Données de « vraie vie » :

de nouvelles opportunités

pour le développement des thérapeutiques ?

Lyon, 5 avril 2017

David PérolDirecteur de la Recherche Clinique - Centre Léon Bérard, Lyon

david.perol@lyon.unicancer.fr

1

Définition

• Données de vraie vie (« Real-World Data ») :

= données recueillies en-dehors des études interventionnelles, reflétant l’expérience des patients

au cours de leur prise en charge thérapeutique habituelle

• Sources :

• Bases hospitalières : dossiers cliniques (DPI), de prescription (pharmacies), bases des séjours (PMSI)

• Bases administratives : données cliniques & médico-économiques (SNIIR-AM1)

2

1. « Système National d’Information Inter-Régimes – Assurance Maladie »

3

Traitement A

Etat fonctionnel (ECOG PS)

Biais ?

Impact des traitements en vraie vie

?

Traitement B Survie

Traitement C

Vraie vie et biais

• Biais des études observationnelles :

• Biais de sélection, biais d’indication

• Biais de suivi, biais d’information…

• Contrôle des biais de sélection :

• Méthodes de régression multivariées (ajustement) : linéaires, logistiques, Cox…

• Scores de propension, variables instrumentales, « quasi-essai »… 1-4

Surestimation de l’effet traitement ? 5

41. Hershman DL, Wright JD.. J Clin Oncol 2012; 30:4215-22. 2. D’Agostino RB. Stat Med 1998; 17: 2265-81. 3. Stukel TA et al. JAMA 2007; 297:278-85.

4. de Gramont A et al. J Clin Oncol 2007; 25:3224-9.

5. Hemkens LG et al. BMJ 2016;352:i493

Essai clinique randomisé

• Elément central du développement des nouvelles thérapies (durée moyenne : 6,8 années -

coût total moyen : 1,6 milliards US $ 1

• AMM reposant largement sur l’essai de phase III : essai contrôlé, randomisé, en aveugle

(avec des exceptions : ≈ 5 autorisations/ans EMA-FDA dont les 2/3 en onco-hématologie 2)

• Méthodologie de référence pour déterminer l’activité biologique d’un traitement

• Permet de porter un jugement de causalité sur le lien entre traitement étudié et effets observés

(réponse, survie…)

5

1. Tufts Center for the Study of Drug Development. Cost of Developing a new drug (2014).2. Hatswell AJ et al. BMJ open 2016;6:e011666.

6

Causalité

Inclusion

Expérimental

Contrôle

Succès ?

Succès ?

Comment montrer que le médicament a un rôle causal sur le devenir du patient ?

7

Causalité (2)

Comment montrer que le médicament a un rôle causal sur le devenir du patient ?

Partition

N=100

N=100

Seuls les traitements peuvent être responsable

de la différence observée entre les groupes

Expérimental

Contrôle

Succès ?

Succès ?

Randomisation

Essai randomisé : un « gold standard » parfait ?

• Causalité ? (absence d’aveugle, perdus de vue, observance…)

• Validité externe : caractère généralisable des résultats des essais cliniques ?

• une sélection drastique des patients : sous-groupes mal représentés (sujets âgés, poly-pathologies…) 1,2

• une population « qui n‘existe pas » ? (≈ 4% aux USA 3)

• contexte de l’essai : environnement médical, système de soins ?

• pertinence du comparateur ?

8

1 Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ et al. NEJM 1999; 341: 2061-7. 2. Maisonneuve H, Babany G. Press Med 2015; 44:586-9. 3. Bain L. NeuroRx 2.3 2015:525-8.

R

Représentatifs de la

population-cible

Critèresd’inclusion

Choix du comparateurpar le médecin

Choix des substitutions

par le médecin

Traitement expérimental Traitement usuels

• Quelles méthodes?

Essai pragmatique 1,2

8

Traitement usuels

Absence d’insuR

1. Schwartz D, Flamant R, Lellouch J. L’essai thérapeutique chez l’homme. Flammarion, Paris, 1970. 2. NIH Collaboratory. Health Care SystemsCollaboratory. Introduction to pragmatic clinical trials: how pragmatic clinical trials bridge the gap between research and care (2014).

Un « gold standard » parfait ? (2)

• La transposition des effets traitements n’est pas un processus linéaire :

les mesures d’efficacité issues des données d’essais cliniques donnent une prédiction biaisée de

l’impact des traitements…

quand transposées à une nouvelle population 1 !

• par exemple, l’âge des patients ou d’autres caractéristiques peuvent influencer le risque de base

• l’effet traitement peut donc être sous ou surestimé quand on applique les résultats d’un essai à

d’autres patients

10

1. European network for health technology assessment. Methodological guideline for REA of pharmaceuticals: Applicability of evidence in the context of a REA, Feb-13.

Efficacy vs. Effectiveness

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Efficacité

(« efficacy »)

Dose Durée Compliance Exposition précédente

Age, sexe Génétique Facteurs de risque Comorbidités Co-prescriptions

Efficacité« pragmatique »

(« effectiveness »)

Source : Pr L. Abenhaim

Utilisation Populations traitées

≠

Quelle place pour les données de vraie vie ?

12

Phase II Enregistrement

Market maintenance

Phase IPré-clinique

PrécliniqueEssais cliniques

(I, II, III)Enregistrement

Prix et remboursement

Post-market

Conception des essais• histoire naturelle &

épidémiologie• hypothèses

(designs, sous-pop.)

Estimation pragmatique de l’efficacité

(conditions d’utilisation, populations traitées)

Etudes des comparateurs

Evaluation continue du rapport

bénéfice/risque

Impact sur l’organisation et les

parcours de soins

Utilité pour la prise de décision : efficacité, tolérance,

bon usage, population, ressources, indications, prix…

Un exemple : le programme ESME 1,2

• ESME :

• Objectif : évaluer l’impact (tolérance, efficacité, économique) de stratégies thérapeutiques

en oncologie en conditions réelles d’utilisation

• Méthode : constitution d’une base de données nationale hospitalière en vie réelle à partir

de sources multiples (DPI, PMSI, pharmacie, bases prospectives institutionnelles…)

• Recueil ambispectif de données

13

1. Delaloge S. et al. Ann Oncol 2016; 27:1727-32. 2. Pérol D et al. BMJ 2016;355:i6745.

Base

Patients

Base

Séjours

Plateforme de

données

ESME

Base

Traitements

Base Séjours (20 paramètres)

Hospitalisations, diagnostics

Actes réalisés dont séances de radiothérapie

Base Traitements (10 paramètres)

Traitements : dates, spécialités, protocoles et traitements concomitants

Base Patients (+200 paramètres)

Retour systématique au dossier patient informatisé

Données patients : tumeur primitive, rechutes, histologie, maladie métastatique, prise en charge thérapeutique avec motifs d’arrêt, événements cliniques, statut vital…

Pro

céd

ure

sd

e D

ata

Man

age

me

nt

Application

Application

Contexte général d’un projet ESME

Un nouveau challenge

• Intégration des données issues des objets connectés :

• Concept de « close monitoring » 1 : monitoring en temps réel pour tous les patients

exposés à un nouvelle molécule, et ce dès les essais cliniques

• Monitoring proactif et individuel, adapté à chaque cohorte ou sous-groupe de patients

• Combinant smartphones, objets connectés, appels téléphoniques…

• Avec implications des professionnels de 1ère ligne (médecins, pharmaciens, infirmières)

• Favorisant la compliance et la gestion des effets indésirables

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1. Bipartisan Policy Center. Using Real-World Evidence to accelerate safe and effective cures. June 2016

Conclusion

• A l’ère de la médecine dite « de précision » peut-on envisager des approches plus flexibles

au processus de mise sur le marché de nouveaux traitements, en complément de l’essai

clinique randomisé ?

• L’apport d’essais pragmatiques, de données de vie réelle et issues des objets connectés

pourrait-elle optimiser la prise de décision ?

Nécessité de recommandations précises des autorités

(qu’est-ce qui serait recevable en terme de méthodes, de qualité de données, de niveaux de

preuve… validant l’utilisation des données de vie réelle dans un dossier d’enregistrement ?)

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