Michael Darmon

Réanimation polyvalente

CHU de Saint-Etienne

Microangiopathies thrombotiques

• Définition, tableau et généralités

• Physiopathologie

• Prise en charge

• En pratique ?

Plan

• Définition, tableau et généralités

• Physiopathologie

• Prise en charge

• En pratique ?

Plan

• 1924: Moschowitz

Petechiae and pallor followed rapidly by paralysis in a 16y old girl.

thrombosis of the terminal arterioles and capillaries

• 1955: Gasser

SHU de l ’enfant avec atteinte glomérulaire

• 1959: Rubenstein

Unusual remission in a case of TTP following fresh blood exchanges

transfusion

• 1963: Bukowski

Echanges plasmatiques

Introduction

Anémie microangiopathique

Schizocytes

• Syndrome caractérisé par:

– Une thrombopénie périphérique (consommation)

– Une anémie hémolytique microangiopathique

– Une fièvre inconstante

– Une atteinte rénale

– Une atteinte neurologique

Tableau et définition

– Une thrombopénie périphérique (consommation)

– Une anémie hémolytique microangiopathique

Tableau et définition

En l’absence de diagnostic différentiel-Infections (Paludisme, Babesiose)

-HTA sévére-Anémie auto-immune

• Syndrome hémolytique et

urémique

• Anémie microangiopathique

• Thrombopénie

• Atteinte rénale

• Purpura Thrombotique

Thrombocytopénique

• Anémie microangiopathique

• Thrombopénie

• Atteinte neurologique

• Atteinte neurologique = 50% • Atteinte rénale = 50% à 70%

Microangiopathie Thrombotique

Distinction PTT/SHU

– Maladies auto-immunes: Lupus, Sjögren, Connectivites mixtes,

Sclérodermies...

– Grossesse, post-partum

– Médicaments: Mytomycine C, Clopidogrel, Anticalcineurines,

Quinine et dérivés, D Penicillamine

– Infection par le VIH

– Infections

– E. Coli OH157:H7

– Idiopathique et familial

– HTA maligne, cancer, allogreffe (?)

Associations classiques

• La MAT est une maladie rare (1 cas /million d’hab./an)

• Le PTT a une mortalité systématique en l ’absence de traitement

• La base du traitement est le plasma (PFC, PVI) à fortes doses

• Pas de PTT sans thrombopénies !

Quelques notions simples

Quelques notions simples

Mariotte E et al. Soumis

Pqttes J1

13 (9-34) G/L

11 (6-20) G/L

10% de morts subites

Peigne V et al. Intensive care med 2012

– Une thrombopénie périphérique (consommation)

– Une anémie hémolytique microangiopathique

Je ne connais aucun examen moins spécifique que les schizocytes !

Message clés

En l’absence de diagnostic différentiel-Infections (Paludisme, Babesiose)

-HTA sévére-Anémie auto-immune

• Définition, tableau et généralités

• Physiopathologie

• Prise en charge

• En pratique ?

Plan

• 1982: Moak

Multiméres anormalement larges de Facteurs von Willebrand (FvW) dans le plasma de

patients avec MAT.

• 1987: Moak

Secrétions de ces multiméres en réponse aux agressions endothéliales.

Rôle de ces multiméres dans l ’agrégation plaquettaire en réponse à l ’agression.

• 1996: Furlan, Tsaï

Découverte d ’une protéase (ADAMTS 13) clivant ces multiméres dans le plasma de

sujets sains.

Physiopathologie

Activité ADAMTS13 et activité de la MAT

Tsaï et al. N Engl J Med 1998

20 déficits sévèresacquis en protéase

= INHIBITEUR

4 déficits modérésen protéase

PTT AIGUS24 patients

2 déficits modérésen protéase

Pas d'inhibiteur

SHU13 patients

NON FAMILIAL

Déficit vrai completPas d'inhibiteur

PTT chroniques6 patients

NormalPas d'inhibiteur

SHU10 patients

FAMILIAL

53 PATIENTS

Furlan M et al. N Engl J Med 1998

PTT, SHU et ADAMTS13

PTT et ADAMTS13

Moak et al. N Engl J Med 2002

SHU typique (D+)

Moak et al. N Engl J Med 2002

Message clé

MAT

PTT

Forme intermédiaireChercher déficit complément

SHU

PTT typiqueADAMTS13 < 10%

SHU typiqueD+ / Enfant

• Définition, tableau et généralités

• Physiopathologie

• Prise en charge

• En pratique ?

Plan

• Une seule certitude:

– En dehors du SHU, la plasmathérapie doit être

systématique.

• Plusieurs interrogations:

– EP ou perfusion de plasma ?

– Place des corticoïdes ?

– Traitement des PTT réfractaires ?

Base du traitement

• Disparition des signes neurologiques

• Plaquettes > 150 000 pendant 48h

• LDH normales 48h

• Absence de schizocytes

• Normalisation ou stabilisation de la fonction rénale

Critères de rémission

0

,2

,4

,6

,8

1

0 5 10 15 20 25 30 35

G1: échanges plasmatiques (n = 51)

G2: PVI (n = 51)

Semaines

P=0,036

0

,2

,4

,6

,8

1

0 5 10 15 20 25 30 35

G1: échanges plasmatiques (n = 51)

G2: PVI (n = 51)

Semaines

P=0,036

G1: 21.5 +/- 7.8l de Plasma à J9

G2: 6.7 +/- 3.3l de Plasma à J9

Survie

EP ou PVI?

Rock G et al. N Engl J Med 1991

Mais risque β = 85%

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9

PVI

Echanges Plasmatiques

LOD * * * *

**

*

* p < 0.05

EP ou PVI?

Darmon et al. Crit Care Med 2005

Rémission : 28

Décès: 0 2 décès

Récidive : 2

CS 30 Échecs: 24

CS seuls: 54

0 décès

Rémission: 11

0 décès

VCR 2

1 décès

6 splénectomies

7 décès

7 décès

Récidive 67

EP 78

EP + CS 54

102 patients

200 mg/jour po200 mg/jour po EP: 65 EP: 65 àà 140 ml/kg140 ml/kg

Décès: 0 Décès: 2

Rémission : 28

Décès: 0 2 décèsDécès: 0 2 décès

Récidive : 2

CS 30 Échecs: 24

CS seuls: 54

0 décès0 décès

Rémission: 11

0 décès

VCR 2

1 décès

6 splénectomies

7 décès

7 décès

Récidive 67

EP 78

EP + CS 54

102 patients

200 mg/jour po200 mg/jour po EP: 65 EP: 65 àà 140 ml/kg140 ml/kg

Décès: 0 Décès: 2

EP ou PVI?

Bell et al. N Engl J Med 1991

• Mal évalués car prescription toujours empirique

• Base rationnelle:

– Immunosuppresseurs

– Stabilisation de la membrane des c. endothéliale

• Recommandations:

– en dehors des contre-indications

– commencer dès le diagnostic posé

– en association avec les EP

– 0,75 mg/kg/12h iv ou 1 mg/kg po

Stéroïdes

–– Contrôle HTA:Contrôle HTA: IEC + I Ca (Objectif PAS < 120 mmHg)IEC + I Ca (Objectif PAS < 120 mmHg)

–– Pas dPas d ’’antibiothantibiothéérapie si E. Coli OH157:H7rapie si E. Coli OH157:H7

–– Pas de transfusion plaquettaire sauf si HPas de transfusion plaquettaire sauf si Héémorragie morragie

–– Traitement symptomatiqueTraitement symptomatique

Ne jamais oublier !

• Taux de rémission complète > 75%

• 10% de décès liés aux complications

• 10 à 15% de PTT réfractaires: absence d’amélioration après J5

• Facteurs de risque:

• gravité neurologique

• jours avec EP / jours sans EP bas

MAT réfractaire

Bobbio-Pallavicini et al. Transfus Sci. 1992

FdR MAT réfractaire

Mariotte E et al. Soumis

• Age > 60 ans

• Atteinte neurologique

• Atteinte cardiaque (clinique ou ECG)

• Plaquettes < 15 G/L (PTT?)

– Vincristine

– Splénectomie

– Autres immunosuppresseurs ?

– Rituximab ?

– IVIg ?

– Eculizumab?

Traitement des MAT réfractaires

– Rôle incertain

– Réduction de l ’agrégation plaquettaire par baisse de l ’adhésion

du vWF sur les plaquettes

– Immunomodulation

– Actuellement recommandé dans deux situations

– PTT récurrents

– PTT réfractaires

– 50% de résultats dans les PTT réfractaires

Vincristine

Gutterman et al. Transfus Sci. 1992

Gutterman et al. Ann Intern Med 983

• Mécanisme là encore incertain:

– Retrait d ’un lieu de production des Ig ?

– Apports massifs per-opératoires de PVI ?

• Efficacité incertaine

• Données contradictoires avec aggravations post-

splénectomies

Splénectomie

Cuttner et al. JAMA 1974

Reynolds et al. Am J Med 1976

Crowther et al. Ann Intern Med 1997

Hayward et al. Arch Intern Med 1994

– Prostacyclines

– Endoxan

– Azathioprine

– Immunoglobulines polyvalentes

Ne sont plus réalisés en pratique

Bobbio-Pallavicini et al. Haematologica 2004

Bird et al. Lancet 1990

Moake et al. Am J Hematol 1985

Centurioni et al. Haematologica 1995

– Idéalement traitement à la carte mais:

• Risque de mort subite (10%)

• Ne jamais croire la clinique

– En pratique, traiter d’abord, ajuster après

• Apports de plasma

• Echange dés que possible, i.e. dans les 12 heures en 2013

• Ne pas oublier les stéroïdes

• Contrôler l’HTA

• Contre-indication des plaquettes sauf hémorragie active !!!

Messages

• Définition, tableau et généralités

• Physiopathologie

• Prise en charge

• En pratique ?

Plan

MAT sans thrombopénie? Méfiance

Mariotte E et al. Soumis

Pqttes J1

13 (9-34) G/L

11 (6-20) G/L

– Une thrombopénie périphérique (consommation)

– Une anémie hémolytique microangiopathique

Je ne connais aucun examen moins spécifique que les schizocytes !

Eliminer les diagnostics différentiels

En l’absence de diagnostic différentiel-Infections (Paludisme, Babesiose)

-HTA sévére-Anémie auto-immune

Un cadre, deux syndromes…

et (au moins) trois entités nosologiques

MAT

PTT

Forme intermédiaireChercher déficit complément

SHU

PTT typiqueADAMTS13 < 10%

SHU typiqueD+ / Enfant

– Idéalement traitement à la carte mais:

• Risque de mort subite (10%)

• Ne jamais croire la clinique

– En pratique, traiter d’abord, ajuster après

• Apports de plasma

• Echange dés que possible, i.e. dans les 12 heures en 2013

• Ne pas oublier les stéroïdes

• Contrôler l’HTA

• Contre-indication des plaquettes sauf hémorragie active !!!

Un règle de prise en charge (simple)

– Ne pas attendre la catastrophe

– Une option efficace:

• Splénectomie

– Deux traitements qui deviennent les références:

• Eculizumab si SHU atypique

• Rituximab si PTT

De toute façon il est grand temps demander un avis à un

centre de référence si vous ne l’avez pas déjà fait !

MAT réfractaire