tant qu’élément de fusion dans la construction d’unrécepteur dimère confère à la molécule une demi-vieplasmatique plus longue.



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En brefL’avènement des anti-TNF a considérablementmodifié la prise en charge thérapeutique despatients atteints de PR les plus graves.L’étanercept, premier récepteur soluble du TNF,possède une efficacité clinique et biologique rapideet brillante y compris chez des patients atteints dePR réfractaire. Un ralentissement structural estégalement démontré. Si la place des anti-TNF dansles PR résistantes au méthotrexate ne fait plus dedoute, la période optimale d’introduction de l’anti-TNF dans le cours évolutif de la PR reste à préciser.Le risque principal à court terme est représenté parune augmentation possible des infections et de leurgravité. Aucune donnée n’est disponible pour lelong terme. Une vigilance s’impose pour la déclara-tion des tumeurs malignes dont les lymphomesmême si les données actuelles ne montrent pasd’augmentation par rapport aux chiffres attendusdans la population étudiée.

Cette inhibition désactive la cascade des cytokinespro-inflammatoires. Ainsi, la production de protéine Créactive par les hépatocytes, connue pour êtredéclenchée par IL6 mais également par IL1 et LIF,décroît rapidement après l’administration d’un anti-TNFα.De plus cette inhibition interrompt le recrutement descellules sanguines par l’intermédiaire des moléculesd’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, Selectine E), dont l’ex-pression est régulée par le TNFα.Enfin cette inhibition diminue la libération de métallo-protéases (stromélysine et collagénases) stimulée parle TNFα. Ces molécules sont sécrétées par les fibro-blastes synoviocytes, chondrocytes et cellulesosseuses, et détruisent le tissu cartilagineux etosseux.


* RésorptionL’étanercept est résorbé lentement depuis le site d’in-jection sous cutané, atteignant une concentrationmaximale environ 48 heures après administrationunique. La biodisponibilité absolue est de 76 %. Avec deux doses par semaine, les concentrations àl’équilibre représenteraient environ deux fois cellesmesurées après administration unique. Après une administration unique 25 mg en SC, laconcentration sérique maximale moyenne observéechez les volontaires sains est de 1,65 ± 0,66 µg/ml,l’aire sous la courbe étant de 235 ± 9 6,6 µg.h/ml.

La recherche d’une proportionnalité par rapport à ladose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluationparticulière, mais il n’y a aucun signe de saturation dela clairance dans l’intervalle des posologies proposées.La courbe de concentration d’étanercept en fonctiondu temps est bi-exponentielle.

* DistributionLe volume de distribution central d’étanercept est de7,6 litres, alors que le volume de distribution à l’équi-libre est de 10,4 litres.

* ÉliminationL’étanercept est éliminé lentement dans l’organisme.Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clai-rance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteintsde polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins quecelle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h).

* Terrains particuliers— Insuffisants rénaux et hépatiquesAucune augmentation des concentrations d’étaner-cept n’a été observée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présenced’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pasnécessiter d’ajustement de posologie. Il n’existeapparemment aucune différence pharmacocinétiqueentre les hommes et les femmes.— Patients âgésLa clairance et le volume estimé chez les patientsâgés de 65 à 87 ans sont comparables aux estimationsobtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

— Patient atteint de polyarthrite juvénile Après administration de 0,4 mg/kg deux fois parsemaine pendant 3 mois chez 69 patients âgés de 4 à17 ans, les profils pharmacocinétiques se sont avéréssimilaires à ceux observés chez les patients adultesatteints de polyarthrite rhumatoïde.



L’efficacité de l’étanercept a été déterminée chez despatients atteint de PR active après échec de différentstraitement de fond. Ce médicament a été étudié versus placebo (92, 93)et versus méthotrexate (10). Il a également été testé en association au métho-trexate (61). Son efficacité a été montrée sur lessignes cliniques de la PR mais également selon descritères radiologiques (150). Le maintien à long terme et l’impact sur la qualité devie ont aussi été étudiés (82, 92, 93).


Lors des essais contrôlés versus placebo, les effetsindésirables graves sont apparus à une fréquence de4 % parmi les 349 patients traités par étanercept,contre 5 % chez les 152 patients sous placebo.

3.12.5.1. Réactions au site d'injection

L’incidence des réactions au site de l’injection estsignificativement plus élevée chez les patients traitéspar étanercept comparativement au placebo (37 %versus 10 %).

(suite page 66)



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DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


ÉtanerceptEMBREL®

Wyeth

Poudre pour solutioninjectable25 mgPrésentation Flacon verre – boitede 4 flacons

Mannitol, saccharo-se, trométamol

EU/1/99/126/001 (3 février 2000)

Conservation de la spécia-lité : 24 mois entre + 2°Cet + 8°CConservation de la solu-tion reconstituée 6 heuresentre + 2°C et +8°C

Liste ICollect

Tableau 30 : Étanercept - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)



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Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept

Méthodologie

ObjectifEvaluer la tolérance et l’efficacitéde l’étanercept.

Type d’étudeÉtude randomisée, multicentrique,en double aveugle.180 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 46) :étanercept : 0,25 mg/m2 x 2/sem.

- Bras 2 (n = 46) :étanercept : 2 mg/m2x 2/sem.

- Bras 3 (n = 44) :étanercept : 16 mg/m2x 2/sem.

- Bras 4 (n = 44) : placebox 2/sem.

Traitements associés : AINS, corti-coïde et analgésique (paracétamol+ dérivés opiacés) (Interdit un jouravant évaluation).

Durée : 3 mois.

Résultats

Groupes comparables.

* Arrêt pour inefficacité : bras 1 = 35 % ; bras 2 = 17 % ; bras 3 = 5 % ; bras 4 = 43 %.

* Amélioration par rapport à S0 (%)— Articulations tuméfiées :bras 1 = 16 ; bras 2 = 32 ; bras 3 = 58 ; bras 4 = 24 (p < 0,001).

— Articulations douloureuses :bras 1 = 25 ; bras 2 = 46 ; bras 3 = 64 ; bras 4 = 28 (p < 0,001).

— Articulations tuméfiées et/ou douloureuses :bras 1 = 22 ; bras 2 = 40 ; bras 3 = 61 ; bras 4 = 25 (p < 0,001).

— ACR 20 à 3 mois :bras 1 = 33 ; bras 2 = 46 ; bras 3 = 75 ; bras 4 = 14 (p < 0,001).

— ACR 50 à 3 mois :bras 1 = 9 ; bras 2 = 22 ; bras 3 = 57 ; bras 4 = 7(p < 0,001).

Tolérance

Réaction au point d’injection, toux, rhinitesinusite, pharyngite, infection respiratoire.

- Réaction généralisée suite à l’injection : 1.

- Arrêt de traitement pour réaction au sited’injection : 1

- Anticorps anti TNFR:Fc : aucun.

Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusionprotein. 1997 [Moreland (93)].


Inclusion - Âge > 18 ans.- Classe fonctionnelle deSteinbrocker I, II, ou III.- PR selon les critères de l’ARA.- Echec pour 1 à 4 traitementssuivant : sel d’or, hydroxychloro-quine, méthotrexate, azathiopri-ne, pénicillamine, sulfasalazine(période de wash-out de 1 mois).- Hémoglobine ≥ 8,5 g/l.- Plaquettes ≥ 125 000 mm3. - Globules rouges ≥ 3500/mm3.- Créatininémie ≤ 177 µmol/l,- Transaminases ≤ 2 fois lanormale,- Nombre d’articulation tumé-fiées ≥ 10, nombre d’articula-tion douloureuses ≥ 12.- Au moins 1 des 2 critères sui-vant : . VS ≥ 28 mm/h, . CRP ≥ 2mg/dl, . raideur matinale ≥ 45 min.

Conclusion des auteurs. L’étanercept produit une réduction de l’activité de la maladie rapide et soutenue.Un effet dose réponse est observé. Les effets indésirables sont d’intensité moyenne et facilement contrôlés.

Conclusion du CNHIM. Cette étude montre une efficacité brillante à 3 mois de l’étanercept chez des patients atteints de PR ancienne eten échec thérapeutique.La relation dose effet n’est pas clairement établie, aucune comparaison statistique entre les différentes dosesn’est donnée. Peu de renseignements sur la tolérance sont donnés.

Exclusion : non renseigné

Évaluation principale* Critères principaux : - pourcentage d’amélioration par rapport au début de l’étude dunombre d’articulations douloureuses, - pourcentage d’amélioration par rapport au début de l’étude dunombre d’articulations tuméfiées et somme à 3 mois.

* Critères secondaires : - douleur, - qualité de vie durée de la raideur matinale,- VS, - CPR, - évaluation globale par le patient et le médecin,- nombre de patients montrant une amélioration,

selon ACR 20 et ACR 50.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; VS : Vitesse deSédimentation.



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Méthodologie

ObjectifEvaluer l’efficacité de l’étanerceptsur une période de 6 mois.

Type d’étudeÉtude randomisée, en doubleaveugle, multicentrique (13centres).234 patients.


étanercept : 10 mg x 2/sem.- Bras 2 (n = 78) :

étanercept : 25 mg x 2/sem. - Bras 3 (n = 80) : placebo

x 2/sem.

Traitements associés : AINS, corti-coïde et analgésique (paracétamol+ dérivés opiacés). Interdit un jouravant évaluation.

Durée : 6 mois.

Résultats

Patients ayant terminé l’étude : 55,7 %.Arrêt dans le groupe placebo : 68 %.

* ACR 20 à S2bras 1 : 17 % ; bras 2 : 32 % ; bras 3 : 1 %.bras 1 versus bras 2 : p = 0,03.bras 3 versus bras 1 : p < 0,001.bras 3 versus bras 2 : p < 0,001.

* ACR 20 à M3bras 1 : 45 % ; bras 2 : 62 % ; bras 3 : 23 %.bras 1 versus bras 2 : p = 0,036 bras 3 versus bras 1 : p = 0,003.bras 3 versus bras 2 : p < 0,001.

* ACR 20 à M6bras 1 : 51 % ; bras 2 : 59 % ; bras 3 : 11 %.bras 1 versus bras 2 : p = 0,2.bras 3 versus bras 1 : p < 0,001. bras 3 versus bras 2 : p < 0,001.

* ACR 50 à S2bras 1 : 4 % ; bras 2 : 6 % ; bras 3 : 0 %.bras 1 versus bras 2 : p > 0,2.bras 3 versus bras 1 : p = 0,113.bras 3 versus bras 2 : p = 0,027.

* ACR 50 à M3bras 1 : 13 % ; bras 2 : 41 % ; bras 3 : 8 %.bras 1 versus bras 2 : p < 0,001.bras 3 versus bras 1 : p = > 0,2.bras 3 versus bras 2 : p < 0,001.

* ACR 50 à M6bras 1 : 24 % ; bras 2 : 40 % ; bras 3 : 5 %.bras 1 versus bras 2 : p = 0,032.bras 3 versus bras 1 : p < 0,001.bras 3 versus bras 2 : p < 0,01.

Tolérance* Réactions au site d’injection - intensité modérée, - bras 1 : 49 % ; bras 2 : 43% ; bras 3 : 13 % : p significatif.

* Infection des voies aériennes supé-rieures :pas de différence significative entre lesgroupes.

* Anticorps non neutralisant anti-éta-nercept : un patient au mois 3 à 4.

* Anticorps anti ADN : se sont positivéschez 5 % des patients.

Etanercept therapy in rheumatoid arthritis A randomized controlled trial. 1999 [Moreland 1999 (92)] .


Inclusion - Âge > 18 ans.- Classe fonctionnel I, II, ou III- Echec pour 1 à 4 traitementssuivant : sel d’or, hydroxy-chloroquine méthotrexate,azathioprine, pénicillamine,sulfasalazine (période dewash-out de 1 mois)- Nombre d’articulations tumé-fiées ≥ 10, nombre d’articula-tions douloureuses ≥ 12,.- Au moins 1 des 2 critères sui-vants :- VS ≥ 28 mm/h, - CRP ≥ 2 mg/dl,- Raideur matinale ≥ 45 min.- Hémoglobine ≥ 8,5 g/l.- Plaquettes ≥ 125 000/mm3.- Globules rouges ≥ 3500 /mm3.- Créatininémie ≤ 177 µmol/l,- Transaminases ≤ 2 fois lanormale.- Pas de corticoïdes intra-arti-culaire pendant l’étude et 1mois avant l’inclusion.

Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept (suite 1)


Évaluation principale* Critères principaux ACR 20 et ACR 50 à 3 et 6 mois.

* Critères secondaires : - ACR 70 à 3 et 6 mois. - Variation à 3 et 6 mois par rapport au début de l’étude du nombred’articulations douloureuses et tuméfiées.- Durée de la raideur matinale.- Douleur.- Appréciation globale de l’activité de la maladie par le patient et parle médecin.- CRP.- VS.- HAQ.- Indice de Paulus 20 % et 50 %.

Conclusion des auteurs. Chez les patients atteints d’une PR réfractaire on observe uneréponse rapide et qui se maintient pendant 6 mois avec une bonnetolérance. Un effet dose réponse est observé.

Conclusion du CNHIM. Cette étude montre une efficacité brillante de l‘étanercept chezdes patients atteints de PR réfractaire. Le nombre important d’ar-rêts sous placebo peut rendre difficile l’interprétation des résul-tats. La comparaison entre les groupes 10 et 25mg montre que ladose 25 mg x 2 /sem est optimale. En effet, l’étanercept 25 mgagit plus vite et la différence se maintient à 6 mois pour l’ACR 50.En outre cette dose ne montre pas de toxicité plus importante,ceci doit être confirmé dans des études plus longues.

ACR : American College of Rheumatology(anciennement ARA) ; CRP : C RéactiveProtéine ; VS : Vitesse de Sédimentation.



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Méthodologie

ObjectifEvaluer le bénéfice apporté danspar l’étanercept en association auméthotrexate chez des patientsayant une PR persistante malgréun traitement par méthotrexate.

Type d’étudeÉtude randomisée, multicentrique,en double aveugle. 89 patients.


étanercept : 25 mg X 2/sem + méthotrexate SC ou per os

- Bras 2 (n = 30) : placebo + méthotrexate SC ou peros Traitement associé : AINS, corticoides(<10 mg de prednisone/j), corticoidesintra-articulaires autorisés.


Résultats

* ACR 20 à S12 (%) : bras 1 = 66 ; bras 2 = 33 p = 0,003.

* ACR 20 à S24 (%) : bras 1 = 71 ; bras 2 = 27 p < 0,001.

* ACR 50 à S12 (%) : bras 1 = 42 ; bras 2 = 0 p < 0,001.

* ACR 50 à S24 (%) : bras 1 = 39 ; bras 2 = 3 p < 0,001.

* ACR 70 à S12 (%) : bras 1 = 15 ; bras 2 = 0 p = 0,03.

* ACR 70 à S24 (%) : bras 1 = 15 ; bras 2 = 0 p = 0,03.

Tolérance* Infections : effet indésirable le plus fré-quent bras 1 = 63 % ; bras 2 = 51 % p = 0,37Il s’agit surtout d’infections des voies res-piratoires supérieures et des sinusites (1/3des cas)

* Réaction au site d’injectionbras 1 = 42 % ; bras 2 = 7 %p < 0,001

* Anticorps non neutralisant : chez unpatient

* Apparition d’anticorps anti-ADN :bras 1 : 4 ; bras 2 = 1.

A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor : Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. 1999 [Weinblatt 1999 (150)].


Inclusion - Âge > 18 ans.- PR selon critères de l’ARA.- Classe fonctionnelle deSteinbrocker I, II, III.- Nombre d’articulations tumé-fiées ≥ 6.- Nombre d’articulations dou-loureuses ≥ 6.- Traitement de 6 mois parméthotrexate à la dose de 15 à25 mg.- Hémoglobine ≥ 8,5 g/l.- Plaquettes ≥ 125 000/mm3.- Globules rouges ≥ 3500/mm3. - Créatininémie ≤ 177µmol/l.- Transaminases ≤ 1,2 fois lanormale.- Sérologie VHB et VHC néga-tive.- Arrêt de sulfasalazine ethydroxychloroquine 2 semainesavant autre DMARD 4semaines avant.


Évaluation principale* Critère principal : ACR 20 à 24 semaines.

* Critères secondaires : - ACR 20 à 12 semaines.- ACR 50 et 70 à 12 et 24 semaines.- Mesures individuelles à 12 et 24 semaines : . nombre d’articulations tuméfiées,. nombre d’articulations douloureuses,. douleur,. appréciation globale de la maladie par le patient,. appréciation globale de la maladie par le médecin,. durée de la raideur matinale,. VS,. CRP,. Indice fonctionnel.

Conclusion des auteurs. Chez des patients atteint d’une PR active déjà traités par méthotrexate, l’étanercept augmente l’efficacité sansmodifier la tolérance.

Conclusion du CNHIM. Chez des patients atteints de PR ancienne et très active malgré un traitement par méthotrexate (à dose moyen-ne de 18,5 mg/semaine), l’association étanercept - méthotrexate se montre efficace, sans potentialiser la toxi-cité du méthotrexate. Depuis l’avènement des anti-TNF, il commence à y avoir suffisamment de patients amé-liorés d’au moins 70 % pour que l’on commence à exprimer les résultats par l’ACR 70 y compris chez les maladesauparavant considérés comme réfractaires tels ceux inclus dans cette étude.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; ARA : American Rheumatism Association (deve-nue ACR) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; VHB : virus de l’hé-patite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VS : Vitesse de Sédimentation.



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Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancede l'étanercept avec celle duméthotrexate chez des patientsatteint d’une PR récente.

Type d’étude- M0–M12 en aveugle.– M12-M24 : étude ouverte.

Schéma posologique* M0–M12 en aveugle- Bras 1 (n = 217) :. S1 à S4 : méthotrexate 7,5 mg, . S4 à S8 : méthotrexate 15 mg, . S8 à S12 : méthotrexate 20 mg.

- Bras 2 (n = 208) :étanercept : 10 mg.


* M12–M24 en ouvert- Bras 1 (n = 169) :

méthotrexate 20 mg.



Durée : 12 mois en aveugle et 12 mois en ouvert.

Résultats1) Étude en aveugle* ACR-N à 3, 6, 9, 12 mois :- bras 3 > bras 2, uniquement à 12 mois,- bras 3 > bras 1,- bras 3 = bras 2.

* Evaluation radiologique (score deSharp) (bras 2 non renseigné) : - augmentation moyenne du nombred’érosion . à 6 mois : bras 1 = 0,68 ; bras 3 = 0,30(p = 0,001).. à 12 mois : bras 1 = 1,03 ; bras 3 = 0,47 (p = 0,002). - pincement d’interligne articulaire : pasde différence.

Il existe une corrélation entre la diminu-tion de la CRP et l’absence de progressionradiologique pour les patients du bras 3 (r = 0,45, p < 0,001).

* ACR 20, ACR50, ACR70 : pas de diffé-rence significative après 6 mois entre bras3 et 1.

2) Étude ouverte* ACR

ACR 20 ACR 50 ACR 70bras 1 59 42 24bras 2 61 35 19bras 3 72+* 49+* 29+* différence significative versus métho-trexate + différence significative versus bras 2

* Score de Sharp (bras 2 non renseigné)- Progression du score total

bras 1 = 3,2 ; bras 3 = 1,3 (p < 0,05)- Progression du score d’érosion

bras 1 = 1,9 ; bras 3 = 0,7 (p < 0,05)

* Amélioration du score HAQbras 1 = 37 % ; bras 2 = 43 % ; bras 3 = 55 % (p < 0,05)

Tolérance* Réaction au site d’injection : bras 2 et 3 : effet significativement supé-rieur par rapport au bras 1.

* Infections (à 1 an) : effet indésirable leplus fréquent pour tous les groupes : - respiratoires : pas de différence entre lesgroupes,- autre site : significativement plus d’infec-tions dans le groupe méthotrexate.

* Anticorps non neutralisants : 14 patients.

A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis 2000 [Bathon (10)] .Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. 2002 [Genovese (52)].


Inclusion - Âge > 18 ans.- PR depuis moins de 3 ans.- Au moins 3 érosionsosseuses visibles à la radiogra-phie des mains des poignetsou des pieds, ou présence defacteur rhumatoïde.- Nombre d’articulations tumé-fiées ≥ 10.- Nombre d’articulation dou-loureuses ≥ 12. - Raideur matinale > 45 min.- VS ≥ 28 mm/h.- CRP ≥ 2mg/dl.

Exclusion : - Traitement préalable parméthotrexate.- Maladies chroniques autreque la PR.

Évaluation principale* Critère principal : ACR-N calculé à partir de laplus petite amélioration parrapport au début de l’étudepour : le nombre d’articula-tions douloureuses, le nombred’articulations tuméfiées, lamédiane des 5 autres mesuresd’activité de la maladie.A chaque évaluation (J0,sem2, mois 1, 6, 8, 10 et 12)un ACR-N est calculé, à 6 moisles aires sous la courbe (AUC)sont comparées.

* Critères secondaires : ACR 20 ,ACR 50, ACR 70,Score de Sharp modifié.

Conclusion des auteurs. L’étanercept en monothérapie agit plus rapidement que le métho-trexate d’un point de vue clinique. Il a un effet structural et fonc-tionnel. Cela va dans le sens d’une utilisation précoce de l’étaner-cept pour les PR récentes et sévères.

Conclusion du CNHIM. L’étanercept montre une rapidité d’action supérieure au métho-trexate avec une efficacité comparable à 12 mois. Mais la pertinen-ce clinique de la différence dans les scores radiologigues doit venirtempérer la conclusion des auteurs. La poursuite du méthotrexateen monothérapie après un an chez les non répondeurs ne corres-pond pas à la pratique ni aux recommandations.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; AUC : Area Under the Curve ; CRP : C RéactiveProtéine ; VS : Vitesse de Sédimentation.



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Méthodologie

ObjectifEvaluer l’efficacité de l’étanerceptsur le statut fonctionnel et le bienêtre des patients.

Type d’étudeÉtude multicentrique randomiséeen double aveugle.234 patients.


étanercept 25 mg en SC 2 fois par semaine.

- Bras 2 (n = 76) :étanercept 10 mg en SC 2 fois par semaine.



Résultats

* HAQ : évolution des scores HAQ (etleur AUC) - 7/8 catégories (préhension non rensei-gnée) :

bras 1 et 2 > bras 3 force du poignet : pas de différence

- Indice fonctionnel : . bras 1 et 2 > bras 3,. bras 1 = bras 2.

* Scores SF36 . bras 1 et 2 > bras 3,. bras 1 = bras 2.

* MOS et échelle d’appréciation de sonétat par le patient : évolution duscore (et leur AUC). bras 1 et 2 > bras 3,. bras 1 = bras 2.

Tolérancenon renseigné.

Health-related quality of life and functional status of patients with rheumatoid arthritis randomlyassigned to receive etanercept or placebo. 2000 [Mathias (82)].


Inclusion - Âge > 18 ans.- Classe fonctionnel I, II, III, -PR selon ARA.- Echec de 1 à 4 traitementsde fonds (période de wash-outde 1 mois)- Nombre d’articulations tumé-fiées ≥ 10.- Nombre d’ articulations dou-loureuses ≥ 12.- Au moins 1 des 3 critères sui-vant ;. VS ≥ 28 mm/h,. CRP ≥ 2mg/dl,- raideur matinale ≥ 45 min.


Conclusion des auteurs. L’étanercept est bien toléré et son efficacité clinique se maintient sur une période médiane de 25 mois et jus-qu’à 43 mois pour certains patients.

Conclusion du CNHIM. Efficacité démontrée de l’étanercept sur le score HAQ, les échelles de MOS, et l’appréciation de son état par lepatient, mais pas sur le score SF36 réalisé sur un trop petit nombre de patients. Pas de démonstration danscette étude que la dose de 25 mg et supérieure à la dose de 10 mg 2 fois par semaine. Plusieurs comparaisonsde l’évolution des composantes du score HAQ ont été réalisées selon le sexe ou l’âge. Ainsi divisés en sous-grou-pe les résultats montraient des différences significatives pour certaines catégories et non significatives pourd’autres (données non publiées). Le manque de cohérence de ces résultats est probablement à relier au faiblenombre de patients dans ces sous-groupes.

Évaluation- HAQ (8 catégories : s’habiller, se lever, manger, marcher, hygiè-ne, attraper, préhension autres activités) coté de 0 (aucune diffi-culté) à 3 (incapacité) pour chaque activité.- SF36 = (MCS 36 + PCS 36).- Echelle MOS de santé mentale et échelle MOS de santé vitalité (0à 100 = meilleur état possible).- Appréciation de son état par le patient (0 pire état de santé ima-ginable à 100 meilleur état de santé imaginable).- SF36 (MCS + PBS) non fait pour tous les patients (48/234mesures incluses après le début de l’étude).Evaluation à S0, S2, S3, S4, S8, S12, S16, S21, S26. - Des AUC ont été calculées à partir de ces temps pour chaqueéchelle.

ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; AUC : area under the curve ; CRP : C Réactive Protéine ;HAQ : Health Assessment Questionnaire ; MCS 36 : composante mentale du SF36 ; MOS : Medical Outcome Study ;PCS 36 : composante physique du SF36 ; SF-36 : Short Form 36.


Toutes les réactions au site d’injection rapportées ontété d’intensité légère (érythème et/ou démangeaison,douleur, ou œdème). Les réactions au site d’injectionsont survenues généralement au cours du premiermois de traitement, pour devenir ensuite moins fré-quentes, leur durée moyenne était de 3 à 5 jours.

3.12.5.2. Infections

Au cours des essais cliniques, les infections les plusfréquemment rapportées chez les patients traités parétanercept comme chez les patients traités par place-bo ont été des infections des voies respiratoires supé-rieures ("rhumes") et des sinusites.

Dans les essais contre placebo, aucune augmentationde l'incidence des infections graves n'a été observée(étanercept = 0,9 % versus placebo = 1,3 %).

Des infections graves ont aussi été rapportées depuisla commercialisation d’étanercept. Certaines sontapparues quelques semaines après le début du traite-ment chez des patients ayant des facteurs prédispo-sants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque,antécédents infectieux ou infection chronique) en plusde leur PR.

3.12.5.3. Tumeurs malignes

L’incidence des tumeurs malignes observées dans lesessais cliniques est similaire à celle attendue dans lapopulation étudiée, y compris pour les lymphomesdont l’incidence est augmentée dans la PR.



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Méthodologie

ObjectifEfficacité et tolérance de l’étaner-cept sur une longue période detemps (maximum 43 mois).

Type d’étudeÉtude ouverte non comparative,628 patients.

Schéma posologique0,25mg/m2

à 25 mg (85 % des patients) en SC 2 x /sem.

Durée : 43 mois maximum.

Résultats

* Durée du traitement :- au moins 12 mois : 479 patients,- 18 mois : 444 patients,- 30 mois : 139 patients,- 36 à 43 mois : 53 patients.

* Nombre d’articulations doulou-reuses et tuméfiées :- diminue de 31 et 25 à 8 et 12 dans les 3premiers mois,- se stabilise autour de 5 jusqu’à la fin del’étude à long terme (43 mois).

* CRP- diminue de 3 mg/dl à 0,7 mg/dl dans les3 premiers mois,- se stabilise jusqu’à la fin de l’étude à longterme (43 mois).

* ACR 20 atteint par :- 60 % des patients à 3 mois,- 73 % des patients à 30 mois.

* ACR 50 et ACR 70 atteints respective-ment par 50 % et 26 % des patients à 30mois.

Tolérance

* Réaction au point d’injection : seuleffet indésirable plus fréquent que le pla-cebo dans les étude contrôlées (0,62 vs7,73 événement par patients année).

* Autres effet indésirables : Les études contrôlées n’ont pas mis en évi-dence de différence par rapport au placebo.Dans l’étude a long terme aucune différen-ce n’a été mise en évidence par rapportaux études contrôlées, en particulier pourla fréquence des infections et l’apparitionde cancer (8 cas apparus sur les 10,7attendus compte tenu des caractéristiquede la population).

Long-term safety and efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthrits. 2001[Moreland (91)] .

.Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Patients en échec après aumoins un traitement de fond.. Patients ayant reçu au moinsun dose d’étanercept au coursd’études précédentes (3études en double aveugle, 3études ouvertes).


Évaluation- Nombre d’articulations tumé-fiées.- Nombre d’articulations dou-loureuses.- CRP.- ACR 20 50 70.- Tolérance : effets indési-rables en patients année.

Conclusion des auteurs.

L’étanercept présente un bon profil de tolérance et montre un main-tien de son efficacité sur la période de l’étude.

Conclusion du CNHIM.

L’étanercept montre un maintien de l’efficacité et un bon profil detolérance. Ces résultats doivent être confirmés pour l’ensemble despatients inclus dans cette étude.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP :C Réactive Protéine

3.12.5.4. Apparition d’auto-anticorps

Parmi les patients pour lesquels le taux d'anticorpsanti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentagede patients ayant développé des nouveaux anticorpsantinucléaires (≥ 1:40) s’est avéré plus élevé chez lespatients traités par étanercept (11 %) que chez lespatients traités par placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé des nou-veaux anticorps anti-ADN natifs a été également plusélevé chez des patients traités par étanercept.La proportion de patients ayant développé des anti-corps anticardiolipines a été augmentée de façonsimilaire dans les deux groupes. L'impact d'étanerceptà long terme sur le développement de maladies auto-immunes n'est pas connu. D’authentiques maladieslupiques induites ont été exceptionnellement rapportées.

3.12.5.5. Autres effets indésirables

Tableau 32 page 68

3.12.5.6. Pharmacovigilance

Tableau 33 page 68



- PR active de l’adulte en cas de réponse inadéquateaux traitements de fond, y compris le méthotrexate(sauf contre-indications).

- PR sévère, active et évolutive de l'adulte non précé-demment traitée par le méthotrexate. Chez cespatients, l’étanercept ralentit la progression des dom-mages structuraux associés à la maladie, mesurés parradiographie.

- Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarti-culaire active de l'enfant âgé de 4 à 17 ans en cas deréponse inadéquate ou d'intolérance avérée auméthotrexate. L’étanercept n'a pas été étudié chezl'enfant de moins de 4 ans.- Rhumatisme psoriasique.

3.12.6.2. Posologie

Le traitement doit être initié et surveillé par un méde-cin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et dutraitement de la polyarthrite rhumatoïde.

* Adultes (18-64 ans) La dose de 25 mg, administrée deux fois par semaineen injection sous-cutanée, est la dose recommandéepour une réponse thérapeutique optimale.

La dose de 25 mg administrée une fois par semainedonne une réponse thérapeutique plus lente et peutêtre moins efficace.

* Sujets âgés (≥ 65 ans)Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Laposologie et l'administration sont identiques à cellesde l'adulte de 18 à 64 ans.

* Enfants et adolescents (≥ 4 à < 18 ans) 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) aprèsreconstitution de 25 m,g administré deux fois parsemaine en injection sous-cutanée, avec un intervallede 3-4 jours entre deux injections.

* Insuffisants rénaux et hépatiquesAucun ajustement posologique n’est nécessaire.

3.12.6.3. Mode d’administration

* Reconstitution Reconstituer la solution du flacon d’ENBREL® avec 1 mld’eau pour préparation injectable à l’aide d’uneseringue équipée d’une aiguille de 16 gauges. Injecter lentement l’eau pour préparations injectablesdans le flacon afin d’éviter la formation de mousse. Faire tourner le flacon pendant quelques secondespour dissoudre la poudre. Ne pas secouer le flacon.Attendre que la solution soit complètement dissoute(généralement moins de 10 minutes). La solution doitêtre limpide et incolore sans amas, flocons ou parti-cules visibles. Ne pas utiliser ENBREL® si la poudre dans le flacon nes’est pas complètement dissoute en 10 minutes.

* AdministrationENBREL® doit être administré par voie sous cutanée. Lechoix du site d’injection peut se porter sur : la cuisse,le ventre ou l’arrière du haut du bras. Une nouvelleinjection doit se faire au moins à 3 cm du site d’uneinjection antérieure.

3.12.6.4. Contre indications

- Hypersensibilité à l’étanercept ou à l’un des excipients.- Septicémie ou risque de septicémie.- Le traitement ne devrait pas être initié chez lespatients ayant une infection évolutive y compris lesinfections chroniques ou localisées.

3.12.6.5. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

* Infections Une surveillance attentive doit être exercée chez lespatients développant une nouvelle infection. Le traite-ment doit être interrompu si le patient développe uneinfection grave. Les médecins doivent prescrireENBREL® avec précaution aux patients ayant des anté-cédents d’infections récurrentes ou chroniques, ouayant un terrain prédisposant au risque infectieuxcomme un diabète sévère ou mal équilibré.

* Réactions allergiquesLors des essais cliniques, les réactions allergiques ontété rares (< 1 %). En cas de réaction allergique graveou de réaction anaphylactique, le traitement doit êtreinterrompu immédiatement et un traitement appro-prié doit être institué.

* ImmunosuppressionIl est possible que les traitements anti-TNF altèrentles défenses immunitaires du patient à l’encontre desinfections et des tumeurs malignes. Leur rôle dans ledéveloppement ou l'évolution de tumeurs malignes etdes infections évolutives et/ou chroniques resteinconnu. Leur sécurité et leur efficacité chez despatients immunodéprimés ou atteints d'infectionschroniques n'ont pas été évaluées.

* VaccinationsAucune donnée n'est disponible concernant les effetsde la vaccination chez des patients traités par étaner-cept. Les vaccins vivants ne doivent pas être adminis-trés à des patients traités par étanercept.

* Formation d'auto-anticorpsL’étanercept est susceptible d'entraîner la formationd'anticorps auto-immuns.

(suite page 69)



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Tableau 33 : Notifications depuis la mise sur le marché d’étanercept (160)

Tableau 32 : Pourcentage d’effets indésirables d’étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhuma-toïde et nombre d'effets indésirables par année patient dans les essais cliniques contrôlés contre placebo(a)

a : comprend les données de l’étude à 6 mois dans laquelle les patients ont reçu simultanément du méthotrexateb : comprend les données de deux des trois essais contrôlés.

Effet indésirable

Réaction au site d’injection

Pourcentage de patients

Placebo(n =152)

ENBREL®

(n = 349)Placebo

(40 années)ENBREL®

(117 années)

10 37 0,62 7,73

Céphalées 13 17 0,62 0,68

Rhinite 8 12 0,35 0,45

Vertige 5 7 0,25 0,21

Pharyngite 5 7 0,17 0,24

Toux 3 6 0,17 0,18

Asthénie 3 5 0,10 0,16

Douleurs abdominales 3 5 0,12 0,17

Rash 3 5 0,12 0,21

Troubles respiratoires 1 5 0,05 0,17

Dyspepsie 1 4 0,05 0,12

Sinusite 2 3 0,07 0,12

323216

353829

1,861,540,68

1,821,500,82

Effet indésirable par année patient

Infection- infection des voies respiratoires basses(b)

- infection des voies respiratoires hautes(b)


Sang

Peu fréquentThrombocytopénie

RaresAnémie, leucopénie, pancytopénie

Très rareAplasie médullaire

Général FréquentFièvre

PeauFréquentsPrurit, urticaire

RareAngiœdème

Auto-immunité Très rareLupus érythémateux

Système nerveux central

RareConvulsions

Très raresAtteinte démyélinisante du système nerveux cen-tral pouvant évoquer une sclérose en plaque ou unnévrite optique


* Atteintes hématologiquesUne attention particulière doit être portée auxpatients ayant des antécédents d’atteinte hématolo-gique. Les patients doivent être informés qu’en casd’apparition de signes ou de symptômes évoquantune atteinte hématologique ou une infection, ils doi-vent immédiatement consulter un médecin. Chez cespatients, des examens complémentaires, notammentune NFS et une numération des plaquettes, doiventêtre pratiqués en urgence ; si une atteinte hématolo-gique est confirmée, le traitement doit être arrêté.

* Atteintes du système nerveux centralDes essais réalisés avec d’autres inhibiteurs du TNFchez des patients atteints de sclérose en plaque ontmis en évidence une aggravation de la maladie. Il estrecommandé d’évaluer attentivement le rapportbénéfice/risque avant de prescrire l’étanercept chezdes patients ayant des antécédents d’atteintesdémyélinisantes du système nerveux central ou ayantdéveloppé récemment une atteinte démyélinisante dusystème nerveux central.

* Traitement associéLa tolérance à long terme d'ENBREL® en associationavec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.L’association méthotrexate-étanercept chez lespatients insuffisamment répondeurs au méthotrexateest efficace (150). Le suivi médian de ces patientspendant 44 mois confirme la bonne efficacité et latolérance satisfaisante de cette association (71).L’administration concomitante d’étanercept et d’ana-kinra a été associée à une augmentation du risqued’infections graves et de neutropénies par rapport àl’administration d’étanercept seul. Cette associationn’a pas montré de majoration du bénéfice clinique.L’association d’anakinra et d’étanercept (ou d’autresanti-TNF) n’est pas recommandée.

* Insuffisance rénale et hépatique Sur la base de données de pharmacocinétique aucunajustement posologique n'est nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expé-rience clinique chez de tels patients est limitée.

3.12.6.5. Interactions médicamenteuses/Incompatibilités physicochimiques

- Les interactions entre l’étanercept et d’autres médi-caments n’ont pas fait l’objet d’études particulières.Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a étéobservée avec les glucocorticoïdes, les salicylés, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anal-gésiques ou le méthotrexate. Aucune donnée n'estdisponible concernant les effets de la vaccination chezdes patients traités par étanercept.- Incompatibilité : en l’absence d’études d’incompati-bilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avecd’autres médicaments.

3.12.6.5. Grossesse-allaitement

Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte. Des études de toxicité sur la reproduction réaliséeschez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence dedommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né quiserait dû à l'étanercept. Il n'existe pas de donnéesprécliniques disponibles sur la toxicité péri- et postna-tale, sur la fertilité et la fonction reproductrice généra-

le de l'étanercept. Ainsi, l'utilisation d'ENBREL® chez lafemme enceinte n'est pas recommandée. Les femmesen âge de procréer doivent être averties qu’il faut évi-ter une grossesse pendant le traitement par étanercept

L’éventuel passage d'étanercept dans le lait materneln’a pas été étudié. Il doit être envisagé soit d’inter-rompre l’allaitement soit de suspendre le traitementpendant l’allaitement.

3.13. Infliximab (anti TNFαα ))


Tableau 34 page 70

Remarque : comme aucun conservateur n'est présentdans la formule, il est recommandé que l'administra-tion de la solution pour perfusion débute dès que pos-sible et dans les 3 heures qui suivent la reconstitutionet la dilution. Une fois la reconstitution et la dilutioneffectuées sous conditions aseptiques, la solution pourperfusion de REMICADE® peut être utilisée dans les 24heures si elle est conservée entre + 2 °C et + 8 °C.

3.13.2. Structure

L’infliximab est un anticorps monoclonal chimériqueIgG1 fabriqué à partir d'une lignée cellulaire recombi-nante mise en culture par perfusion continue.


3.13.3.1. Mécanisme d’actionAgents immunosuppresseurs sélectifs (code ATC :L04AA12).

L'infliximab est un anticorps monoclonal chimériquehumain/souris qui se lie avec une grande affinité à lafois aux formes soluble et transmembranaire du TNF-alpha mais pas à la lymphotoxine alpha (TNF-bêta).

— In vitro, l’infliximab inhibe l'activité fonctionnelle duTNF-alpha dans une grande variété de tests biolo-giques.



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En brefL’Infliximab est le premier anticorps monoclonalanti-TNF a avoir eu une AMM dans la PR, en associa-tion au méthotrexate. Son efficacité clinique et bio-logique dans les PR réfractaires est parfois remar-quable en quelques jours. Il bloque la destructionarticulaire même en l’absence de réponse clinique. Ilexpose à des infections graves et parfois mortelles.Le dépistage d’une tuberculose est un pré-requisavant son introduction. Il nécessite une expertisedans la prise en charge des patients atteints de rhu-matisme inflammatoire chronique. Aucune donnéen’est disponible à long terme. Il convient de sur-veiller l’apparition d’éventuelles maladies malignesinduites notamment lymphomateuses même si lenombre de cas rapportés pour l’instant ne dépassepas celui attendu dans cette population.




L’infliximab a été étudié en monothérapie puis enassociation avec le méthotrexate pour le traitement dela PR. Le premier essai thérapeutique de l'infliximabdans la PR a été réalisé en 1992 (35). Depuis de nom-breuses études, contrôlées et ouvertes, ont permis depréciser son profil d'efficacité, sa tolérance à court etmoyen terme, ses conditions optimales d'utilisation.Depuis 10 ans de nombreuses études, ont permis depréciser sa rapidité d'action et son action sur le longterme (76) de prouver son efficacité sur les critèresradiologiques (76), sa tolérance à court et moyenterme et ses conditions optimales d'utilisation.

3.13.4.2. Monothérapie

En monothérapie, il a démontré sa supériorité sur leplacebo dans la PR depuis 1994 (36) Cet essai a apporté la première preuve de l’efficacitédu blocage spécifique d’une cytokine dans le traite-ment de la PR.

Un essai de recherche de dose a ensuite comparé l’in-fliximab associé ou non à de faibles doses de métho-trexate (77) et indiqué une synergie du méthotrexateà faible dose avec l’infliximab.

L’essai ATTRACT étudiant l’efficacité de l’infliximabassocié à de fortes doses de méthotrexate a été l’es-sai pivot d’obtention de l’AMM pour cette associationdans le traitement de la PR (76, 78) en montrant lasupériorité de l’association infliximab + méthotrexatesur la monothérapie par méthotrexate. Une stabilisa-tion des scores radiologiques a été constatée mêmechez les patients non améliorés sur le plan clinique.Cette constatation a fait discuter par certains l'intérêtde poursuivre l'infliximab en l'absence de réponse cli-nique. A l’heure actuelle, les constatations radiolo-giques ne doivent pas, à elles seules, constituer l’élé-ment décisif pour la poursuite d’un traitement chez cespatients.



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Chez les souris transgéniques pouvant développerune PR suite à l'expression de TNF-α humain :- il prévient l’apparition de la maladie, - et, lorsqu'il est administré après l'apparition de lamaladie, il permet aux articulations lésées de cicatri-ser.

— In vivo, l'infliximab forme rapidement des com-plexes stables avec le TNF-α humain, processus quiéquivaut à la perte de bioactivité du TNF-α.


Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pastemps-dépendants.

* Relation dose-concentrationDes perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10ou 20 mg/kg d'infliximab ont produit des augmenta-tions linéaires proportionnelles à la dose de la concen-tration sérique maximale (Cmax) et de l'aire sous lacourbe concentration-temps (ASC).

* DistributionLe volume de distribution à l'état d'équilibre est de 3à 4,1 litres. Il est indépendant de la dose administrée,ce qui indique que l'infliximab est essentiellement dis-tribué au sein du compartiment vasculaire.

* ÉliminationLes voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas étéidentifiées. L'infliximab inchangé n'a pas été détectédans les urines.

* Terrains particuliers

Aucune différence majeure liée à l'âge ou au poids enterme de clairance ou de volume de distribution n'aété observée chez les patients ayant une PR.Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximabchez le patient âgé n'ont pas été étudiés. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avecune maladie hépatique ou rénale.

DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


InfliximabREMICADE®

Schering-Plough

Poudre pour solutionà diluer pour perfu-sion, 100 mg d’in-fliximab par flacon.Flacon à usageunique, boîte unitai-re.Après reconstitution,chaque ml contient10 mg d'infliximab.

Saccharose, polysor-bate 80, phosphatemonosodique, phos-phate disodique

AMM EU/1/99/116/001 ;CIP 562 070.1 (rév 31.07.01).Titulaire de l'AMM :Centocor BV.

A conserver entre + 2 °Cet + 8 °C. Ne pas congeler.Après reconstitution : lastabilité chimique et phy-sique de la solutionreconstituée a été démon-trée pendant 24 heures àtempérature ambiante (+25°C).

Liste IP re s c r i p t i onréservée auxspé c i a l i s t e set/ou aux ser-vices spéciali-sés en gastro-entérologie ouen médecineinterne, ou enchirurgie diges-tive, ou en rhu-matologie.Réservé à l'usa-ge hospitalier.Collect.

Tableau 34 : Infliximab - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

Plus récemment, l’efficacité de perfusions unique ourépétées d’infliximab a été comparée au placebo chezdes patients recevant également du méthotrexate(67), montrant un maintien du bénéfice clinique lorsde cures répétées.


Tableau 36 page 75.


Les effets indésirables sont listés dans le tableau 36.La fréquence est basée sur une incidence excessived'effets indésirables par comparaison au placebo àpartir de données cumulées issues des études cli-niques ayant impliqué 192 patients sous placebo et771 patients sous infliximab (patients atteints princi-palement de PR et de maladie de Crohn). Les réactions liées à la perfusion constituaient leseffets indésirables les plus fréquents. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire etcéphalée) ont été les causes les plus fréquentes d'ar-rêt du traitement.

3.13.5.2. Effets liés à la perfusion

Lors des études cliniques, 19 % des patients traitéspar infliximab comparés aux 8 % des patients traitéspar placebo ont présenté un effet lié à la perfusion aucours de la perfusion ou dans les 2 heures suivantes.

Approximativement, les perfusions ont été accompa-gnées de :

- symptômes non spécifiques tels que fièvre ou fris-sons dans 3 % des cas, - prurit ou d'urticaire dans 0,7 % des cas,- réactions cardiopulmonaires dans 1 % des cas,- symptômes mixtes prurit/urticaire et réactions car-diopulmonaires dans 0,1 % des cas. Un arrêt du traitement est intervenu chez 1,9 % despatients, et tous les patients se sont rétablis avec ousans traitement médical.

Les effets liés à la perfusion chez les patients sontplus susceptibles de survenir au cours de la premièreperfusion (8 %) et moins fréquemment lors des per-fusions ultérieures (seconde, 7 % ; troisième, 6 % ;et quatrième, 4 % ; etc.).

3.13.5.3. Hypersensibilité retardée

Lors d'une étude clinique chez 40 patients traités denouveau avec l'infliximab après une période de 2 à 4ans sans traitement, 10 patients ont eu des effetsindésirables se manifestant 3 à 12 jours après la per-fusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été consi-dérés comme graves. Les signes et symptômes ontcompris myalgie et/ou arthralgie avec fièvre et/ourash. Certains patients ont présenté également unprurit, un œdème facial, de la main ou de la lèvre, unedysphagie, une urticaire, une gorge douloureuseet/ou une céphalée. Il n'a pas été observé d'effetsindésirables retardés similaires dans aucune autreétude clinique incluant au total 771.



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Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab

Méthodologie

ObjectifEfficacité et tolérance de l’inflixi-mab dans le traitement de la PR.

Type d’étudeEtude randomisée multicentrique,double aveugle contre placebo.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 25)

infliximab (1 mg/kg).

- Bras 2 (n = 24) infliximab (10 mg/kg).



RésultatsAnalyse en intention de traiter.

* Proportion de patients avec réponseà Paulus 20 % :Bras 1 : 44 % ; bras 2 ; 79 % ; bras 3 = 8 %.bras 1 et 2 versus bras 3 : p < 0,05.

* Proportion de patients avec réponseà Paulus 50 % ; bras 2 : 58 %.

Tolérance : 2 effets indésirables graves : 1 probable-ment lié (pneumonie) et 1 probablementnon lié (fracture).

Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. 1994 [Elliot (36)].


Inclusion PR active.


Évaluation principaleProportion de patients avecréponse à Paulus 20 % parrapport au placebo.

ConclusionLe blocage spécifique des cytokines peut être un traitement efficace dans les maladies inflammatoires.L’administration itérative s'accompagne d'une réduction progressive d'effet portant principalement sur la duréede la réponse qui décroît progressivement de 12 à 8 semaines entre la première et la quatrième perfusion. Uneimmunisation contre la portion murine de l'infliximab est incriminée pour expliquer ces fluctuations. L'associationà un traitement immunosuppresseur permettrait de diminuer l'incidence des anticorps anti-infliximab (HACA) etde prolonger la réponse.

Dans les études en cours et les rapports après com-mercialisation (tableau 37), ces effets ont été rares etsont survenus dans des intervalles de moins de 1 an.

3.13.5.4. Immunogénicité

Les patients qui ont développé des anticorps dirigéscontre l'infliximab sont plus susceptibles de dévelop-per des réactions liées à la perfusion. En raison de problèmes méthodologiques, un résultatde dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorpsdirigés contre l'infliximab. Certains patients qui déve-loppent de grandes quantités d'anticorps dirigéscontre l'infliximab présentent des preuves d'efficacitédiminuées.

3.13.5.5. Infections

Lors des études cliniques, 32 % des patients traitéspar infliximab ont présenté des infections contre 22 %des patients traités par placebo.

Des infections graves, telles que des pneumonies, ontété rapportées chez 5 % des patients traités soit parinfliximab soit par placebo.

3.13.5.6. Troubles lymphoprolifératifs

Les taux et incidences de troubles lymphoprolifératifsobservés sont similaires à ceux attendus pour lespopulations étudiées. Il n’est pas établi si l'exposition chronique à l'inflixi-mab peut augmenter l'incidence de ces troubles.

3.12.5.7. Anticorps antinucléaires

Lors des études cliniques, le nombre de patients pré-sentant des anticorps antinucléaires (AAN)/anticorpsanti-ADN double-brin (dbADN) traités par infliximabest passé de 43 % avant traitement à 57 % lors de ladernière évaluation.

(suite page 74)



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Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab (suite 1).

Méthodologie

ObjectifEfficacité et tolérance de l’inflixi-mab à dose multiple et associé auméthotrexate dans le traitementde la PR.

Type d’étudeÉtude randomisée multicentrique,double aveugle contre placebo. 101 patients.


méthotrexate (7,5 mg/semaine)+ infliximab (1 mg/kg).

- Bras 2 (n = 15) : infliximab (1 mg/kg).

- Bras 3 (n = 14) : méthotrexate (7,5 mg/semaine) + infliximab (3 mg/kg).

- Bras 4 (n = 14) : infliximab (3 mg/kg).

- Bras 5 (n = 14) : méthotrexate (7,5 mg/semaine) + infliximab (10 mg/kg).

- Bras 6 (n = 14) : infliximab (10 mg/kg)

- Bras 7 (n = 15) : placebo.Pour chaque bras, administration à0, 2, 6, 10, 14 semaines.


Résultats

* Atteinte et maintien du critère Paulus 20 %

- bras 3, 4, 5, et 6 = 60 %- pour une durée médiane supérieure àcelle du bras 7 : 18 semaines versus 0 (p < 0,05).

* Échappement au traitementbras 2 : après environ 2,6 semaines.

* Synergie avec la co-administrationde méthotrexate pour infliximab à1mg/kg : prolongement de la réponse à une duréemédiane de 16,5 semaines pour le critèrePaulus 20 % et de 12,2 semaines pour lePaulus 50 %.

Tolérance : Bonne tolérance dans l’ensemble.

* Effets indésirables ayant entraînél’arrêt du traitement : 7 (principalementréactions à la perfusion).

* Formation d’HACA :- bras 2 = 53 % ; bras 4 = 21 % ;

bras 6 = 7 %. - bras 1 = 15 % ; bras 3 = 7 % ;

bras 5 = 0 %.- bras 2 + bras 4 + bras 6 = 27 %. bras 1 + bras 3 + bras 5 = 11 %.

Il semble que les patients sans méthotrexateet présentant des HACA sont plus susceptiblesde présenter des réactions à la perfusion.

Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibodycombined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. 1998 [Maini (77)].


Inclusion Patients avec PR active traitéspar du méthotrexate à faibledose (7,5 mg/semaine).


Évaluation principaleDurée médiane de la réponseau traitement à :- Paulus 20 %,- Paulus 50 %par rapport au placebo.

ConclusionL’administration d’infliximab aux doses de 3 ou 10 mg/kg, associée ou non au méthotrexate, est efficace et bien tolé-rée dans le traitement de la PR. Le méthotrexate présente une synergie avec l’infliximab à faible dose.

HACA : Human Anti-Chimeric Antibody.



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Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab (suite 2).

Méthodologie

ObjectifEfficacité et tolérance de l’inflixi-mab associé au méthotrexate dansle traitement de la PR.

Type d’étudeEtude multicentrique internationalede phase III, double aveuglecontre placebo. 428 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 86) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (3 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 8 semaines.

- Bras 2 (n = 86) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (3 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 4 semaines.

- Bras 3 (n = 87) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (10 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 8 semaines.

- Bras 4 (n = 81) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine)+ infliximab (10 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 4 semaines.

- Bras 5 (n = 88) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine)+ placebo.

Durée : 30 semaines (Maini), et 54 semaines (Lipsky).

Résultats

* Proportion de patients avec réponseà ACR20

S30 S54 bras 1 50 % 42 %bras 2 53 % 48 %bras 3 52 % 59 %bras 4 58 % 59 %bras 5 20 % 17 %bras 1, 2, 3 et 4 versus bras 5 : p < 0,01





* Scores de qualité de vieL’amélioration des symptômes sous traite-ment s’est traduit par une améliorationdes scores de qualité de vie :- HAQ : 20 à 30 % d’amélioration à 54semaines,- et SF-36.

* Score de Sharp- bras 1, 2, 3 et 4 : variation de - 0,7

à + 1,6 dans les groupes traités,- bras 5 : variation + 7.

Tolérance : Effets indésirables graves ou infections :pas de différence entre les bras.


Inclusion PR active malgré un traitementd’au moins 3 mois par métho-trexate à dose stable > 12,5mg/semaine.

Exclusion - Pathologie inflammatoirepouvant interférer avec le dia-gnostic.- Traitement par corticoïde IVdurant les 4 semaines précé-dentes.- Utilisation préalable d’agentsréduisant le TNF, de cyclo-phosphamide ou autres agentsalkylants.- Allergie aux protéinesmurines.

Évaluation - Proportion de patients répon-dant à ACR20, ACR50, ACR70par rapport au placebo. - Statut fonctionnel appréciépar l’HAQ. - Évaluation radiologique pre-nant en compte à la fois lesérosions et le pincement arti-culaire sur les radiographiesdes pieds et mains selon lescore de Sharp modifié par vander Heijde.

ConclusionLe traitement par infliximab + méthotrexate est plus efficace que le traitement par méthotrexate seul chez lespatients avec PR active ne répondant pas au méthotrexate. La progression des lésions structurales paraît blo-quer chez les patients sous infliximab.

Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritispatients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. 1999 [Maini (78)].

Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. 2000 [Lipsky (76)].

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ;TNF : Tumor Necrosis Factor ; SF-36 : Short Form 36.


Les anticorps anti-dbADN sont apparus chez environ17 % des patients traités par infliximab. Des signescliniques évocateurs d'un lupus sont rarement apparus.La normalisation des taux d'anticorps anti-dbADN estsurvenue après l'arrêt du traitement par infliximab.



Polyarthrite rhumatoïde.Réduction des signes et symptômes, mais aussi amé-lioration des capacités fonctionnelles, chez lespatients ayant une maladie active lorsque la réponseaux traitements de fond, dont le méthotrexate, a étéinappropriée. Dans cette population de patients, unralentissement de la destruction articulaire, mesurée

par radiographie, a été démontré (76).

L'efficacité et la sécurité ont été démontrées seule-ment en association avec le méthotrexate.

L’infliximab est aussi indiqué dans la spondylarthriteankylosante et la maladie de Crohn.

3.13.6.2. Posologie

* GénéralitésL’infliximab doit être administré par voie intraveineu-se chez l'adulte et n'a pas été étudié chez l'enfant (0à 17 ans).Il doit être administré sous la surveillance de spécia-listes du diagnostic et du traitement de la PR ou desmaladies inflammatoires de l'intestin.

(suite page 76)



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Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab (suite 3)

Méthodologie

ObjectifEfficacité et tolérance de l’inflixi-mab associé au méthotrexate dansle traitement de la PR.

Type d’étudeEtude randomisée, double aveuglecontre placebo puis ouverte. 28 patients.

Schéma posologique1) Aveugle- Bras 1 : méthotrexate 10 mg/semaine + infliximab perfusion unique de 5 mg/kg.

- Bras 2 : méthotrexate 10 mg/semaine + infliximabperfusion unique de 10 mg/kg.

- Bras 3 : méthotrexate 10 mg/semaine + infliximabperfusion unique de 20 mg/kg.

- Bras 5 : méthotrexate 10 mg/semaine + placebo.

2) Puis étude ouverte (exten-sion) : 3 perfusions d’infliximab 10 mg/kg à 12, 20, 28 semaines


Résultats

1) Aveugle

* Proportion de patients avec réponseà ACR20 Après injection unique : - Bras 1, 2 et 3 : 81 % des patients,- bras 4 : 14 %(p < 0,05).

* Maintien de la réponse à 12semainesAprès injection unique :- Bras 1, 2 et 3 : 81 % des patients,- bras 4 : 14 %(p < 0,05).

2) Étude en ouvert

53 % des patients sous infliximab ontmaintenu l’ACR20 jusqu’à 40 semaines.

Tolérance : * Suite à la perfusion3 effets indésirables ont justifié le retraitde l’étude des patients concernés : - cellulite, - confusion, - et céphalée.

* Rash.

Chimeric anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. 2000 [Kavanaugh (67)] .


Inclusion Patients avec PR active malgréun traitement par méthotrexa-te à 10 mg/semaine.


Évaluation principaleProportion de patients avecréponse à ACR20 par rapportau placebo.

ConclusionPar rapport au placebo, l’injection unique de 5 à 20 mg/kg d’infliximab associé au méthotrexate réduit les symp-tômes de PR. La poursuite de l’administration d’infliximab maintient le bénéfice clinique jusqu'à 40 semainesavec une bonne tolérance.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA)



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1/10 > Fréquent > 1/100 ; 1/100 > peu fréquent > 1/1000

Tableau 36 : Principaux effets indésirables de l’infliximab observés lors des études cliniques(132, 160).


Résistance au traitement

FréquentsInfection virale (ex : grippe, infections à herpès),fièvre.

Sang Peu fréquentsAnémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocy-tose, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Peu fréquentsAbcès, cellulite, candidose (moniliase), sepsis,mauvaise cicatrisation, infection bactérienne,tuberculose, infection fongique.

Système nerveux central et périphérique

FréquentsCéphalée, vertiges/étourdissement.

Peu fréquentsAggravation de maladies démyélinisantes à typede sclérose en plaques.

Système cardiovasculaire

FréquentsBouffées de chaleur.

Peu fréquents

Ecchymose/hématome, hypertension, hypoten-sion, syncope, pétéchie, thrombophlébite, brady-cardie, palpitation, vasospasme, cyanose, ischémiepériphérique, arythmie.

Système gastro-intestinalFréquentsNausée, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.

Peu fréquentsConstipation, reflux gastro-œsophagien, chéilite,diverticulite.

Système respiratoire

FréquentsInfection des voies respiratoires hautes, infectiondes voies respiratoires basses (ex : bronchite,pneumonie), dyspnée, sinusite.

Peu fréquentsÉpistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactionsallergiques du système respiratoire, œdème pul-monaire.

Peau et appendices

FréquentsRash, prurit, urticaire, sudation augmentée, séche-resse cutanée.

Peu fréquents

Dermatite fongique/onychomycose, eczéma/sébor-rhée, hordeolum, éruption bulleuse, furonculose,œdème périorbital, hyperkératose, rosacée, verrue,pigmentation/coloration anormale de la peau, alopécie.

Système hépatique et biliaire

FréquentFonction hépatique anormale.

Peu fréquentCholécystite.

Système musculosquelettique Peu fréquentsMyalgie, arthralgie.

Système urinaire Peu fréquentsInfection du tractus urinaire, pyélonéphrite.

Organes de reproduction Peu fréquentVaginite.

Réactions au point d'’injec-tion. Peu fréquentRéactions au point d'injection.

Général FréquentsFatigue, douleur thoracique, réactions liées à la perfusion.

Peu fréquentsŒdème, rougeurs, douleur, frissons/tremble-ments, réactions anaphylactiques.

Immunité Peu fréquentsAuto-anticorps, syndrome lupique, anomalie desfractions du complément.

Psychiatrique Peu fréquentsDépression, confusion, agitation, amnésie, apa-thie, nervosité, somnolence.

Vision et audition Peu fréquentsConjonctivite, endophthalmie, kératoconjonctivite.


Tous les patients recevant de l’infliximab doivent êtremaintenus en observation pendant au moins 1 à 2heures après la perfusion à cause des effets indési-rables.

* Polyarthrite rhumatoïde

- 3 mg/kg administrés en perfusion intraveineused'une durée de 2 heures suivie par des perfusionssupplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6après la première perfusion, puis toutes les 8semaines. L’infliximab doit être administré en asso-ciation avec le méthotrexate.

- Réadministration : sa réadministration après unintervalle sans traitement de 2 à 4 ans après une pré-cédente perfusion a été associée à une réaction d'hy-persensibilité retardée chez un nombre significatif depatients atteints de maladie de Crohn. Après un intervalle sans traitement de 15 semaines à2 ans, le risque d'hypersensibilité retardée aprèsréadministration est inconnu. Par conséquent, la réad-ministration après un intervalle sans traitement de 15semaines ne peut pas être recommandée.


- Patients présentant des infections sévères telles quesepsis, abcès, tuberculose et infections opportunistes.

- Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité àl'infliximab et aux autres protéines murines ou à l'undes excipients.

3.13.6.4. Mises en garde et précautions d’emploi

* Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité Des réactions aiguës liées à la perfusion, dont desréactions anaphylactiques, peuvent survenir dès lespremières secondes de la perfusion ou durant lesquelques heures suivantes. Ces réactions sont plussusceptibles de survenir lors des deux premières per-fusions. Lorsqu’elles surviennent, la perfusion doitêtre interrompue immédiatement. Un équipementd'urgence (adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes,assistance respiratoire) doit être disponible.

Les patients peuvent être prémédiqués avec un anti-histaminique et/ou du paracétamol afin de prévenir lasurvenue d'effets indésirables légers et transitoires.

La prémédication systématique par un corticoïde nediminue pas ces réactions et n’est donc pas à préco-niser.

Une réaction d'hypersensibilité retardée a été obser-vée chez un nombre significatif de patients (25 %)atteints de maladie de Crohn. Si les patients sont de nouveau traités par infliximabaprès une longue période sans traitement par inflixi-mab, l'apparition des signes et symptômes d'uneréaction d'hypersensibilité retardée doit être étroite-ment surveillée.

* InfectionsLeTNF-α médie l'inflammation et module les réponsesimmunitaires à médiation cellulaire. Des infectionsopportunistes ont été rapportées chez les patientstraités par infliximab, suggérant que les défenses del'hôte contre les infections sont altérées. Il doit êtresouligné que la suppression du TNF-α peut masquerles symptômes d'une infection, tels que la fièvre. Toutsigne d'infection doit être étroitement surveillé pen-dant et après le traitement. Comme l'élimination d'in-fliximab peut prendre jusqu'à six mois, une sur-veillance étroite des patients pendant cette périodeest importante. Le traitement doit être suspendu si unpatient développe une infection grave ou un sepsis.

* TuberculoseDes cas de tuberculose évolutive comprenant destuberculoses miliaires et des tuberculoses de localisa-tion extra-pulmonaire inhabituelle ont été rapportéschez des patients traités par infliximab. La médianede survenue des tuberculoses est de 12 semainesaprès le début du traitement par infliximab (68).Lorsqu'une tuberculose active est suspectée, le traite-ment doit être arrêté jusqu'à ce que le diagnostic soitéliminé ou que le patient ait été traité selon lesrecommandations en vigueur.



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1/10 > Fréquent > 1/100 ; 1/100 > peu fréquent > 1/1000 ; rare > 1/1000

Tableau 37 : Principaux effets indésirables de l’infliximab observés depuis la commercialisation (124,160).

Système atteint Symptomatologie

Événements neurologiques Rares

Mécanismes de résistance

Aggravation de maladies démyélinisantes à typede sclérose en plaques, démyélinisation localiséetelle que névrite optique, polyneuropathie, syndro-me de Guillain-Barré, paresthésie.

Rares

Infections opportunistes telles que tuberculose,pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC), histo-plasmose, coccidioïdomycose, aspergillose et can-didose œsophagienne, listériose (124).

Troubles généraux

FréquentRéactions liées à la perfusion.

Cardio-vasculaire RareInsuffisance cardiaque.

Peu fréquentRéactions anaphylactiques.

RareChoc anaphylactique.

Fréquence

Avant de débuter un traitement par infliximab, unetuberculose active ou latente doit être recherchée eninterrogeant le patient (antécédent personnel, contactéventuel avec un patient tuberculeux) et par le biaisde tests appropriés (radiographie, test tuberculinique).Il est rappelé aux prescripteurs qu'un test tuberculi-nique peut s'avérer faussement négatif chez unpatient sévèrement malade ou immuno-déprimé etfaussement positif chez un patient préalablement vac-ciné par le BCG. Si une tuberculose latente est dia-gnostiquée, des mesures de prévention doivent êtreprises afin de prévenir la réactivation de la tuberculose(Recommandations de l’AFSSAPS).

* Processus auto-immunsLa relative déficience du TNF-α causée par la thérapieanti-TNF peut provoquer le début d'une maladie auto-immune dans un sous-groupe de patients génétique-ment sensibles. Si des symptômes évocateurs d'unlupus se développent chez un patient à la suite dutraitement par infliximab et si ce patient présente desanticorps anti-ADN double-brin, le traitement doit êtreinterrompu.

* Atteintes neurologiques L'infliximab et les autres agents inhibiteurs du TNF-αont été associés à de rares cas d'aggravation dessymptômes cliniques et/ou des preuves radiogra-phiques de processus de démyélinisation suggérantune sclérose en plaques ou des démyélinisations loca-lisées telles qu'une névrite optique.

* Autres — Enfants, patients âgés, insuffisants rénaux et hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximabn'ont pas été étudiés.

— Fertilité et fonctions générales de reproduction :données insuffisantes.

— Arthroplastie : expérience limitée.


* MéthotrexateL'utilisation concomitante de méthotrexate réduit laformation d'anticorps dirigés contre l'infliximab etaugmente les concentrations plasmatiques de l'inflixi-mab. La prolongation de l’efficacité thérapeutique n’aété documentée qu’à des doses infrathérapeutiques(1 mg/kg) (77).

* CorticoïdesLes corticoïdes ne semblent pas affecter les para-mètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une façoncliniquement significative.

* Autres médicaments : pas de données.

3.13.6.6. Grossesse-allaitement

* GrossesseIl n'y a pas d'expérience chez la femme enceinte. Enraison de son inhibition du TNF-α, l'infliximab admi-nistré pendant la grossesse pourrait affecter lesréponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle, d'embryotoxici-té ou de tératogénicité n'a été rapportée lors d'uneétude de toxicité sur le développement conduite chezla souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe defaçon sélective l'activité fonctionnelle du TNF-α de lasouris (cf Sécurité préclinique).

L'administration d'infliximab n'est pas recommandéependant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser unecontraception appropriée afin de prévenir toute gros-sesse et poursuivre son utilisation pendant au moins6 mois après le dernier traitement par infliximab.

* Allaitement L’excrétion de l'infliximab dans le lait maternel n’estpas connu. Les femmes ne doivent pas allaiter pen-dant au moins 6 mois après le traitement par infliximab.

3.14. Adalimumab (anti TNFαα ))

3.14.1. Renseignements généraux et galéniques (160)

L’adalimumab (HUMIRA®, laboratoires Abbott, ATUnominative) est un anticorps monoclonal humainrecombinant (IgG1), spécifique du TNFα humain.L’EMEA ayant donné un avis positif en mai 2003, pourla commercialisation d’HUMIRA®, l’AMM est attenduepour septembre 2003. Il est commercialisé aux États-Unis depuis le 31 décembre 2002.L’adalimumab comprend des chaînes variableslourdes et légères et des régions constantes humainesIgG1:K. Il est produit par technique d’ADN recombi-nant, exprimé dans des cellules ovariennes de ham-ster chinois. Il est purifié par un processus incluantune inactivation virale spécifique et des étapes d’éli-mination. Il est constitué de 1330 acides aminés etson poids moléculaire est d’environ 148 kd.

La spécialité est présentée en seringues de verre de 1ml préremplies à usage unique. Il s’agit d’une solutionstérile sans conservateur pour administration sous-cutanée. La solution est claire et incolore, avec un pHd’environ 5,2.Chaque seringue délivre 0,8 ml de solution. Ces 0,8ml contiennent 40 mg d’adalimumab, 4,93 mg dechlorure de sodium, 0,69 mg phosphate de sodiumdihydrate monobasique, 9,6 mg de mannitol, 0,8 mgde polysorbate 80 et de l’eau PPI QSP. De l’hydroxy-de de sodium est ajouté pour ajuster le pH. La spécialité doit être conservée au réfrigérateur entre2 et 8°C et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.


3.14.2.1. Mécanisme d’action

L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF alpha dontil neutralise la fonction biologique en bloquant soninteraction avec les récepteurs du TNF P55 et P75situés à la surface cellulaire.



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En brefPremier anticorps monoclonal anti-TNF totalementhumanisé, l’adalimumab a l’avantage de pouvoirs’administrer en ambulatoire par voie sous-cutanéetous les 14 jours. Son efficacité clinique et biolo-gique est rapide et brillante. Il ralentit la vitesse dedestruction ostéo-cartilagineuse. Il partage leseffets indésirables infectieux des anti-TNF et l’in-certitude sur le moyen et le long terme notammenten terme de carcinogénèse.

Il lyse in vitro les cellules exprimant le TNFα à leursurface, en présence du complément. L’adalimumabne se lie pas à la lymphotoxine α (TNFβ). Le TNF est une cytokine naturelle impliquée dans lesréponses immunitaires et inflammatoires normales.Des taux élevés de TNF sont retrouvés dans le liquidesynovial des patients atteints de PR et jouent un rôleimportant à la fois dans la pathologie inflammatoire etla destruction articulaire qui sont caractéristiques de la PR. L’adalimumab module également les réponses biolo-giques induites ou régulées par le TNF, incluant leschangements des niveaux des molécules d’adhésionresponsables de la migration leucocytaire (ELAM-1,VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 1 à 2.10-10M).Après traitement par adalimumab, une diminutionrapide des taux des médiateurs de la phase aiguë del’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédi-mentation érythrocytaire) et des cytokines sériques(IL-6) a été observée par rapport au taux initial chezles patients atteints de PR. Les taux sériques desmétallo-protéinases (MMP-1 et MMP-3) responsablesde la destruction du cartilage ont été diminués.


Les critères pharmacocinétiques de l’adalimumab ontété déterminés dans plusieurs études avec des dosesIV de 0,25 à 10 mg/kg.

* BiodisponibilitéLa concentration sérique maximale (Cmax) est de 4,7± 1,6 µg/ml et le temps mis pour atteindre la concen-tration maximale (Tmax) est de 131 ± 56 heuresaprès administration sous-cutanée unique d’adalimu-mab chez des sujets adultes sains. La biodisponibilité absolue moyenne estimée à partirde 3 études après administration unique sous-cutanéede 40 mg était de 64 %. La pharmacocinétique de l’adalimumab est linéaireentre 0,5 et 10 mg/kg après administration unique IV.

* Distribution/éliminationLe volume de distribution était de 4,7 à 6 litres. Laclairance systémique était d’environ 12 ml/h. Lademi-vie terminale moyenne était d’environ 2semaines (10 à 20 jours selon les études). Les concentrations d’adalimumab dans le liquidesynovial chez des patients atteints de PR étaient de 31à 96 % du taux sérique. Des concentrationsmoyennes de base à l’état d’équilibre de 5 µg/ml(avec méthotrexate) et 8 à 9 µg/ml (sans métho-trexate) ont été observées. Dans les études à long terme, il n’y a pas eu de chan-gement de clairance dans le temps. Les analyses depharmacocinétique de population révélaient une ten-dance vers une plus grande clairance apparented’adalimumab en présence d’anticorps anti-adalimu-mab et une plus faible clairance en fonction de l’aug-mentation de l’âge chez les patients de 40 à 75 ans.

* Terrains particuliersAucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’aété observée après correction du poids corporel. Les volontaires sains et les patients atteints de PR ontprésenté des paramètres pharmacocinétiques simi-laires pour l’adalimumab. Il n’y a pas de données disponibles chez les patientsinsuffisants hépatiques ou rénaux. L’adalimumab n’apas été étudié chez l’enfant.


Tableau 38

L’efficacité de l’adalimumab a été évaluée dans quatreétudes randomisées, contrôlées et en double aveugleversus placebo (158). Dans les quatre études, lesréponses ACR 20 et 50 des patients traités par adali-mubab ont été statistiquement significatives par rap-port au placebo dès la première ou deuxième semai-ne de traitement. Il en a été de même en ce quiconcerne la qualité de vie évaluée par les indices HAQet SF 36.

Les paramètres pharmacocinétiques et d’efficacitéd’une administration unique d'adalimumab à diffé-rentes doses ont été étudiés par une équipe germa-no–hollandaise (28).

3.14.3.1. Monothérapie

Dans des PR anciennes très évolutives, l’adalimumab enmonothérapie à différentes posologies dont 40 mg/14jours a été comparé au placebo (van de Putte, dossierd’enregistrement, étude non encore publiée). La répon-se ACR20, ACR50 et ACR70 dans le groupe adalimumaba été de 46 %, 22,1 % et 12,4 % versus 19,1 % (p ≤0,001), 8,2 % (p ≤ 0,01) et 1,8 % (p ≤ 0,01) dans legroupe placebo. La différence d’efficacité est déjà per-ceptible à 2 semaines de traitement. Les paramètresfonctionnels (HAQ) étaient également améliorés.

3.14.3.2. Association au méthotrexate

- L’étude ARMADA est détaillée dans le tableau 38page 79. Il est intéressant de noter que 2/3 despatients sont améliorés (ACR20) avec l’adjonction del’adalimumab au méthotrexate après inefficacité decelui-ci. De même, plus de la moitié des patientsconnaissent une réponse d’au moins 50 % et plus duquart d’au moins 70 %. Cette amplitude de réponsen’était pas observée chez ces PR réfractaires avantl’ère des anti-TNF.- Dans une autre étude de recherche de dose versusplacebo, l’adalimumab (40mg/14 jours ; 207 patients)a été comparé au placebo avec pour objectif l’étudedes dommages structuraux (Keystone, dossier d’enre-gistrement, étude non encore publiée). Les mêmesamplitudes de réponse ont été observées dans cettesituation comparable de résistance au méthotrexate.A 24 semaines, ACR20 : 63,3 % versus 29,5 % (p ≤0,001), ACR50 : 38,7 % versus 9,5 % (p ≤ 0,001),ACR70 : 20,8 % versus 2,5 % (p ≤ 0,001). L’efficacitése poursuit à 48 semaines avec une efficacité compa-rable au prix d’une tolérance très acceptable. L’étudemontre un ralentissement significatif de la vitesse deprogression des dommages structuraux à 52semaines tant sur le score d’érosions que sur le scorede pincement de Sharp (p = 0,001 versus placebo).


* Infections sévères : il s’agit essentiellement d’in-fections des voies respiratoires supérieures, de bron-chites et d’infections urinaires.* Tumeurs malignes : les taux et incidences obser-vés ont été similaires à ceux attendus dans la popula-tion étudiée.

(suite page 80)



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Tableau 38 : Polyarthrite rhumatoïde - Adalimumab

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la toléranced’adalimumab chez des patientsavec PR active malgré un traite-ment par méthotrexate.

Type d’étudeEtude randomisée, multicentrique,en double aveugle, contre placebo271 patients.


méthotrexate + adalimumab 20 mg.

- Bras 2 (n = 67) :méthotrexate + adalimumab 40 mg.

- Bras 3 (n = 73) :méthotrexate + adalimumab 80 mg

- Bras 4 (n = 62) :méthotrexate + placebo.

Adalimumab et placebo sont admi-nistrés par voie SC toutes les 2semaines.


RésultatsDose hebdomadaire (moyenne ±SD) deméthotrexate : - bras 1, 2 et 3 = 16,8 ± 4,4 mg,- bras 4 = 16,5 ± 5,0 mg.

* Proportion de patients avec réponseà ACR20 - bras 1 = 33 (47,8 %),- bras 2 = 45 (67,2 %),- bras 3 = 48 (65,8 %),- bras 4 = 9 (14,5 %),bras 1, 2 et 3 > bras 4 (p < 0,001).

* Proportion de patients avec réponseà ACR50 - bras 1 = 322 (31,9 %)*,- bras 2 = 37 (55,2 %),- bras 3 = 31 (42,5 %),- bras 4 = 5 (8,1 %),bras 1, 2 et 3 > bras 4 (p < 0,001)* p = 0,003.

* Proportion de patients avec réponseà ACR70 - bras 1 = 7 (10,1 %),- bras 2 = 18 (26,9 %),- bras 3 = 14 (19,2 %)** , - bras 4 = 3 (4,8 %),bras 1, 2 et 3 > bras 4 (p < 0,001)** p = 0,02.

Les réponses au traitement par adalimu-mab ont été obtenues rapidement ; uneplus grande proportion de malades ontatteint l’ACR 20 dès la 1ère semaine.

* Composantes de l’ACR, score SF-36et échelle de fatiguebras 1, 2 et 3 > bras 4 par rapport à l’inclusionp significatif.

Tolérance : La tolérance est comparable entre lesgroupes traitement et placebo sauf pourles réactions liées à l’injection (15,3 %versus 3,2 % dans les groupes adalimu-mab et placebo, respectivement).

Cinq patients du groupe adalimumab et 2du groupe placebo sont sortis de l’essai enraison d’un effet indésirables.

Aucun cas de tuberculose n’a été rapporté. Des anticorps anti-adalimumab sont appa-rus chez 3 patients du groupe adalimumab(2 mauvais répondeurs).

Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheu-matoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. 2003 [Weinblatt (151)] .


Inclusion PR active malgré traitementpar méthotrexate pendant aumoins 6 mois.

Exclusion - Critères standards des essaisdans la PR.- Traitement antérieur paranti-CD4 ou anti-TNFα.- Listériose ou infection àmycobacterie active.- Épisode d’infection majeure.

Évaluation * Critère principal : réponse à ACR20

* Critères secondaires- Réponse à ACR50 et ACR70 - Amélioration des mesuresd’activité de 7 composantes duscore ACR.- Score du Short Form 36 (SF-36, questionnaire de santé sur36 items).- Échelle de fatigue du“Functional Assessment ofChronic Illness Therapy”(FACIT).

Conclusion des auteurs L’ajout d’adalimumab à un traitement au long cours à base deméthotrexate chez des patients avec PR active a été plus efficaceque le traitement par méthotrexate seul.

Conclusion CNHIML’amplitude des réponses ainsi que la rapidité d’amélioration estremarquable chez ces patients atteints de PR anciennes trèsactives. D’autres études comparant les différents anti-TNF devrontêtre menées dans cette situation fréquente en pratique cliniqued’insuffisance d’efficacité du méthotrexate.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA). ;SF-36 : Short Form 36 ; TNFα : Tumor Necrosis Factor α


* Réaction au site d’injection (érythème et/oudémangeaison, saignement, douleurs ou gonflement) :c’est l’effet indésirable le plus fréquent (20 % despatients). La plupart de ces réactions sont modéréeset ne nécessitent généralement pas l’arrêt du médica-ment.

* Auto-anticorps : au cours des essais cliniques 12,6 %des patients traités ont présenté une positivation dutitre d’anticorps antinucléaires initialement négatif. Unpatient sur 2334 a présenté des signes cliniques évo-quant un syndrome pseudo-lupique. Aucun patient n’aprésenté de néphrite lupique ou de symptômes ner-veux centraux.

* Autres effets indésirables fréquents : - autres infections des voies respiratoires supérieures :rhinite, sinusite, aggravation de la toux, pneumopathie,- diminution de l’hémoglobine,- nausées, diarrhée, angine,- hyperlipidémie, - augmentation des phosphatases alcalines, - céphalées, sensations vertigineuses,- éruption cutanée, prurit, herpès simplex, - insuffisance cardiaque congestive,- examens biologiques anormaux, asthénie, pousséeaiguë clinique, syndrome pseudogrippal, douleurabdominal, infection.

* Surdosage Des doses multiples allant jusqu’à 10 mg/kg ont étéadministrées durant les essais cliniques sans mise enévidence de toxicité dose limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveillerles patients sur les signes d’effets indésirables etd’instaurer immédiatement un traitement symptoma-tique approprié.



HUMIRA® est indiqué pour le traitement de la PR modé-rément à sévèrement active de l’adulte lorsque laréponse aux traitements de fond, y compris le métho-trexate, est inadéquate.

Pour assurer une efficacité maximum, HUMIRA® doitêtre administré en association au méthotrexate. Ilpeut être donné en monothérapie en cas d’intoléran-ce au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traite-ment avec le méthotrexate est inadaptée.

3.14.6.2. Posologie et administration

La posologie recommandée chez l’adulte atteint de PRest de 40 mg toutes les 2 semaines en sous-cutané.L’administration de méthotrexate doit être continuéependant le traitement par HUMIRA®.

Les autres traitements tels que glucocorticoïdes, sali-cylés, AINS, analgésiques ou autres DMARDs peuventêtre poursuivis.Les patients ne recevant pas de méthotrexate conco-mitamment peuvent obtenir un bénéfice par l’aug-mentation de la posologie d’HUMIRA® à 40 mg/semaine.

L’adalimumab doit être utilisé sous surveillance médi-cale. Les patients peuvent pratiquer eux-mêmes l’in-jection de la spécialité après décision médicale basée surl’existence d’un suivi et d’un entraînement approprié.Avant administration, la solution doit être vérifiéevisuellement. En cas de contamination particulaire oude trouble, ou de coloration, le médicament ne doitpas être utilisé. HUMIRA® ne contenant pas de conservateur, les quan-tités de médicament restantes doivent être éliminées. Note : le capuchon d’aiguille de la seringue contientdu latex et ne doit pas être manipulé par des per-sonnes allergiques à cette substance.

Les patients utilisant les seringues doivent s’injecterla totalité du contenu de la seringue (0,8 ml), déli-vrant 40 mg d’adalimumab. Il convient d’effectuerune rotation des sites d’injection, les injections nedevant pas être pratiquées sur une peau tendre, rou-gie ou dure.


- Hypersensibilité à l’adalimumab ou à l’un des exci-pients.- Tuberculose évolutive ou autres infections sévèrestelles que sepsis et infections opportunistes.- Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHAclasse III/IV).


* Infections et sepsis

Des infections graves et sepsis, parfois mortels, ontété rapportés lors de l’utilisation d’agents bloqueursdu TNF. Plusieurs infections graves sont survenueschez des patients recevant un traitement immunosup-presseur qui, additionné à leur PR, peut les prédispo-ser aux infections. Des tuberculoses et des infectionsfongiques opportunistes invasives ont été observéeschez des patients traités par des anti TNF. Un traite-ment par HUMIRA® ne devrait pas être débuté chez lespatients ayant une infection active chronique ou loca-lisée. Les patients développant une infection lors dutraitement doivent être étroitement surveillés.L’administration devrait être interrompue en cas d’in-fection grave. L’utilisation d’HUMIRA® doit se faire avec prudence chezles patients ayant des antécédents d’infections récur-rentes ou présentant des conditions les prédisposantaux infections, ou ayant résidé dans des régionsendémiques de tuberculose et d’histoplasmose. Lesbénéfices et risques doivent être soigneusement éva-lués avant initiation d’un traitement par HUMIRA®. Dansles essais cliniques, les infections concernaient princi-palement l’arbre respiratoire supérieur et l’appareilurinaire. La plupart des patients ont continué leur trai-tement après résolution de l’infection. Les infectionsgraves observées étaient pneumonie, arthrite sep-tique, infections prothétiques et post-chirurgicales,érysipèle, diverticulite et pyélonéphrite.

* Effets neurologiques

L’utilisation d’anti TNF-α a été associée à de rares casd’exacerbation des symptômes cliniques et/ou dessignes radiographiques de maladies démyélinisantes.



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* MalignitéDes lymphomes ont été observés chez les patientstraités par anti TNF. Dans les essais cliniques, lespatients traités par adalimumab avaient une plusgrande incidence de lymphome que celle attenduedans la population générale.Le rôle des anti TNF dans le développement de mali-gnités n’est pas connu bien que les patients avec PR,particulièrement ceux avec une maladie très active,présentent un risque jusqu’à plusieurs fois supérieurde développement de lymphome. Les autres malignités observées durant l’utilisationd’adalimumab concernaient : sein, colon, rectum, uté-rus, prostate, mélanome, voies et vésicule biliaires etautres carcinomes.

* GénéralDes réactions allergiques ont été observées chezmoins de 1% des patients recevant l’adalimumab. Encas d’apparition de réaction anaphylactique ou autreréaction allergique grave, l’administration d’adalimu-mab devrait être immédiatement interrompue en ini-tiant un traitement approprié.

* Tuberculose Des cas de tuberculose associés à l'administrationd’HUMIRA® ont été observés dans les essais cliniques,comme avec les autres anti TNF. Bien que les casaient été observés à toutes les doses, l’incidence desréactivations de tuberculose a été particulièrementélevée aux doses supérieures aux doses recomman-dées. Tous les patients ont récupéré après traitementantibiotique standard. Aucun décès lié à la tuberculo-se n'est survenu durant les essais cliniques. Avant ini-tiation d'un traitement, une tuberculose latente ouactive doit être recherchée avec un test tuberculiniquecutané et une radiographie pulmonaire. Les patientsdoivent prévenir leur médecin si des signes ou dessymptômes suggérant une tuberculose apparaissent(toux persistante, perte de poids, fièvre de bas grade).

* ImmunosuppressionLes anti TNF peuvent affecter les réponses contre l’in-fection et la malignité car le TNF est un médiateur del’inflammation et module les réponses immunitairescellulaires. L’impact du traitement par adalimumabsur le développement et l’évolution de malignités etd’infections actives ou chroniques n’est pas entière-ment connu. La sécurité et l’efficacité d’adalimumabchez les patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

* Immunisation

Il n’y a pas de données sur l’effet de la vaccination surles patients traités par HUMIRA®. Les vaccins vivants nedevraient pas être administrés concomitamment. Iln’y a pas de données sur la transmission secondaired’infections par les vaccins vivants chez les patientstraités par HUMIRA®.

* Insuffisance cardiaque congestive.

* Administration simultanée à l’anakinra.

* Auto-immunité Le traitement par HUMIRA® peut entraîner la formationd’auto-anticorps et, rarement, le développement d’unsyndrome lupus-like. Dans ce dernier cas, le traitementdoit être arrêté. L’impact d’un traitement à long termesur le développement d’auto-anticorps n’est pas connu.

* Carcinogenèse, mutagenèse, fertilité Les études animales à long terme n’ont pas évalué lepotentiel carcinogène ou les effets sur la fertilité.

* GrossesseLes études chez le singe Cynomolgus n’ont pasretrouvé de toxicité fœtale due à l’adalimumab. Il n’ya pas d’études adéquates et bien contrôlées chez lafemme. L’adalimumab ne devrait être utilisé durant lagrossesse qu’en cas de stricte nécessité.

* Allaitement Le passage de l’adalimumab dans le lait materneln’est pas connu. Cependant, comme les immunoglo-bulines passent dans le lait maternel, les femmes nedoivent pas allaiter pendant au moins cinq mois aprèsla dernière administration d’adalimumab.

* PédiatrieLa sécurité d’emploi et l’efficacité de l’adalimumabchez les enfants n’ont pas été établies.

* GériatrieAucune différence d’efficacité n’a été observée entreles sujets âgés de plus de 65 ans et les sujets plusjeunes dans différentes études cliniques. La fréquen-ce d’infections graves et de malignité est plus élevéechez les sujets de plus de 65 ans qui doivent donc êtretraités avec précaution.

* Informations aux patients La première injection devrait être effectuée souscontrôle médical. En cas d’administration par lepatient ou par un intervenant de santé, une formationaux techniques d’injection et un contrôle de l’aptitudeà l’injection sous cutanée doivent être menés. Uncontainer résistant doit être utilisé pour le recueil desseringues et aiguilles à usage unique. Une informationdoit être faite pour éviter la réutilisation de ce matériel.



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Conclusion CNHIM sur les anti-TNFααLes anti-TNFα apparaissent comme une avancéethérapeutique majeure dans le domaine de la PR.

Leur utilisation est pour l’instant réservée aux PRactives en cas d’échec ou d’intolérance au métho-trexate.

Ils pourraient présenter un intérêt en début de trai-ment de certaines PR sévères de mauvais pronostic.

D’autres études semblent nécessaires afin d’évaluer :

- la tolérance à long terme (notamment l’occuren-ce de lymphômes),

- la stratégie thérapeutique et les associations,

- la ligne de prescription : maladie sévère de mau-vais pronostic,

- la durée de traitement,

- l’intérêt médico-économique.

- la comparaison des anti-TNFα entre eux,

- la comparaison des anti-TNFα avec les autresmédicaments ayant démontré une efficacité enassociation au méthotrexate après insuffisanced’efficacité du méthotrexate (cf 3.10.5),

- l’utilisation chez l’enfant pour l’infliximab.

3.15. Antagoniste de l’IL–1 : anakinra


Tableau 39

3.15.2. Structure et préparation

L’anakinra est une forme recombinante de l’antago-niste du récepteur de l’interleukine 1 humaine (r-metHulL-1ra). La protéine a la même séquenced’acides aminés que la protéine naturelle, et possèdeen plus un résidu méthionine N terminal. C’est uneprotéine de 153 acides aminés de poids moléculaire17,3 kDa.L’anakinra est une molécule recombinante produite àpartir d’E coli. Le procédé inclut plusieurs étapes : ino-culation du fermenteur, croissance cellulaire, récupé-ration et lyse des cellules, récupération du lysat, étapede purification et de caractérisation de l’anakinra.


3.15.3.1. Mécanisme d’action (27)

L’anakinra s’oppose aux effets biologiques de l’IL-1(IL-1a et IL-1b) en bloquant de façon compétitive laliaison au niveau du récepteur commun de type I.L’IL-1 est une cytokine jouant un rôle central dans laPR. Elle stimule la production de chimiokines et demolécules d’adhésion intervenant dans l’inflamma-tion. Elle induit la libération de neuropeptides de pros-taglandines, et de kinines impliqués dans la douleur,la fièvre et l’inflammation. Elle stimule la proliférationde fibres lisses et l’angiogénèse.

Au niveau de l’articulation elle induit la libération demétalloprotéinases qui détruisent la matrice extracel-lulaire. Elle favorise la résorption osseuse en stimu-lant la synthèse des précurseurs des ostéoclastes. Elleinhibe la synthèse de collagène et de protéoglycaneimpliqués dans la réparation de l’articulation.


La pharmacocinétique de l’anakinra est mono-com-partimentale.

* Biodisponibilité

Dans une étude réalisée chez des patients atteints dePR recevant des doses d’anakinra 30 à 150 mg/j SC,la cinétique s’est avérée indépendante de la dose (79). La biodisponibilité absolue est de 95 % après unedose de 70 mg SC (étude chez 11 volontaires sains)(160).Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïdel’administration d’anakinra 100mg SC a été suivied’un pic plasmatique (Cmax) de 1,1 ± 0,3 mg/l après3,6 ± 2,8 h (tmax) (80).

* Distribution

Une étude réalisée avec de l’anakinra radiomarqué amontré que le médicament est distribué au niveau desarticulations atteintes (de façon plus importante quedans les tissus péri articulaires normaux). Il est éga-lement distribué dans le rein, la rate, la vessie, le foieet les intestins.

* Élimination

L’élimination rénale est prépondérante. Dans une autre étude 80 % de la dose d’anakinraradio-marqué a été excrété dans les urines (9).

La demi-vie est de 4 à 6 heures.

* Terrains particuliers

— Insuffisance rénaleDans une étude comparant des insuffisants rénaux etdes sujets sains, l’AUC des patients hémodialysésétait 4 fois plus importante. En outre les insuffisantsrénaux sévères avaient une clairance estimée 75 %moins importante par rapport à celles des sujetssains. De même la demi-vie était environ 2 fois plusimportante chez les patients hémodialysés (158).

— ÂgeL’influence des paramètres démographiques a étéétudiée chez 341 patients atteints de PR.



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En brefL’anakinra est un antagoniste du récepteur de l’in-terleukine 1 qui a démontré son efficacité dans laPR en association au méthotrexate. L’efficacité cli-nique est modeste mais son intérêt réside proba-blement dans la possibilité de retarder les dom-mages structuraux. S’il peut augmenter légèrementla fréquence des infections sérieuses, il n’induit pasd’infection opportuniste au contraire des anti-TNF.Il peut être proposé en cas d’inefficacité du métho-trexate mais l’association à un anti-TNF est àdéconseiller.

DCISpécialité

Laboratoire



Conservation


AnakinraKINERET®

Amgen

Solution injectable(0,67 ml)Dosage 100 mg

Seringues pré-remplie – boîte de 1,– boîte 7,– boîte 28.

Citrate de sodium,chlorure desodium, édétatedisodique, poly-sorbate 80,hydroxyde desodium, eau ppi.

- EU/1/02/203/001 ; CIP 359 465.5 (1 ser).

- EU/1/02/203/002 ; CIP 359 466.1 (7 ser) ;

- EU/1/02/203/003 ; CIP 359 467.8 (28 ser).

Entre + 2 °C et + 8 °C.Ne pas congeler

Prescription initiale hospitaliè-re de 6 mois.

Prescription réservée aux rhu-matologues et aux internistes.

CollectivitésListe IDisponible en milieu hospi-talier.

Tableau 39 : Anakinra - Renseignements généraux et galéniques (132, 160)

La posologie était de 30, 75 ou 150 mg SC en injec-tion quotidienne pendant 24 semaines. La clairanceestimée est plus élevée chez les patients jeunes, desexe masculin. Elle augmentait aussi avec le poids(158).



L’activité sur les signes cliniques et radiologiques del’anakinra a été testée dans une étude de recherchede dose anakinra (30 à 150 mg/j) versus placebo (16,66). L’efficacité clinique de l’anakinra a été établie par lesrésultats d’une première étude (25) et par l’analyseintermédiaire d’une deuxième étude [LaboratoireAmgen dossier technique], en association au métho-trexate dans les deux cas.Les résultats radiologiques de la deuxième étude nesont pas encore publiés à ce jour.


Tableau 41 page 87

La tolérance de l’anakinra a été évaluée à partir d'unebase de données de sécurité consolidée portant sur2606 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.

3.14.5.1. Réactions au point d'injection

L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment et leplus régulièrement a été une réaction au point d’in-jection. Dans la majorité des cas (95 %) la réaction est d'in-tensité légère à modérée : érythème, ecchymose,inflammation et douleur. Sa survenue après le pre-mier mois de traitement est rare.

3.15.5.2. Infections graves

L’administration d’anakinra a été associée à une inci-dence accrue d’infections graves (1,8 %) par rapportau placebo (0,7 %). Dans les études cliniques, lerisque d’infection grave a été plus élevé chez lespatients ayant des antécédents d’asthme. La toléran-ce et l’efficacité d’anakinra n’ont pas été évaluéeschez les patients atteints d’infections chroniques.L’anakinra doit être prescrit avec prudence chez lespatients ayant des antécédents d’infections récur-rentes ou des pathologies sous-jacentes prédisposantaux infections.

3.15.5.3. Neutropénie

Dans les études contrôlées versus placebo, le traite-ment par anakinra a été associé à de faibles diminu-tions des valeurs moyennes obtenues pour la numé-ration leucocytaire totale et pour le nombre de poly-nucléaires neutrophiles (PNN). Une neutropénie (PNN< 1,5 x 109/l) a été observée chez 2,4 % des patientstraités par l’anakinra contre 0,4 % des patients sousplacebo.

3.15.5.3. Pathologies malignes

Le taux brut de pathologies malignes a été le mêmechez les patients traités par l’anakinra et chez lespatients sous placebo et ne diffère pas de celui ren-contré dans la population générale. Il n'est pas établiqu'une exposition chronique à l’anakinra puisse aug-menter l'incidence des pathologies malignes.


3.15.6.1. Indication

Traitement des signes et symptômes de la polyarthri-te rhumatoïde en association avec le méthotrexate,chez les patients dont la réponse au méthotrexateseul n'est pas satisfaisante.

3.15.6.2. Posologie

* La dose recommandée d’anakinra est de 100 mg,administrée une fois par jour en injection sous-cuta-née. La dose doit être administrée chaque jour,approximativement à la même heure.

* Patient âgé (≥ 65 ans) : aucun ajustement de dosen'est nécessaire. La posologie et le mode d'administrationsont identiques à ceux des adultes de 18 à 64 ans.

* Enfant et adolescent (< 18 ans) : les donnéessont insuffisantes pour recommander l'utilisation del’anakinra chez les enfants et adolescents de moins de18 ans.

* Insuffisance hépatique : aucun ajustement dedose n'est nécessaire.

* Insuffisance rénale : aucun ajustement de dosen'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffi-sance rénale légère (Clcr de 50 à 80 ml/minute). En l'absence de données spécifiques, l’anakinra doitêtre utilisé avec précaution chez les patients atteintsd'insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 50ml/minute).

Il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/minute).

3.15.6.3. Mode d’administration

Ne pas agiter. Amener la seringue préremplie à températureambiante avant l'injection (30 min hors du réfrigéra-teur).

Avant administration, vérifier que la solution necontient pas de particules visibles. Seules les solutionslimpides, incolores à légèrement opalescentes peu-vent être injectées.

Il est recommandé d'alterner les sites d'injection(haut des cuisses – abdomen – partie arrière du bras)afin d'éviter toute gêne au point d'injection.

L’injection du médicament est sous cutanée. Elle peutêtre réalisée par le patient avec la seringue prérem-plie ou avec un dispositif auto-injecteur mis à disposi-tion des patient.

KINERET® étant une solution stérile à usage unique,sans conservateur, tout produit restant dans laseringue préremplie doit être jeté.

3.15.6.4. Contre indications

* Hypersensibilité à l’anakinra, à l'un des excipientsou à des protéines provenant ou dérivantd'Escherichia coli.

* Patient ayant une insuffisance rénale sévère(Clcr < 30 ml/minute).

(suite page 88)



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Tableau 40 : Polyarthrite rhumatoïde - Antagoniste de l’IL–1.

Méthodologie

ObjectifEvaluer l’efficacité et la toléranced’un antagoniste des récepteurs del’IL1 chez des patients atteints de PR.

Type d’étudeEtude randomisée, multicentrique,en double aveugle, contre placebo472 patients.

Schéma posologique- Bras 1 (n = 119) : IL-1Ra : 30 mg/j en SC.

- Bras 2 (n = 116) : IL-1Ra : 75 mg/j en SC.

- Bras 3 (n = 116) : IL-1Ra : 150 mg/j en SC.

- Bras 4 (n = 121) : Placebo.


Résultats

* Arrêt de traitement : — Bras 1 : 24 %inefficacité = 16 % ; effets indésirables =5 % ; autres = 3 %). — Bras 2 : 22 %inefficacité = 14 % ; effets indésirables =7 % ; autres = 2 %). — Bras 3 : 28 %inefficacité = 11 % ; effets indésirables =11 % ; autres = 6 %). — Bras 4 : 32 %inefficacité = 24 % ; effets indésirables =5 % ; autres = 3 %).

* Pourcentage de patients améliorés à S24ACR 20 Paulus 20

bras 1 39 39*bras 2 34 37*bras 3 43* 44*bras 4 27 21

*différence significative par rapport augroupe placebo

* Radiographies (disponibles pour 74 à89 % des patients selon les groupes)- Augmentation moyenne pour le score deLarsen :bras 1, 2 et 3 = 3,8 ; bras 4 = 6,4 (p = 0,03).- Augmentation moyenne pour le nombred’articulation érodées : bras 1, 2 et 3 = 1,4 ; bras 4 = 2,6 (p = 0,004).

ToléranceEffets indésirables les plus fréquents- Réaction au point d’injection :bras 1 = 50 % ; bras 2 = 73 % ; bras 3 = 81 % ; bras 4 = 25 %.

- Infection bras 1, 2 et 3 = 15 à 17 % ; bras 4 = 12 %.

- Anticorps anti IL-1Ra : 3 patients

Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin – 1 receptor antagonist. 1998 [Breshnihan (16)].


Inclusion - PR active depuis 6 mois à 8ans.- Nombre d’articulations tumé-fiées ≥ 10. - Au moins 3 des 4 critères sui-vants :. nombre d’articulations dou-loureuses ≥ 10, . activité de la maladie estiméepar le patient et par le méde-cin à sévère ou très sévère,. CRP ≥ 1,5 mg/dl. - Doses d’AINS ou de corti-coïdes (≤ 10 mg/j d’équivalentprednisone) constantes pen-dant toutes la durée de l’étude.- Arrêt de DMARD 6 semainesavant l’inclusion.

Conclusion des auteurs. Effet anti-inflammatoire clinique à relier à la pharmacologie du médicament et aumode d’administration, par contre l’effet sur l’érosion osseuse est important comparativement aux autres agentsbiologiques. Le médicament est bien toléré. Aucun effet dose réponse n’est clairement établi.

Conclusion CNHIM. Cette étude montre une efficacité clinique modeste et radiologique de l’IL-1Ra. Mais ils‘agit d’une étude à court terme avec un nombre important d’arrêts de traitement. L’anakinra ralentit la pro-gression radiologique mais beaucoup de données sont manquantes.

Exclusion - Grossesse et allaitement. - Injection intra-articulaire ou systémique de corticoïdes dans les 6semaines précédent l’inclusion. - Intolérance ou inefficacité de 3 DMARDs. - Antécédent de syndrome de Felty. - Globules rouges < 3,5 109, polynucléaires < 2,0 109. - Maladies sévères ; Prédisposition aux allergies.- Chirurgie lourde ou infection sévère dans les 30 j précédent l’inclusion.- Traitement préalable par cyclophosphamide, chlorambucil, ouanticorps monoclonaux.

Évaluation * Critère principal : Mesure sur score ACR 20 toutes les 2 semaines de S0 à S4,puis toutes les 4 semaines de S4 à S24.

* Critères secondaires- Mesure du score de Paulus 20- Nombre d’articulations tuméfiées.- Nombre d’articulations douloureuses.- Estimation de l’activité de la maladie par le patient et le médecin,- Douleur évaluée par le patient (EVA)- Durée de la raideur matinale- CRP, VS, toutes les 2 semaines de S0 à S4, puis toutes les 4semaines de S4 à S24.- Score HAQ à S0, S12, S24.- Score radiographique de Larsen pour les mains et poignets entre S0 et S24.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; DMARD : Disease Modifying Anti-RheumaticDrug ; EVA : Echelle Visuelle Analogique ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; IL-1ra : antagoniste durécepteur de l'interleukine 1 (anakinra) ; CRP : C Réactive Protéine ; VS : vitesse de sédimentation.



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Tableau 40 : Polyarthrite rhumatoïde - Antagoniste de l’IL–1 (suite 1).

Méthodologie

ObjectifEvaluer la progression radiologiquedes patients traité par IL-1Ra et larelation entre les score radiolo-gique de Larsen et de Genant.

Type d’étudeVoir étude précédente [Breshnihan]

Schéma posologique* De S0 à S24- Bras 1 (n = 119) :

IL-1Ra 30 mg/j en SC - Bras 2 (n = 116) :

IL-1Ra 75 mg/j en SC - Bras 3 (n = 116) :

IL-1Ra 150 mg/j en SC - Bras 4 (n = 121) : Placebo

* De S24 à S48Randomisation des 76 patients dubras 4 dans les bras 1 (n = 30),bras 2 (n = 24) et bras 3 (n = 22)

Poursuite de l’étude aux même dosespour les patients des bras 1 à 3.

Résultats

* Radiographies : disponibles pour461/472 patients à S0, 347 patients àS24, 248 patients à S48.

* Résultats à S24Calcul d’une droite de régression à partirdes valeurs obtenues à S0 et S24.

- Méthode de Genant : réduction de lapente de la droite de régression (bras 1, 2et 3 combiné versus bras 4) :. érosions = 38 %,. pincements interligne articulaire = 58 % . score total = 47 %.

- Méthode de Larsen : réduction de lapente de la droite de régression (bras 1, 2et 3 combiné versus bras 4) :. érosions = 45 %,. score total = pas de réduction significative.

* Résultats à S48 (par rapport à S24)- bras 1, 2 et 3 : diminution significative dela progression selon la méthode de Genant- bras 4 : diminution de plus de 50% de laprogression évaluée par les méthode deGenant et de Larsen (seul les résultatsobtenus selon la méthode de Genant mon-trent des différences significatives par rap-port à la période précédente)

* Corrélation entre les méthodesR instant tS0 S24 S48

Score total 0,84 0,83 0,83(p < 0,0001)

Nombre 0,83 0,83 0,83d’érosions (p < 0,0001)

R progressionS0-S24 S0-S48

Score total 0,32 0,49(p < 0,0001)

Nombre 0,36 0,41d’érosions (p < 0,0001)


A multicenter double-blind, dose ranging, randomised, placebo-controlled study of recombinant human inter-leukin –1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. 2000 [Jiang (66)] .


Inclusion Voir étude précédente (16).

Exclusion Voir étude précédente[Breshnihan]

Évaluation- Méthode de Genant (érosionet pincement de l’interlignearticulaire – score total).- Méthode de Larsen (érosion– score total).


La méthode de Genant est plus sensible que la méthode de Larsenpour montrer une efficacité de l’IL-1Ra. Ce médicament est plus actif sur les pincements de l’interligne arti-culaire suggérant une action plus efficace sur le cartilage que surl’os (érosion). La mauvaise corrélation pour la progression de la maladie est peut-être due aux mesures faites en une fois pour la méthode de Larsen. Cette étude montre une efficacité radiologique de l’IL-1Ra et doitêtre confirmée par des études à plus long terme. Une progression radiologique plus lente est observé de S24 et S48par rapport à S0-S24. Ceci est en rapport avec la cinétique de lamaladie.

Conclusion CNHIM

Cette étude confirme que l’anakinra ralentit la progression radiolo-gique de la PR. Toutefois de grand écarts existent pour les valeurs calculées avecles différentes méthodes (Larsen et Genant). Les résultats ne sont pas toujours en faveur d’un effet dose. A S24seulement 248 patients sont pris en compte (sur les 347). La méthodologie employée ne répond pas aux exigences desconsensus internationaux pour valider la propriété de ralentisse-ment de la dégradation ostéo-cartilagineuse. Cette propriété nefigure donc pas dans le libellé de l’AMM.

IL-1Ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra).



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Méthodologie

ObjectifEvaluer l’efficacité et la tolérancede l’anakinra en association auméthotrexate chez des patientsatteints de polyarthrite rhumatoïdesévère.

Type d’étudeEtude multicentrique, randomisée,en double aveugle, en associationau méthotrexate versus placebo(méthotrexate seul).


IL-1Ra 0,04 mg/kg/j SC+ méthotrexate 15-25 mg/sem.

- Bras 2 (n = 74) :IL-1Ra 0,1 mg/kg/j SC+ méthotrexate 15-25 mg/sem.

- Bras 3 (n = 77) :IL-1Ra 0,4 mg/kg/j SC+ méthotrexate 15-25 mg/sem.

- Bras 4 (n = 59) :IL-1Ra 1 mg/kg/j SC+ méthotrexate 15-25 mg/sem.

- Bras 5 (n = 72) :IL-1Ra 2 mg/kg/j SC+ méthotrexate 15-25 mg/sem.

- Bras 6 (n = 74) :Placebo + méthotrexate 15-25mg/sem


Résultats

* ACR 20 (% de patients)— ACR 20 à S12bras 1 = 25 ; bras 2 = 35* ; bras 3 = 25*bras 4 = 46* ; bras 5 = 38* ; bras 6 = 19

* différence significative par rapport auplacebo

— ACR 20 à S24bras 1 = 19 ; bras 2 = 30 ; bras 3 = 36bras 4 = 42* ; bras 5 = 35 ; bras 6 = 23

* différence significative par rapport auplacebo

* Effet dose réponse : démontré à S12 et S24

(test de Jonckheere-Terpstra)

* Début de la réponse : entre S4 et S8

* Maintien de la réponse ACR 20 4/6mois (%)bras 1 = 13 ; bras 2 = 30 ; bras 3 = 22bras 4 = 31 ; bras 5 = 35 ; bras 6 = 15Effet dose réponse significatif.

* Amplitude de la réponse :- à S12 : ACR 50bras 4 = 19 % ; bras 5 = 24 %- à S12 : ACR 70bras 4 = 5 % ; bras 5 = 11 %.

Tolérance : * Arrêt de traitement (%): bras 1 = 13 ; bras 2 = 16,2 ; bras 3 = 22,1bras 4 = 22 ; bras 5 = 26,4 ; bras 6 = 18,9

* Réaction au point d’injection (%)(effet le plus fréquent) : bras 1 = 20,6 ; bras 2 = 38 ; bras 3 = 56bras 4 = 64 ; bras 5 = 63 ; bras 6 = 28

* Maux de tête : bras 1, 2, 3, 4 et 5 = 14 – 34 %,bras 6 = 15 %.

* Infections respiratoires hautes : bras 1, 2, 3, 4 et 5 = 14 – 24 %,bras 6 = 22 %.

* Sinusite : bras 1, 2, 3, 4 et 5 = 5-14 %,bras 6 = 15 %.

* Autres effets : douleur abdominale,leucopénie (5 arrêts de traitement).

* Anticorps anti-IL-1Ra : 8,7 % des patients.

Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, incombination with methotrexate. 2002 [Cohen (24)].


Inclusion - PR active depuis 6 mois à 12ans. - Nombre d’articulations tumé-fiées ≥ 6, - Au moins 2 des critères sui-vants . nombre d’articulations dou-loureuses ≥ 9, . raideur matinale ≥ 45 min, . CRP ≥ 1,5 mg/dl. - Traitement par méthotrexate(15-25 mg/sem) depuis 6 moisavec des doses stables depuisplus de 3 mois précédant l’étu-de. - Dose d’AINS ou de corti-coïdes stable pendant les 4semaines précédant l’étude.

Exclusion - Injection intra-articulaire ousystémique de corticoïdesdans les 4 semaines précédantl’inclusion.- Patients traités par pénicilla-mine, sels d’or, azathioprineou ciclosporine dans les 12semaines précédant l’inclu-sion, et patients recevant del’hydroxychloroquine ou de lasulfasalazine dans les 8semaines précédant l’inclu-sion.

Évaluation* Critère d’évaluation principal : ACR 20 à 12 semaines

* Critères d’évaluation secondaires - ACR 50 et 70 à S12 et S24, - amélioration des critères composant l’ACR entre S0, S12 et S24,- VS, - durée de la raideur matinale, - maintien de la réponse ACR 20 à S24.

Conclusion des auteurs L’association méthotrexate et anakinra est une alternative pour lespatients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont la réponse auméthotrexate en monothérapie n’est pas satisfaisante.

Conclusion CNHIMCette étude confirme l’efficacité clinique de l’anakinra. L’amplitude de réponse est modeste (environ 40 % de répondeurs).Des résultats radiologiques auraient été intéressants pour l’associa-tion anakinra méthotrexate.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ;IL-1ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra) ;CRP : C Réactive Protéine ; VS : vitesse de sédimentation.



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Méthodologie

Objectif- Evaluer l'efficacité d’anakinra à ladose de 100 mg sur la progressionradiologique à 52 semaines- Confirmer l’efficacité d’anakinradans les signes et symptôme de laPR en association au méthotrexatechez des patients dont la réponseau méthotrexate seul n’est passatisfaisante.

Type d’étudeEtude multicentrique randomisée,en double aveugle, versus placebo906 patients (après randomisa-tion).

Schéma posologiqueAnalyse intermédiaire sur 506patients.- Bras 1 (n = 250) :

IL-1Ra = 100 mg/j en SC+ méthotrexate

- Bras 2 (n = 251) : Placebo + méthotrexate

Durée : 52 semaines (analyse intermédiaire à S24).

Résultats* ACR — ACR 20bras 1 = 38 %* ; bras 2 = 22 %

* différence significative par rapport au placebo.

— ACR 50bras 1 = 17 %* ; bras 2 = 8 %

* différence significative par rapport auplacebo.

— ACR 70bras 1 = 6 %* ; bras 2 = 2 %

* différence significative par rapport au placebo.

* Atteinte de l’ACR 20 à S4 bras 1 = 21 % ; bras 2 = 11 % (p = 0,004)

* Maintien d’une réponse prolongéedurant 24 semainesbras 1 = 27 % ; bras 2 = 12 % (p < 0,001)

* HAQ bras 1 = 183 ; bras 2 = 169 (p = 0,017)

* Résultats radiologiques :non encore disponibles


Etude 990145 [Dossier technique (160)].


Inclusion - Diagnostic de PR depuis 6mois.- Au moins une érosion au poi-gnet aux mains ou aux pieds. - PR active :. nombre d’articulations gon-flées ≥ 6, . nombre d’articulations dou-loureuses ≥ 9, . PCR ≥ 1,5 mg/dl, . VS ≥ 28mm à la 1ère heure).


Évaluation* Critère d’évaluation prin-cipal : proportion de patients attei-gnant l’ACR 20 à S24.

* Critères d’évaluationsecondaires - Proportion de patients attei-gnant l’ACR 50 et ACR 70 àS24. - HAQ.- Maintien de l’efficacité del’anakinra dans le temps.

Conclusion des auteurs Efficacité de l’anakinra associé au méthotrexate sur les signes cliniques de la PR, effet rapide et maintien de l’efficacité.

Conclusion CNHIMConfirmation des études précédentes avec efficacité clinique modeste (moins de 40 % de répondeurs) en atten-te des résultats radiologiques.

ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; IL-1Ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra).

Tableau 41 : Principaux effets indésirables de l’anakinra observés depuis la commercialisation (160).

Système atteint Symptomatologie

Peau et tissus sous-cutanés Très fréquents (> 10 %)Réaction au point d'injection

Systèmes lymphatique `et sanguin Fréquents (1 % à 10 %)Neutropénie

Système nerveux Très fréquents (> 10 %)Céphalée

Infections et infestations Fréquents (1 % à 10 %)Infections graves nécessitant une hospitalisation

Fréquence



* Réactions allergiquesLa majorité de ces réactions se sont manifestées lorsdes essais cliniques par des éruptions maculopapu-leuses ou urticariennes. En cas de réaction allergiquesévère, l'administration du médicament doit êtreinterrompue et un traitement approprié doit être ins-tauré.

* Infections gravesL’anakinra doit être prescrit avec prudence chez lespatients ayant des antécédents d'infections récur-rentes ou des pathologies sous-jacentes prédisposantaux infections.

* NeutropénieUne numération des polynucléaires neutrophiles estrecommandée avant de débuter un traitement paranakinra puis, pendant le traitement, une fois parmois au cours des 6 premiers mois et ensuite tous lestrois mois. Chez les patients qui deviennent neutropé-niques (nombre de PNN < 1,5.109/l), le nombre dePNN doit être étroitement surveillé et le traitementdevra être interrompu.

* ImmunosuppressionMême s’il n'est pas établi qu'une exposition chroniqueà l’anakinra puisse augmenter l'incidence des patholo-gies malignes, son utilisation chez des patientsatteints d'une pathologie maligne préexistante n'estpas recommandée.

* VaccinationsEn l'absence de données sur les effets de la vaccina-tion chez des patients traités par anakinra, il n'est pasrecommandé d'administrer de vaccin vivant pendantle traitement par anakinra.

* Sujet âgé (≥ 65 ans). Au total, 635 patients de plusde 65 ans, dont 131 patients de plus de 75 ans, ontété inclus dans les essais cliniques. Aucune différenceglobale de tolérance ou d'efficacité n'a été observéeentre ces patients et des patients plus jeunes. En rai-son d'une incidence plus élevée des infections dans lapopulation âgée en général, le traitement devra êtreinstauré avec prudence chez le sujet âgé.


Aucune étude d'interaction entre anakinra et d'autresmédicaments n'a été réalisée. Lors des essais cli-niques, aucune interaction avec d'autres médica-ments (dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les corticoïdes et les traitements de fond de la polyar-thrite rhumatoïde [DMARDs]) n'a été observée.En raison du risque accru d’infections graves et deneutropénies observées dans une étude réalisée chezdes patients traités simultanément par anakinra etétanercept (sans bénéfice d’efficacité), l’administra-tion simultanée d’anakinra et d’étanercept ou d’autreanti-TNF n’est pas recommandée (160).

3.15.6.7. Grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d’ana-kinra chez la femme enceinte.Les études animales n'ont pas montré d'effet délétèredirect ou indirect en rapport avec la gestation, le

développement embryofoetal, la mise bas ou le déve-loppement postnatal.L'administration de l’anakinra chez la femme enceinten'est pas recommandée. Les femmes en âge de pro-créer devront utiliser une méthode de contraceptionefficace pendant le traitement.En l'absence de données sur le passage de l'anakinradans le lait maternel, l'utilisation de KINERET® n'est pasrecommandée chez les femmes qui allaitent.


L’anakinra a montré son efficacité seul mais surtouten association avec le méthotrexate (indication AMM)sur les signes et symptômes de la polyarthrite rhu-matoïde.

Son délai d’action est d’environ 1 mois. Son activitéclinique est moins puissante que celle des anti–TNFα.Son action sur le ralentissement de la progressionradiologique de la maladie est prometteuse mais doitêtre confirmée par les résultats d’étude en cours.

Sa tolérance semble bonne mais les données dont ondispose sont sur des périodes trop courtes. Le bénéfi-ce clinique modeste et la nécessité d’injections souscutanées quotidiennes placent cette biothérapieambulatoire au second plan après les anti-TNF.

4. Stratégie thérapeutique

Le but de la prise en charge de la PR est de contrôlerles dommages articulaires, prévenir la perte de fonc-tion et diminuer la douleur. L’obtention d’une rémis-sion est plus rare.Outre le traitement médicamenteux, certains traite-ments physiques existent tels le laser, les orthèses etattelles, l’exercice physique, la balnéothérapie. La chirurgie doit être réservée aux formes graves.



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En brefLes traitements de fond ont une efficacité démon-trée pour contrôler l’inflammation clinique et biolo-gique. Le taux de maintenance thérapeutique destraitements de fond conventionnels est d’environ20 % à 5 ans sauf pour le méthotrexate où il dépas-se 60 % à 5 ans.L’introduction précoce d’un traitement de fond per-met un meilleur contrôle des paramètres cliniques,biologiques et dans certaines études une moindreprogression radiologique.Le méthotrexate constitue une thérapeutiquemajeure. Son efficacité est rapide et se maintient lors d’untraitement prolongé. L’association à la sulfasalazineet à l’hydroxychloroquine possède un taux de main-tenance thérapeutique supérieur à 60 % à 5 ans.Les corticoïdes à faible dose pourraient freiner l’ap-parition des lésions radiologiques.Les traitements ciblés contre les cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα (récepteurs solublesdu TNFα, anticorps monoclonaux anti-TNFα ontouvert une nouvelle ère thérapeutique et possèdentune efficacité parfois spectaculaire même en casd’insuffisance d’efficacité du méthotrexate.

4.1. Arbres décisionnels Figures 8 et 9

La stratégie thérapeutique dans la PR n’est pas entiè-rement codifiée. En effet peu d’essais comparatifspermettent de trancher entre telle ou telle attitudethérapeutique. Par conséquent les arbres décisionnelsdes sociétés savantes, basés sur la médecine fondéesur les preuves, restent assez flous (voir par exempleles recommandations ACR 2002). De plus il n’existeaucun consensus sur la stratégie thérapeutique despatients atteints de PR. L’imprécision de ces recom-mandations oblige chaque clinicien à appliquer sonpropre arbre décisionnel en fonction des caractéris-tiques du patient et de sa PR (antécédents, échec ouintolérance à certains DMARD, état rénal et hépa-tique, évolutivité synoviale, rapidité de la destructionarticulaire, signes extra-articulaires, etc). Les auteursen proposent un parmi d’autres.

4.2. Autres approches

4.2.1. Les anticorps anti–CD4

Il s’agit d’agents biologiques spécifiquement dirigéscontre les cellules CD4. Ces cellules sont impliquéesdans l’initiation de la polyarthrite rhumatoïde du faitde leur rôle dans l’immunité humorale et cellulaire.Les résultats de cette approche chez l’homme sontpour l’instant mitigés (21, 22, 145, 154).

4.2.2. L’IL-10

Il s’agit d’une cytokine anti-inflammatoire naturelle

qui inhibe les cytokines pro-inflammatoires commel’IL-1 et le TNFα ainsi que la fonction de présentationde l’antigène. Dans une étude randomisée en doubleaveugle, l’IL 10 SC pendant 28 jours a montré un gainsur l’ACR de 20% par rapport au placebo (79).

4.2.3. Les tétracyclines

La minocycline a montré qu’elle était capable de dimi-nuer les signes cliniques notamment en cas d’intro-duction précoce après le début de la PR mais égale-ment de retarder la progression radiologique de lapolyarthrite rhumatoïde. Toutefois d’autres étudessont nécessaires pour déterminer sa place dans la PR (2).

4.2.4. Le rituximab

Anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 des lym-phocytes B, le rituximab pourrait rentrer dans l’arsenalthérapeutique des PR résistantes au méthotrexate.Des résultats préliminaires montrent un taux deréponse proche de 80 % avec deux perfusions et uneffet rémanent pendant 6 mois (Edwards ACR 2002 :étude non encore publiée).

4.2.5. Le CTLA4-Ig

L’activation T peut être bloquée en interférant avec lavoie de co-stimulation entre la cellule présentatriced’antigène et le lymphocyte T. CTLA4-Ig est une pro-téine de fusion entre le domaine extra-cellulaire deCTLA4 et la fraction Fc d’une immunoglobuline. Le CTLA4-Ig est en cours d’investigation dans la PR.



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Figure 8 : Arbre décisionnel selon les recommandations ACR (American College of Rheumatology)

PR au début :

“peu sévère” : hydroxychloroquine ou sulfasalazine“plus sévère” : méthotrexate seul ou en association

Sans méthotrexate préalable

Autre monothérapie AssociationMéthotrexate

puis

Méthotrexate (25 mg/semaine) réponse partielle ou intolérance

Association

Association

BiothérapieAutre monothérapie

Monothérapie

si

La perfusion de CTLA4-Ig apporte une améliorationclinique et biologique au cours de la PR insuffisam-ment contrôlée par le méthotrexate avec une toléran-ce correcte (Kremer, ACR 2002 : étude non encorepubliée).

4.2.6. Les anticorps anti–récepteur de l’interleukine 6 (MRA)

MRA est un anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’interleukine 6. Les essais contrôlés pré-liminaires sont intéressants au cours de la PR(Nishimoto, ACR 2002 : étude non encore publiée).



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Figure 9 : Arbre décisionnel (référence CNHIM).

PR “peu sévère” ou dediagnostic incertain

Hydroxychloroquine + corticoïdes ou AINS

Bons résultats Échec

Échec

PR “modérée” à “sévère”

Méthotrexate+ corticoïdes ou AINS

Échec Bons résultats



Changementde biothérapie

anti-TNFα

Changementde biothérapie

anti-TNFα

Bons résultats

Anakinra+ méthotrexate

Sels d’orSalazopyrineLéflunomide

Trithérapieméthotrexate

+ sulfasalazine+ hydroxy-chloroquine

Biothérapieanti-TNFα :infliximab,étanercept,adalimumab

4.2.7. Immuno-absorption sur protéine A

L'immuno-absorption sur protéine A a été utiliséepour des polyarthrites rhumatoïdes réfractaires (2).

4.2.8. La thérapie génique

Le principe est de permettre aux articulations lésées deproduire des protéines capables d’inhiber l’inflammationet de bloquer la destruction de l’articulation. Une étudeclinique chez l’homme utilisant un vecteur rétroviraltransportant le gène de l’IL-1 Ra a ouvert la voie (85).

4.2.9. La greffe de moelle

Pour les polyarthrites sévères une thérapeutiqueimmunosuppressive intense peut être envisagée(cyclophosphamide) suivie d’une greffe de moelle.Cette opération permettrait d’épurer le systèmeimmunitaire des cellules les plus agressive (126). La fréquence des effets indésirables et des rechutesavec ce type d’approche relèguent cette option dansle cadre de la recherche depuis l’avènement des anti-TNF.

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142 - Van Gestel A, Prevoo M, Van’t Hof M, Van Rijswijk M,Van De Putte L, Van Riel P. Development and validation ofthe European League Against Rheumatism response criteria forrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996 ; 39 (1) : 34-40.143 -Van Gestel A, Haagsma C, Van Riel P. Validation ofrheumatoid arthritis improvement criteria that include simpli-fied joint counts. Arthritis Rheum 1998 ; 41 (10) : 1845-50.144 - Van Gestel A, Andreson J, Van Riel P, Boers M,Haagsma C, Rich B et al. ACR and EULAR improvement cri-teria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials.J Rheumatol 1999 ; 26 (10) : 705-11.145 - Veale DJ, Reece RJ, Parsons W, Radjenovic A,O'Connor PJ, Orgles CSet al. Intra-articular primatised anti-CD4: efficacy in resistant rheumatoid knees. A study of com-bined arthroscopy, magnetic resonance imaging, and histo-logy. Ann Rheum Dis 1999 ; 58 : 342-9.146 - Walker J, Sheather-Reid R, Carmody J, Vial J, Day R.Nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis andosteoarthritis. Support for the concept of “responders” and“nonresponders”. Arthri and Rheum 1997 ; 40 (11) : 1944-54.147 - Walker A. Determinants of serious liver disease amongpatients receiving low-dose methotrexate for rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum 1993 ; 36 (3) : 329-35.148 - Weinblatt M, Kaplan H, Germain B, Block S, SolomonS, Merriman R and al. Methotrexate in rheumatoid arthritis.A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum1994 ; 37 (10) : 1492-8.149 - Weinblatt M, Kaplan H, Germain B, Merriman R, SolomonS, Wall B et al. Low-dose methotrexate compared with aurano-fin in adult rheumatoid arthritis. A thirty-six-week, double-blindtrial. Arthritis Rheum 1990 ; 33 (3) : 330-8.150 - Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ,Fleischmann RM, Fox RI et al. A trial of etanercept, a recom-binant tumor necrosis factor receptor : Fc fusion protein, inpatient with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. NEngl Med 1999 ; 253 : 253-9.151 - Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW,Weisman MH, Birbara CA et al. Adalimumab, a fully humananti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, forthe treatment of rheumatoid arthritis in patients takingconcomitant methotrexate: the ARMADA trial. ArthritisRheum 2003 ; 48 (1) : 35-45.152 - Weinblatt M, Maier A, Fraser P, Coblyn J. Longtermprospective study of methotrexate in rheumatoid arthritis :conclusion after 132 months of therapy. J Rheumatol 1998 ;25 (2) : 238-42.153 - Weinstein A, Marlowe S, Korn J, Farouhar F. Low-dosemethotrexate treatment of rheumatoid arthritis. Long-termobservations. Am J Med 1985 ; 79 (3) : 331-7.154 - Wendling D, Racadot E, Wijdenes J, Sibilia J, Flipo RM,Cantagrel A et al. A randomized, double blind, placebo controlledmulticenter trial of murine anti-CD4 monoclonal antibody therapyin rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998 ; 25 : 1457-61.155 - Williams HJ, Ward JR, Dahl SL, Clegg DO, Willkens RF,Oglesby Tet al. A controlled trial comparing sulfasalazine,gold sodium thiomalate and placebo in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988 ; 31 : 702-13.156 - Wolfe F, Mitchell D, Sibley J. The mortality of rheu-matoid arthritis. Arthritis Rheum 1994 ; 37 (4) : 481-94.157 - Yang BB, Baughman S, Sullivan JT. Pharmacokineticsof anakinra in subjects with different levels of renal function.Clin Pharmacol Ther. 2003 ; 74 (1) : 85-94.158 - Yang B, Frazier J, McCabe D, Young J D Populationpharmacokinetics of recombinant interleukin – 1 receptorantagonist (Anakinra) in subjects with rheumatoid arthritis[Abstract and poster]. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 153.159 - OMS (Organisation Mondiale de la Santé). CIM-10.1993 ; 66p160 - Documentation laboratoire.

Glossaire/Abréviations

- ACR : American College of Rheumatology (ancien-nement ARA).- AIMS : Arthritis Impact Measurement Scale : échellede qualité de vie spécifique de la polyarthrite rhumatoï-de, adaptée et validée en français sous le nom d'EMIR.- Allèle : chacun des deux gènes d’une paire de chro-mosome. Chaque allèle exerce la même fonction,mais d’une manière différente.- Anticorps chimérique : anticorps issu d’une com-binaison biotechnologique, comportant un fragmentFc d’origine humaine et un fragment Fv d’origine ani-male (murin en général).- Anticorps humanisé : anticorps chimérique dont lapartie animale est réduite au minimum.- Apoptose : mort cellulaire programmée.- ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR).

- Arthrite : atteinte inflammatoire de la membranesynoviale de l'articulation.

- AUR : auranofine (sel d'or).- AZA : azathioprine.

- CHO : cellules ovariennes de hamster chinois.- CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité.- Coxib : AINS inhibant sélectivement l'isoenzyme COX-2, qui s'exprime essentiellement dans des conditionspathologiques, notamment au cours de l'inflammation.- CRP : C Réactive Protéine (marqueur de l'inflammation).- CSA : ciclosporine A.- Cytokine : glycoprotéine sécrétée par les lympho-cytes et les macrophages, intervenant dans les méca-nismes de défense de l’organisme, dans le développe-ment et la régulation du système immunitaire, dansl’hématopoïèse…- DAS : Disease Activity Score : critère d'évaluationde la réponse au traitement.- Dérouillage matinal : période nécessaire au retour àla normale de la fonction articulaire après l'enraidissement.- DCART : Disease Controlling Anti-RheumaticTherapy : traitement qui améliore et maintient lafonction articulaire et qui prévient ou ralentit la pro-gression radiographique pendant au moins un an.- DHODH : DiHydro-Orotate DésHydrogénase : enzy-me mitochondriale intervenant dans la synthèse despyrimidines, inhibée par le léflunomide.- DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug :traitement de fond de la PR (= SMARD + DCART).- DR : sous-groupe de gènes du système HLA II.- EMIR : Echelle de Mesure de l'Impact de la polyar-thrite rhumatoïde : échelle de qualité de vie spécifiquede la PR, adaptation validée en français de l'AIMS.- Epitope : partie de l'antigène (déterminant antigé-nique) reconnue par l'anticorps ou le récepteur T ou lecomplexe majeur d'histocompatibilité. - Epitope partagé : partie commune à plusieurs anti-gènes, reconnue par le même anticorps ou récepteurT ou molécule HLA.- EULAR : European League Against Rheumatism.- EVA : Echelle Visuelle Analogique : mesure validéede l'intensité de la douleur.



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- FACIT : Functional Assessment of Chronic IllnessTherapy : ensemble d’échelles de qualité de vie spé-cifiques de maladies chroniques.- Facteur rhumatoïde (FR) : auto-anticorps anti-immunoglobuline G caractéristique, mais non spéci-fique, de la polyarthrite rhumatoïde.- HACA : Human Anti-Chimeric Antibody.- HAQ : Health Assessment Questionnaire : échelle dequalité de vie généraliste.- HLA : Human Leucocyte Antigens : ensemble desantigènes présents à la surface des cellules de l'orga-nisme et spécifiques d'un individu (synonyme : histo-compatibilité).- ICAM-1 : molécule d'ahésion des leucocytes auxcellules endothéliales, intervenant dans la premièrephase du recrutement de ces cellules pour le siteinflammatoire.- Idiotope : épitope porté par le fragment variabledes immunoglobulines et des TCR, reconnu par uneautre immunoglobuline ou un TCR (phénomène d'au-to-immunité : les immunoglobulines peuvent êtrereconnues comme antigènes, par des anticorps anti-idiotypiques).- Idiotype : ensembles des idiotopes. - IL : Interleukine.- IL-1Ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine1 (anakinra).- Indices de Genant, Larsen, Sharp, Sharp modifiépar van der Heijde : critères d'évaluation radiogra-phique de la PR.- Indice de Lee : mesure de l'état fonctionnel dupatient (score obtenu par auto-questionnaire).- Indice de Ritchie : score articulaire (articulationsenraidies ou douloureuses et articulations enflées).- INFγγ : Interféron γ.- Infiltration : injection intra-articulaire.- Likert (échelle de) : échelle semi-quantitatived'évaluation de la douleur par exemple, comportantplusieurs classes assorties d'une cotation chiffrée.- MACTAR : MacMaster-Toronto Arthritis : questionnairesur l'impact fonctionnel de la maladie, adaptable au patient.- Métalloprotéase : enzyme responsable de la des-truction du tissu cartilagineux (cathepsine, collagé-nases, stromélysine).- MHAQ : Modified Health Assessment Questionnaire :version réduite de l'HAQ.- MHIQ : MacMaster Health Index : mesure fonction-nelle standard.- MOS : Medical Outcome Study : ensemble d'échellesde qualité de vie développées dans les années 80 parla Rand Corporation, dont le SF-36.

- Nodule rhumatoïde : nodosité généralement sous-cutanée, parfois viscérale.

- OMERACT : Outcome Measurement in RheumatoïdArthritis Clinical Trials- Pannus : tissu de granulation synovial envahissantprogressivement l'articulation dans la polyarthriterhumatoïde.- PET : Problem Elicitation Technique : questionnaired’évaluation du retentissement fonctionnel de lamaladie.- PG : prostaglandine.- Phénotype : Mode d'expression d'un gène, fonctiondes conditions environnementales.- PR : Polyarthrite Rhumatoïde.- PR séropositive : PR présentant un facteur rhuma-toïde circulant.- Réseau idiotypique : ensemble des idiotypes d'unindividu, qui participe à la régulation de l'immunité etde l'auto-immunité.- Rhumatisme : maladie chronique de l'appareil loco-moteur (os, cartilage, tendon, membrane synoviale)..

- SAPS : sulfasalazine.- SF-36 : Short Form 36 : échelle de qualité de viegénéraliste (appartient à l'ensemble MOS).- SMARD : Symptoms Modifying Anti-Rheumatic Drug :traitement qui améliore les signes cliniques de la PRsans effet démontré sur l'évolution radiographique.- Syndrome de Felty : association PR + leucopénie< 4 000 / mm3 avec neutropénie (polynucléaires neu-trophiles < 1 500 / mm3) + splénomégalie.- Synovite : inflammation de la membrane synovia-le, associée à un épanchement.- TCR : récepteur des lymphocytes T spécifique del'épitope d'un antigène.- Ténosynovite : atteinte inflammatoire des tendons.- Tériflunomide : métabolite actif du léflunomide (A77 1726).- TGFββ : Transforming Growth Factor β.- Th1 : cytokines pro-inflammatoire (TNFa, IL1, IL6, IL8).- Th2 : cytokines anti-inflammatoires (IL4, IL10,IL13).- TIMP : Tissue Inhibitor of MetalloProtease.- TNFαα : Tumor Necrosis Factor α : cytokine pro-inflammatoire.- Vascularite : atteinte vasculaire d'expression cli-nique variable (ulcération cutanée, neuropathie,nécrose, colite…), de mauvais pronostic.- VCAM-1 : molécule d'adhésion des leucocytes auxcellules endothéliales, intervenant dans la premièrephase du recrutement de ces cellules pour le siteinflammatoire.- VS : Vitesse de Sédimentation (globulaire) : mar-queur de l'inflammation.



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1. Introduction

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une des maladiesinflammatoires chroniques les plus fréquente (6, 7,8). Elle touche environ 0,5 à 1 % de la population àtravers le monde. Son incidence annuelle est de 0,5pour mille et sa prévalence de 8 pour mille (16, 17).

Le traitement a longtemps reposé sur les médica-ments modifiant la pathologie (DMARDs ou SMARDs)associés à l’aspirine et aux anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS).

Les nouvelles thérapeutiques anti-TNF alpha ont révo-lutionné le traitement de la PR mais ils ont égalementgénéré des coûts d’acquisition élevés.

Gabriel a modélisé le coût de la pathologie (7). Chezles femmes, les coûts incrémentaux médians (coûtsdirects, indirects et non-médicaux) vont de 89 000 à122 000 US$ pour les 25 premières années d’évolu-tion de la pathologie. Chez les hommes, les coûts sontcompris entre 60 000 et 103 000 US$.

De nombreuses études de qualité de vie ont étépubliées (9, 18) mais, ne comportant pas d’analyseéconomique, elles ne font pas l’objet d’une description ici.

Dans cet article, l’utilisation des anti-COX2 (oucoxibs) ne sera pas développée car elle a déjà faitl’objet d’un article dans Dossier du CNHIM [Dossierdu CNHIM 2003 : XXIV (2)].L’étude se limitera aux deux anti-TNFα commerciali-sés, l’infliximab (RÉMICADE®) et l’étanercept (ENBREL®). Une recherche sur la base Medline® a été réalisée.La période d’analyse porte sur les années 1980 à2003. La dernière consultation de cette base remonteau 2 Mai 2003. La recherche a croisé les mots «cost»,«economics», «rheumatoid arthritis», «new drug»,«etanercept» et «infliximab». Une recherche effec-tuée avec les mots clés anakinra (KINERET®) et adali-mumab, n’a rien mentionné. Dans cette analyse des articles publiés, seuls lesarticles en langue anglaise ont été inclus. De plus, cesarticles devaient présenter des comparaisons entredifférentes thérapeutiques. Cinq études ont ainsi étérecensées.

2. Les coûts

En 2001, Lubeck (12) a démontré que les coûts aug-mentent avec l’âge et la durée d’évolution de la pathologie. Les coûts directs varient de 2 299 US$ par an auCanada (3) à 13 549 US$ par an aux USA (19).Selon Silbia (16) les coûts se répartissent ainsi :- coûts directs : 25 à 50 %,- coûts indirects : leur évaluation est difficile car ellediffère en fonction des spécificités nationales et nesont pas valorisables pour les femmes au foyer, lesétudiants et les personnes âgées (16). De plus, les coûts augmentent de façon proportion-nelle avec le handicap fonctionnel (21).

En 2000, Maravic (13, 14) a mené une étude pros-pective descriptive sur une durée de six mois afin demesurer l’impact médical et les coûts. Cette étude aété mené chez 20 patients souffrant de PR et ayantbénéficié d’une prise en charge multidisciplinaire deleur pathologie. Les patients ont été évalués à 3 et 6mois après le début de la prise en charge. Le coûttotal moyen pour la période a été de 3 429 ± 880euros. Les coûts incluent notamment les examens delaboratoire (39 %) et les soins en service de rhuma-tologie (16 %). Une évolution favorable a été objecti-vée pour la qualité de vie, sauf en ce qui concernel’isolement social.

Un groupe de travail de l’OMERACT a développé desrecommandations spécifiques aux pathologies rhuma-tologiques (8).

3. Méthodologie

Dans certaines études, l’efficacité est mesurée selonun critère défini par le Collège Américain deRhumatologie : l’ACR (American College ofRheumatology). La réponse ACR prend en compte : - le nombre d’articulations sensibles et gonflées, - l’activité physique établie par un observateur et lepatient lui-même, - l’évaluation de la douleur par le patient,- un score de désagrément physique (HAQ),- et la réponse en terme de VS ou de CRP. Il est ainsi établi un ACR 20, un ACR 50 ou un ACR 70,selon le pourcentage (20, 50 ou 70) d’améliorationdes paramètres définis ci-dessus.



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Évaluation pharmaco-économique

Céline Menat1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1et la participation du comité de rédaction

1. Service Pharmacie - Hôpital Minjoz CHU Besançon Remerciements : Francis Fagnani (CEMKA-EVAL, Bourg-La-Reine)

4. Les Etudes de minimisation descoûts ou études coût-coût (15)

4.1. Perspective

La perspective adoptée est celle de la société (Pays-Bas).

4.2. Méthodologie

4.2.1. Caractéristiques des patients

Les coûts totaux associés à l’administration d’étaner-cept versus infliximab + méthotrexate sont comparés.L’étude porte sur des patients atteints de polyarthritemodérée à sévère pendant une année de traitement.L’article modélise l’utilisation des deux traitements enutilisant des articles publiés ou non, ainsi qu’un panelDelphi (cf Glossaire page) pour estimer les ressourcesutilisées par les deux traitements (4 rhumatologues et4 infirmières) et un groupe d’experts (les 4 rhumato-logues du Delphi panel). Les opinions cliniques dugroupe d’experts ont servi à valider les propositions.

4.2.2. Schéma thérapeutique

La modélisation s’appuie sur des idées fortes validéespar le groupe d’experts. Ces assertions concernent lesmodalités d’administration et les doses administrées :- l’étanercept est administré en sous-cutané à domi-cile, à la dose de 25 mg/ semaine, au maximum, - l’infliximab est administré en intra-veineuse à l’hôpi-tal, à la dose de 3 mg/kg toutes les 8 semaines. La comparaison “étanercept” versus “infliximab +méthotrexate” s’explique par le fait que le traitementclassique est défini par Wyeth en collaboration avecdes professionnels de santé des Pays-Bas.

4.2.3. Analyse de sensibilité

L’analyse de sensibilité univariée fait varier le nombrede flacons employés, le temps infirmier passé, lestransports, la perte de productivité et le coût par jourde travail perdu.

4.3. Résultats

Le différentiel de coûts entre les deux schémas théra-peutiques, en ne prenant en compte que les coûts destraitements est de 76 US$ (12 610 US$ pour le grou-pe infliximab versus 12 534 US$ pour le groupe éta-nercept). Ce sont les coûts des médicaments associés qui aug-mentent la différence entre les deux groupes (5 049versus 108 US$). Ces médicaments associés sont lis-tés dans l’article, il s’agit principalement du métho-trexate pour le bras infliximab. Auxquels s’ajoutent les coûts de transport (différentielde 66 US $ en plus dans le groupe infliximab) et laperte de productivité (différentiel de 314 US$ en plusdans le groupe infliximab). Au final, les coûts totaux par an sont de 18 046 US$pour infliximab versus 12 648 US$ pour étanercept,soit une différence de 5 398 US$, soit une augmenta-tion des coûts annuels de 42,7% par patient.Le temps passé à l’hôpital est estimé à 6,1 jours valo-risé à 372 US $ par an.

4.4. Conclusion et critiques

Cet article est basé sur une modélisation. Or cettemodélisation ne prend en compte qu’un seul pays, lesPays Bas dont le système de soins est très différent decelui de la France par exemple.

La non indépendance des auteurs est à souligner. Eneffet le traitement de référence est défini en collabo-ration avec le laboratoire Wyeth, laboratoire commer-cialisant étanercept. De plus le troisième auteur estissu de Wyeth.

Enfin, la nature des traitements comparés (étanercept+ méthotrexate versus infliximab + méthotrexate),est en contradiction avec le but de l’étude qui estl’évaluation de l’étanercept utilisé seul.

5. Les Etudes coût-utilité

5.1. Etude de Wong (20)

5.1.1. Perspective

La perspective adoptée est celle de la société (Etats-Unis).

5.1.2. Méthodologie

Il s’agit d’une étude coût-utilité comparant “infliximab+ méthotrexate” versus “méthotrexate + placebo”. L’étude porte sur des patients ayant une polyarthriteactive ou réfractaire. Sa durée est de 54 semaines detraitement.

L’étude utilise les données cliniques de l’essai rando-misé ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritiswith Concomitant Therapy), étude randomiséeincluant 428 patients, et les données de survie et dequalité de vie d’ARAMIS (the Arthritis, Rheumatism,and Aging Medical Information System).

L’extrapolation des données à 54 semaines est réali-sée à l’aide d’un modèle de Markov (cf Glossairepage). Ce modèle est développé à partir des donnéesd’ARAMIS. Le modèle est basé sur 16 états de santé(+ la mort) définis comme une combinaison de 4niveaux de sévérité et 4 scenarii de traitement.

Le critère d’efficacité retenu est l’espérance de vie à54 semaines et les QALY (Quality Adjusted Life Year)à 54 semaines.

Une analyse de sensibilité est réalisée prenant encompte de nombreux paramètres (âge, sexe, etc.), untaux de 3 % est pris en compte pour l’actualisation.

5.1.3. Résultats

Après 54 semaines de traitement par l’association“infliximab + méthotrexate”, la probabilité de surve-nue d’un problème sévère diminue pour passer de 23à 11 %. En extrapolant les données d’ATTRACT, le traitementpar “infliximab + méthotrexate” augmente l’espéran-ce de vie de 1,7 mois et les QALY de 4 mois.La première année de traitement par “infliximab +méthotrexate” coûte 10 500 US$ de plus que le trai-tement “méthotrexate + placebo”. Le ratio coût-efficacité obtenu est de 26 800 US$ parQALY gagné.



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Une actualisation a été réalisée (taux de 3 %) et leratio est passé alors à 30 500 US$.

5.1.4. Conclusion

Cette étude est basée sur une modélisation. Les données cliniques et d’efficacité proviennent d’es-sais thérapeutiques, ce qui rend difficile leur extrapo-lation à la population “tout venant”. En effet lespatients inclus dans des essais thérapeutiques sontsélectionnés selon des critères très précis, afin deconstituer un groupe homogène de patients présen-tant un stade précis de la pathologie étudiée. Ce quin’est jamais le cas lorsque l’on se place d’un point devue pragmatique.

La posologie d’infliximab utilisée dans l’étudeATTRACT - 3 ou 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines- est différente de celle employée en France.

5.2. Etude de Kobelt (10)

5.2.1. Perspective

La perspective adoptée est celle de la société (Suèdeet Royaume-Uni).


Il s’agit d’une étude coût-utilité comparant l’associa-tion “infliximab + méthotrexate” versus méthotrexateseul.L’étude utilise les données cliniques de l’essai rando-misé ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritiswith Concomitant Therapy), étude randomiséeincluant 428 patients.

L’extrapolation des données d’efficacité d’infliximabsur la progression de la pathologie et les coûts asso-ciés est réalisée à l’aide des données épidémiolo-giques de cohortes suédoises et anglaises suivies pen-dant plus de 15 ans. Un modèle de Markov est utilisé (cf Glossaire).

Les ressources consommées sont estimées à partird’études de cohortes et à partir de données observéespar les auteurs.Les coûts directs et indirects sont pris en compte. Une analyse de sensibilité est conduite.

L’étude ATTRACT ne suivant les patients que pendant54 semaines, les auteurs ont extrapolé les résultatsau delà de la première année. La simulation porte surun suivi de 10 ans.Une analyse de sensibilité est réalisée, elle est bapti-sée « modèle alternatif » et prend en compte uneperte d’efficacité du traitement.

5.2.3. Résultats

Un à deux ans de traitement par infliximab réduit laconsommation des ressources directes et indirectes.

Le coût par QALY gagné est de :- 3 440 € en Suède et de 34 800 € au Royaume Unipour une année de traitement,- 16 100 € en Suède et de 48 200 € au Royaume Unipour deux années de traitement.

Le gain respectif en QALY est de 0,248 en Suède et de0,298 au Royaume Uni.

L’analyse de sensibilité fait varier les prix d’acquisitiondes médicaments. Ainsi le coût par QALY gagné pourune année de traitement est de 16 100 € en Suède etde 37 900 € au Royaume Uni.

5.2.4. Conclusion

Les fortes différences entre les résultats observés enSuède et au Royaume Uni s’expliquent par :- les coûts d’acquisition d’infliximab (505 € le flaconen Suède et 728 € le flacon au Royaume Uni),- un taux d’actualisation différent (3 % en Suède et 6 %au Royaume-Uni).

Une des limites soulignée par les auteurs est le faitqu’ils aient peu de patients avec une pathologie trèsinvalidante.Cette étude est basée sur une modélisation et les don-nées utilisées proviennent d’essais cliniques.

6. Les Etudes coût-efficacité

6.1. Première étude de Choi (1)

6.1.1. Perspective

La perspective adoptée est celle de la société (États-unis).


Il s’agit d’une étude coût-efficacité comparant 6options thérapeutiques : “étanercept + méthotrexa-te” versus “étanercept” versus “ciclosporine + métho-trexate” versus “hydrochloroquine + sulfasalazine +méthotrexate” versus “méthotrexate” versus “pas detraitement de deuxième ligne”.

L’étude porte sur six mois. Les données sont modéli-sées à l’aide d’un arbre de décision. Les données d’ef-ficacité proviennent de trois essais randomisés endouble aveugle et d’un essai en ouvert. L’efficacité est mesurée en terme d’ACR20 et par unemoyenne pondérée représentée par la proportion depatients répondeurs ACR20, ACR50 et ACR70 (nom-mée ACR70WR). Une analyse de sensibilité estconduite. Les résultats obtenus ne sont pas actualisés.

6.1.3. Résultats

Le ratio coût-efficacité incrémentale du groupe“méthotrexate + étanercept” par rapport au groupe“méthotrexate” est de 34 800 US$ /ACR 70WR.

6.2. Deuxième étude de Choi (2)

6.2.1. Perspective

La perspective adoptée est celle de la société (États Unis).


Il s’agit d’une étude coût-efficacité comparant 5options thérapeutiques : “étanercept” versus “léfluno-mide” versus “méthotrexate” versus “sulfasalazine”versus “pas de traitement de deuxième ligne”.



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L’étude porte sur six mois. Les données sont modéli-sées par un arbre de décision. L’efficacité est mesuréeen terme d’ACR20 et dans une moyenne pondéréereprésentée par la proportion de patients répondeursACR20, ACR50 et ACR70 (ACR70WR). Ce critère d’ef-ficacité provient directement des essais cliniques.

L’analyse est faite en incluant les coûts directs et indirects,puis en ne prenant en compte que les coûts directs. Lesratios coût-efficacité incrémentaux sont calculés commeun coût supplémentaire pour obtenir le bénéfice clinique,comparé à l’option suivante la plus chère.

Une analyse de sensibilité est conduite en uni (varia-tion de l’efficacité clinique) et multivariée.

6.2.3. Résultats

L’option “méthotrexate” est l’alternative la moins coû-teuse (10 926 US$ pour 6 mois) et l’option “étaner-cept” la plus coûteuse (16 165 US$ pour 6 mois).

— En ne prenant en compte que les coûts directs etindirects, “étanercept” est la stratégie la plus efficace. Par rapport à la stratégie “sulfasalazine”, elle aug-mente la probabilité d’obtenir ACR 20 de 12 % au prixd’une élévation des coûts de 5 138 US$ ce qui donneun ratio coût-efficacité incrémental de 41 900 US$pour un patient avec une efficacité ACR 20. Si le comparateur est le “méthotrexate”, le ratio coût-efficacité incrémental passe à 40 800 US$ pour unpatient avec une efficacité ACR 70WR.

— En ne prenant en compte que les coûts directs, le ratiocoût-efficacité incrémental pour sulfasalazine comparé à“pas de traitement de deuxième ligne” est de 900 US$pour obtenir une efficacité ACR 20 et de 1500 US$pour obtenir une efficacité ACR 70WR. Le ratio coût-efficacité incrémental pour “étanercept” versus “sulfa-salazine” est de 48 300 US$ /ACR20 et de 42 900 US$/ACR70WR comparé à “méthotrexate”.C’est la stratégie méthotrexate seul qui coûte le moins cher.

6.3. Conclusion des études de Choi

Les deux études de Choi sont bâties sur le même modè-le et présentent des résultats très proches. L’efficacitéest évaluée précocement puisqu’elle l’est à six mois.Le modèle de décision élaboré tient compte des évé-nements pouvant survenir sur une période de six moisaprès l’initiation d’un traitement. Les résultats obte-nus correspondent à des patients présentant unepathologie venant d’être découverte et traités. Lesdonnées ne peuvent donc pas être extrapolées à despatients fortement invalidés par leur pathologie.Le critère d’efficacité retenu est spécifique de la litté-rature rhumatologique, il est facilement obtenu dansles articles publiés. Dans les derniers articles publiés,c’est le critère ACR 20 qui est défini comme le pluspertinent dans cette pathologie (5).

7. Discussion-Conclusion

Il faut noter que toutes les études recensées sontsponsorisées (par la présence d’auteurs rattachés auxlaboratoires ou par des fonds provenant de ces der-niers) par les laboratoires promoteurs commerciali-sant l’un ou l’autre des deux anti-TNF α étudiés.

7.1. Au niveau méthodologique

La plupart des études proposées présentent des modèlesconstruits à partir d’études cliniques et dont certains résul-tats sont extrapolés à partir de données épidémiologiquesou à partir de consensus d’experts.De même, le critère d’efficacité généralement utilisé, (cri-tère intermédiaire), ACR, n’est pas le plus adapté auxétudes économiques. A l’heure actuelle, aucune étudepragmatique basée sur des populations “tout venant” n’estencore publiée. Les modèles étudiés ne présentent pas unsuivi longitudinal très élevé (il est en général de six mois).

7.2. Perspectives d’avenir

La PR est une pathologie chronique fortement invali-dante. Aussi, des études de qualité de vie devront êtreintégrées aux évaluations médico-économiques prag-matiques.Il a été démontré que si les nouveaux traitements dela PR sont coûteux, ils apportent une améliorationdans la prise en charge de cette pathologie.En France, les coûts des traitements ne sont pasimputés sur les mêmes budgets. Les dépenses en infliximab (RÉMICADE®) - toujoursinjecté en milieu hospitalier - sont assumées par lebudget global hospitalier, alors que l'étanercept(EMBREL®) - qui peut être injecté par voie sous-cutanéeà domicile - fait l’objet d’une rétrocession.

A ces différences de répartition budgetaire s’ajoutentdes différences de répartition des coûts. Les patientsqui sont traités par infliximab viennent en milieu hos-pitalier et peuvent avoir besoin d’ambulance. Acontrario, les patients traités par étanercept vontavoir recours à des infirmières à domicile.

Globalement ces études, très préliminaires, extrapo-lées à partir d’essais cliniques, sont loin de la situationréelle du malade ; mais elles constituent une premiè-re étape indispensable à la réalisation d’autresétudes, observationnelles et plus adaptées à l’évalua-tion médico-économique.

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15 - Nuijten MJC, Engelfriet P, Duijn K et al. A cost-coststudy comparing etanercept with infliximab in rheumatoidarthritis. PharmacoEconomics 2001 ; 19 (10) : 1051-64.16 - Sibilia J. La polyarthrite rhumatoïde : aspects médico-économique. Lett Rhumatol 2000 ; 35-43.17 - Silman A. Epidemiology and rheumatic diseases. In :Maddison P, Isenberg D, Woo P, Glass D, editors. Oxfordtextbook in rheumatology. Oxford: Oxford University Press;1998 : 811-828.18 - Van Jaarsveld CHM, Jacobs JWG, Schrijvers AJP, Vanalbada-Kuipers GA, Hofman DM, Bijsma JW. Effects of rheu-matoid arthritis on employment and social participationduring the first years of disease in the Netherlands. Brit JRheumatol 1998 ; 37 : 848-53.19 - Wolfe F, Kleinhekesel SM, Spitz PQ et al. A multicenterstudy of hospitalisation in rheumatoid arthritis: effect ofhealth care system, severity, and regional difference. JRheumatol 1986 ; 13 : 277-84. 20 - Wong JB, Singh GS, Kavanaugh A. Estimating the cost-effectiveness of 54 weeks of infliximab for RheumatoidArthritis. Am J med 2002 ; 113 : 400-8.21 - Yelin E, Wanke LA. An assessment of the annual long-termdirect cost of rheumatoid arthritis. The impact of poor functionand functional decline. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1209-18.



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Abstract

Rheumatoid arthritis treatmentsRheumatoid arthritis (RA) treatments is the most frequent of chronical inflammatory rheumatisms. Womenare especially affected. It is characterised by attacks periods developing in articular destructions and a moreor less severe handicap. Diagnosis is difficult at the beginning of the disease.Drug treatment consists in 1) a symptomatic treatment (analgesics, NSAIDs, corticoids), 2) a disease-modi-fying treatment able to slow down the clinical and/or the radiological evolution of disease [hydroxychloro-quine, methotrexate, leflunomid, anti-TNFα (etanercept, infliximab, adalimumab), anticytokine (anakinra)].The last type of treatment has to begin as soon as possible.NSAIDs are very often prescribed in RA acute attack periods. Their side effects are essentially gastro-intes-tinal effects. Non narcotic analgesics are used to treat RA pains. Oral corticoids are very efficient in pain due to inflammation. Because of side effects the highest posology inlong term treatment is 10 mg per day.Hydroxychloroquine is usually prescribed as monotherapy in benin RA.Sulphasalazine is used as monotherapy or associated to methotrexate in more severe RA.Leflunomid is especially useful when methorexate is contra-indicated.Methotrexate is very much prescribed, more and more in combination with other drugs. It slows radiologi-cal evolution of the disease. It is rapidly efficient and its efficacy lasts during long term treatments. A folicacid supplementation decrease the risk of hepatotoxicity.Anti-TNFα drugs have modified severe RA treatment. Now they must be prescribed in methotrexate resis-tant RA. But the period to begin this treatment has to be precised.Anakinra is efficient when prescribed in combination with methotrexate.The RA treatment must combined patient information, psychological approach, drug treatments, functionaladaptation and sometimes surgical intervention. The treatment must consist in a multidisciplinary approa-ch, especially in the severe forms.New RA drugs are a real amelioration in RA treatement but their cost are still very high.

Key words : adalimumab, anakinra, anti-TNFα, corticoid, etanercept, hydroxychloroquine, infliximab, leflu-nomid, methotrexate, NSAIDs, rheumatoid arthritis, sulfasalazine.



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Glossaire

Modèle de MarkovUn modèle de Markov est un modèle d’analyse de décision (4). On utilise ce type de modèle lorsque l’on étudieune pathologie pour laquelle il peut y avoir des rechutes et des algorithmes de traitement. Ce modèle supposedes hypothèses fortes concernant l’absence de mémoire du processus, ce qui signifie que les probabilités detransition ne dépendent que de l’état de santé dans lequel le patient se trouve à un instant donné, sans dépendrede ce qui s’est passé avant.

Stratégiescomparées

Modélisation économique

Auteur(Réf)

Nuijten(15)

Point de vue

Société(PaysBas)

Type d’étude

Analysecoût-coût

Etanerceptversus

Infliximab + méthotrexate

Origine des données

Coûts pris en compte

Coûts médicaux directsCoûts médicaux

indirectsCoûts indirects

(perte de productivité)

Coûts 1999

Wong(20) Société

Analysecoût-utilité

Infliximab + méthotrexateversus

placebo + méthotrexate

Modélisation :essai ATTRACT

pour les donnéescliniques

Extrapolation par unmodèle de Markov

pour l’efficacité

Coûts médicaux directsCoûts indirects

Coûts 1999-2000

Choi(1) Société

Analysecoût-

efficacité

1) Etanercept + méthotrexate

2) Etanercept seul

3) Ciclosporine+ méthotrexate+ hydrochloroquine

4) Méthotrexate+ sulfasalazine

5) Méthotrexate seul

6) Pas de traitement de deuxième ligne

Arbre de décision

Etude sur 6 mois

Coûts directs

Pas d’actualisation

Tableau : Études pharmaco-économiques

Choi(2) Société

Analysecoût-

efficacité

1) Etanercept

2) Léflunomide

3) Méthotrexate

4) Sulfasalazine

6) Pas de traitement de deuxième ligne

Arbre de décision

Perspective à 6 mois

Coûts directsCoûts indirects

Pas d’actualisationCoûts 1999

Kobelt(10) Société

Analysecoût-utilité

Infliximab + méthotrexateversus

Placebo + méthotrexate

Modélisation :essai ATTRACT pourles données cli-niques

Extrapolation par unmodèle de Markovpour l’efficacité

Coûts médicaux directsCoûts indirects

Coûts 1999



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Panel DelphiUn Panel Delphi (delphi Panel) est défini par Linstone (11) comme une méthode permettant de structurer unprocédé de communication au sein d’un groupe. Ceci permet à un groupe d’individus de solutionner un problè-me complexe. Un questionnaire établi par le groupe pilote du projet est envoyé à un large public. Après retourdu questionnaire, il est analysé par le groupe pilote qui établit un deuxième questionnaire basé sur les réponsespréalablement obtenues. Les personnes interrogées se voient donner la possibilité de réévaluer leurs réponsesoriginales en fonction des réponses du groupe.

Sans objet

Différence des coûts enfaveur d’infliximab(+ 5 398US$) : - Infliximab : 18 046 US$- Etanercept : 12 648 US$

Critèresd’efficacité Résultats Analyse de

sensibilitéConclusion

CNHIM

Analyse de sensibilité en univariée Résultats totalement modélisés

Bénéfice clinique à54 semaines :

- espérance de vie- QALY

Ratio Coût-efficacité : 26800 US$ par QALY gagné Oui

Résultats totalement modélisés provenantde données d’essais

cliniques

Données provenantde 3 essais cli-niques randomisésen double aveugleet d’1 essai enouvert.ACR20 & ACR70WR

Etanercept + méthotrexateversus méthotrexate seul

ICER = 34 800 US$/ACR70WR

Oui

Données modélisées Efficacité évaluée

à 6 mois.Patients venants

d’être diagnostiqués

Efficacité prove-nant de donnéesd’essais cliniquesACR20 & ACR70WR

Etanercept versus méthotrexate

ICER = 40 000 US$/ACR70WR

OuiDonnées modélisées

Efficacité évaluée à 6 mois.

Bénéfice clinique

Ratio coût-utilité :- 3 4300 US$ par QALYgagné en Suède - et 34 800 US$ au Royaume-Uni

Oui

Efficacité provenantd’essais cliniques, et

secondairementmodélisée par unmodèle de Markov

Documents

D o s s i e r20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/...D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament Évaluation thérapeutique Centre National Hospitalier d’Information