Choc septiqueDéfinition

Choc septiqueDéfinition (Levy et al., ICM 2003)

• Kardiovaskuläres System– SAP ≤ 90 mmHg oder MAP ≤ 70 mmHg für ≥ 60 Minuten trotz

ausreichender Volumenzufuhr, ausreichendem Volumenstatus und Einsatz von Katecholaminen

– (gemischt) venöse Sättigung < 70%• Niere

– Diurese ≤ 0,5 ml/kg/h für ≥ 60 Min trotz ausreichender Volumenzufuhr– Anstieg des Kreatinins um ≥ 0,5 mg/dl

• Lunge– PaO2/FiO2 ≤ 250 mmHg (MOF) oder ≤ 200 mmHg (SOF)

iO2 ≤ 250 mmHg (MOF) oder ≤ 200 mmHg (SOF)Hg (MOF) oder ≤ 200 mmHg (SOF)zyten ≤ 80.000 G/l oder 50%-Abfall in 72 h0 G/l oder 50%-Abfall in 72 hl und Laktatwert auf 1,5-fache Norm erhöhtLaktatwert auf 1,5-fache Norm erhöhterinnungsstörung (INR > 1,5, PTT > 60 sec)

Choc septiqueDéfinition: La classification PIRO (Levy et al., ICM 2003)

ZukunftGegenwart

Dynamische Messung zellulärer Antworten auf Insult: Apoptose, Zellstress,...

Organversagen (Anzahl und Ausprägung), Scores

Organ Dysfunction

Spezifische, inflammatorischeMarker: PCT, HLA-DR, TNF-α,...SIRS-Kriterien, LaborResponse

Nachweis bakterieller Bestandteile: DNA, LPS,...

Sensibilität der kausalen Erreger, Fokussuche und -kontrolle

Insult (Infection)

Genetische Polymorphismen von Komponenten derinflammatorischen Antwort (TLR, TNF-α, HSP,...)Interaktionen zwischen Erregern und inflammatorischer Reaktion

Vorbestehende Erkrankungen, Alter, Geschlecht

Predisposition

Choc septiqueEpidemiologie

Choc septiqueÉpidémiologie

Entlassdiagnosen (ICD-9) und Prozeduren, 7 US Bundesstaaten1,53

Angus et al.,CCM 2001

3-Monatserfassung von 23 ICU in 21 Krankenhäusern0,77Finfer et al., ICM

2004

24-h Erfassung von 47 ICU, ICU erworbene Sepsis ausgeschlossen0,54

v Gestel et al.,Crit Care 2004

Case Mix Programm (admission dataduring the first 24 h on ICU)0,51Padkin et al., CCM

2003

Nat. Health Discharge Survey (NHI), ICD-9 Codes0,81

Martin et al., NJM 2003 (1995-2000)

Mortalitätsdaten zu ICD-9, Erkrankungen mit hohem Risiko0,53-1,15Schmid et al., Eur

J H E 2002

DatenbasisFälle schwerer Sepsis

auf ICUpro 1000 Einwohner [‰]

Choc septiqueÉpidémiologie (Weycker D et al., CCM 2003)

Choc septiqueÉpidémiologie (Dombrowsky et al., CCM 2007)

Choc septiqueÉpidémiologie

Choc septiqueÉpidémiologie (Martin et al., NJM 2003)

Choc septiqueÉpidémiologie (Wheeler and Bernard, N Engl J Med 1999;340:207-214)

N=455

INFLAMMATIONINFLAMMATIONChoc septiquePhysiopathologie

• Signaux de danger: molécules associées à l’agent pathogène, externes ou internes (p.e. peptidoglykane (gram+), endotoxine (gram-))activation des récepteurs spécifiques de reconnaissance de surface ou intracellulairetransduction: activation d’adaptateurs et de kinases (défense immunologique: IL-6, IL-1, TNF-α, etc.)activation des genes proinflammatoires (au premier) et antiinflammatoires (retardé)

INFLAMMATIONINFLAMMATIONChoc septiquePhysiopathologie

INFLAMMATIONINFLAMMATIONChoc septiquePhysiopathologie

COAGULATIONCOAGULATIONmonocyteChoc septique

Physiopathologie IL-6, IL-1

Voie tissulaire Voie intrinsèque

Facteur VII

Facteur tissulaire Facteur VIII / IX

expression de

monocyte activé

Facteur X

Fibrinogène Fibrin

Facteur II (thrombine)

COAGULATIONCOAGULATIONChoc septiquePhysiopathologie (Hack et al., CCM 2001)

AT III

TFPI

ADPase

TFVIIa

Aktivierung Fibrin

PAR

CytokinePAI-1

Normal

CAM

TM

EPCR

IIa

PC aPC

NONO PGI2

PGI2

tPA PhospholipidMikropartikel

iNOSEndothelin

CytokineChemokine

O2-RadikaleProteinasen

Inflammation

DEFAILLANCE CIRCULATOIREDEFAILLANCE CIRCULATOIREChoc septiquePhysiopathologie

• 1. Hypovolémie absolue– fuite capillaire

• augmentation de la perméabilité capillaire• dysfonction endothéliale• augmentation pression et volume du secteur interstitiel

– pertes hydro-sodées (digestives, cutanées)– hémorragie (digestive)

• 2. Hypovolémie relative– vasoplégie

• diminution de la réponse vasculaire aux vasoconstricteurs endogènes

• Liée– aux médiateurs de la réaction inflammatoire: NO, PG,

bradykinines, histamine– aux troubles métaboliques (acidose, lactate, baisse, ATP

intracellulaire)

DEFAILLANCE CIRCULATOIREDEFAILLANCE CIRCULATOIREChoc septiquePhysiopathologie (Dellinger, CCM 2003)

DEFAILLANCE CIRCULATOIREDEFAILLANCE CIRCULATOIREChoc septiquePhysiopathologie

PROFIL HEMODYNAMIQUE SYSTEMIQUE↓ pression artérielle systémique↓ résistances vasculaires systémiques globales↑↑ débit cardiaque↑ FC : Stimulation sympathique, Fièvre↓ post-charge : ↑ VES

CONCLUSIONCONCLUSIONDEFAILLANCE CIRCULATOIREDEFAILLANCE CIRCULATOIREChoc septiquePhysiopathologie

Produktion und Freisetzung inflammatorischer Mediatoren in

die Blutbahn

Aktivierung PMNL und Monozyten

Endotheliale Schädigung

Störung der Mikrozirkulation

Organschädigung

Choc septiquePhysiopathologie

• au cours du choc septique, il existe :– résistance aux récepteurs aux corticoïdes– insuffisance surrénalienne– amélioration de la relation pression artérielle – dose

NA est réduite par les corticoïdes– inflammation

Choc septiquePhysiopathologie (Annane et al., AJRCCM 2006)

• insuffisance surrénalienne périphérique hautement probable si– cortisolémie totale ≤ 150 µg/l (415 nmol/l)– augmentation ≤ 90 µg/l (250 nmol/l) après 250 µg ACTH– si albuminémie ≤ 25 g/l les seuils correspondants sont 20 µg/l

(55 nmol/l) et 31 µg/l (85 nmol/l)– Probabilité très forte si hémocultures positives

• insuffisance surrénalienne périphérique hautement improbable si– cortisolémie totale ≥ 440 µg/l– augmentation ≥ 180 µg/l (250 nmol/l)

Choc septiquediagnostic (anamnese, tableau clinique, radiographie, sonographie)

Pleuraempyem

Nekrotisierende Fasciitis Endokarditis

Osteomyelitis PneumonieLeberabszeß

Sepsis

Choc septiquediagnostic (CRP vs. PCT)

PCT cutoff1,1 ng/ml:

Sensitivity97%

Specificity78%

SIRS vs. Sepsis

PCTCRPPCT

21,3(1,2-654)

108,0(62,9-167,5)

10,7(2,9-33,2)

Septischer Schock

6,2(2,2-85)

73,6(60,9-148,9)

3,2(1,7-7,4)

Schwere Sepsis

3,5(0,4-6,7)

125,6(79,4-174,6)

3,1(1,4-5,2)

Sepsis

0,6(0-5,3)

79,9(52,9-103,4)

0,4(0,2-0,7)

SIRS

Harbarth et al.,AJRCCM 2001, 164:396

Luzzani et al.,CCM 2003, 31:1737

Choc septiquediagnostic(PCT- and CRP-sequential organ failure assessment (SOFA) correlation in infected patients and noninfected patients - Castelli et al. Crit Care. 2004 )

PCT CRP

Wundinfektion?

Meningitis

Choc septiquediagnostic (cultures microbiologiques)

Abszeß?

Bakteriämie? Pneumonie?

Salmonellose?HWI?

Choc septiquediagnostic (cultures microbiologiques)

• Avant de débuter l’antibiothérapie, faire au moins 2hémocultures: une au moins par ponction veineuse transcutanée et une au moins à partir d’un dispositif intravasculaire en place depuis au moins 2 jours

• Prélèvements sur d’autres sites selon les cas (grade E)– Urines– LCR– Secrétions respiratoires– Plaies– Liquide de drain– Autre liquide biologique (liquide pleural, liquide d’ascite, …)

Choc septiquediagnostic (prélèvements microbiologiques)

• Vermeidung von Kontaminationen (Normalflora)

• Probennahme möglichst vor Antibiotikatherapie

• Angemessene Materialmengen

• Austrocknung und Temperatur-Extreme vermeiden

• Schnellstmöglicher Probentransport ins

bakteriologische Labor

• Achtung: Veränderung der Bakterienmengen

Choc septiquediagnostic (effets des maladies principales sur les résultats des cultures microbiologiques: croissance positive vs. croissance négative - Rangel-Fraustoet al., JAMA 1995)

0

10

20

30

40

50

60

70

Sepsis schwereSepsis

sept.Schock

pos neg

[% d

er P

atie

nten

, n=

1557

]

69%31%Respiratorische Erkrankungen (n=67)

65%35%GastrointestinaleErkrankungen (n=160)

69%31%Herz-Kreislauf-Erkrankungen (n=442)

63%37%Trauma (n=137)

negposErkrankungen mit SIRS

Choc septiquediagnostic (effets des co-morbidités sur les résultats des cultures microbiologiques: croissance positive vs. croissance négative - Rangel-Frausto et al., JAMA 1995)

0

50

100

150

200

Pati

ente

n m

it

schw

erer

Sep

sis

[n]

Tumor Herz Trauma Lunge GI-Trakt

andere

pos. Kultur neg. Kultur

*

* p<0.05

*

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Nachweis von• Bakteriämie• Fungämie

• Fieber/Hypothermie (auch Normothermie!)• Tachycardie, Tachypnoe• Blutdruckabfall• Leukozytose/Leukopenie• Organminderperfusion (Bewußtseinsstörung, Oligurie)• Klinischer Hinweis auf Organinfektion • Verdacht auf Katheter-assoziierte Infektion

• (‚Ausschluß‘ bei FUO)

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Die Blutkulturdiagnostik ist obligatorisch bei:

• Sepsis/SIRS

• Endokarditis

• Meningitis• Lobärpneumonie• Cholangitis• Pyelonephritis• Osteomyelitis• Eitrige Arthritis• Spondylodiszitis• Abszeß/Phlegmone

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Entnahmezeitpunkt

• Transiente, intermittierende, kontinuierliche Bakteriämie

• Möglichst früh im/nach dem Fieberanstieg (Optimal vor dem Fieberanstieg)

• Es gibt keinen Temperatur-Schwellenwert!!!

• Bei Schüttelfrost

• Bei klinischem Sepsisverdacht

• Vor Beginn einer antibiotischen Therapie

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Praktisches Vorgehen I• Hautdesinfektion

• 70% Alkohol (Jodtinktur)• Einwirkzeit 30-60 sec

• Vorbereitung der BK-Flaschen• 70% Alkohol, Einwirkzeit beachten!

• Venenpunktion

• Beimpfen der Blutkulturflaschen• ohne Wechsel der Nadel (Ohne Belüftung)• Durchmischen

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Praktisches Vorgehen II

• 2-3 Blutkulturen pro Episode

• „Simultane“ Abnahme (z.B. re/li V. cubitalis)

• Kein zeitlicher Mindestabstand

• Abnahme aus liegendem ZVK nur bei

Indikation

• Bei Verdacht auf Endocarditis lenta:

Abnahme der Blutkulturen über 2-3 Tage

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Praktisches Vorgehen III (Blutvolumen)

• Definition: Eine Blutkultur ist ein bestimmtes Volumen Blut,

welches durch eine Punktion gewonnen wird

• Die Nachweisrate steigt mit dem Volumen des untersuchten Blutes

• Erwachsene: 10-20 ml (8-10 ml/Flasche)

• Kinder: 1-5 ml

Choc septiquediagnostic (hémoculture)

Praktisches Vorgehen III (Transport)

• Schnellstmöglich

• Auch am Wochenende

• Gegenüber Abkühlung geschützt

• Aufbewahrung evtl. vorübergehend

(über Nacht) bei Raumtemperatur,

nicht im Brutschrank !!!

Choc septiquetraitement

Choc septiquetraitement

Choc septiquetraitement (antibiotiques: Iregui et al., Chest 2002)

Sterblichkeit im Krankenhaus VAP abhängige Sterblichkeit

0

20

40

60

80

AB mit VerzögerungAB ohne Verzögerung

P<0,01

0

20

40

60

80

AB mit VerzögerungAB ohne Verzögerung

P = 0,001

Choc septiquetraitement (antibiotiques: Kang et al., CID 2003)

Choc septiquetraitement (antibiotiques: Proulx et al., QJM 2005)

Choc septiquetraitement (antibiotiques: Kumar et al., CCM 2006)

Choc septiquetraitement (antibiotiques: Valles, J. et al. Chest 2003)

Choc septiquetraitement (contrôle du foyer septique))

• Recherche d’un point de départ et action sur celui-cipar drainage d’un abcès (radiologique ou chirurgical) ou débridement chirurgical.

• Choisir la méthode la moins délétère sur le planphysiologique et la plus adaptée au but clinique.

• Réaliser le contrôle du point de départ dès qu’unpoint de départ nécessitant un contrôle est mis enévidence.

• Enlever toute voie vasculaire, source potentielled’infection, rapidement une fois mises en place denouvelles voies vasculaires.

Choc septiquetraitement

• Hämodynamische Stabilisierung (remplissage)

• Glucocorticoide• Airwaymanagement und Beatmung• Thromboseprophylaxe• Ernährung• Intensivierte Insulintherapie• Ulkusprophylaxe• Nierenersatzverfahren• Gabe von Blut und Blutprodukten• Sedierung

Choc septiquetraitement (remplissage)

• À débuter immédiatement si hypotension artérielle ou élévation des lactates avec des objectifs thérapeutiques

• Produits utilisables– Cristalloïdes– colloïdes de synthèse ou naturelles, concentrés

globulaires

Choc septiquetraitement (remplissage)(Finfer et al., NJM 2004)

Choc septiquetraitement (remplissage)(Finfer et al., NJM 2004)

Choc septiquetraitement (remplissage)Early goal-directed therapy (Rivers et al., NJM 2001)

Ziele erreicht ?

CVPVolumenersatz (über 30 Min)

(Kristalloide 500-1000 ml,Kolloidale 300-500 ml)

< 8 mmHg

8-12 mmHg

MAP Vasoaktive Substanzen< 65 mmHg

> 90 mmHg

≥ 65 und ≤ 90 mmHg

ScvO2 Transfusion bis Hk ≥ 30%< 70%

≥ 70%

≥ 70%

Dobutamin(max. 20 µg/kg/Min)

< 70%

Schwere Sepsis 47%Septischer Schock 53%

Notaufnahme(≥ 6 h)

Choc septiquetraitement (remplissage)Early goal-directed therapy (Rivers et al., NJM 2001)

Choc septiquetraitement (remplissage)Early goal-directed therapy (Rivers et al., NJM 2001)

NNT = 8

0

10

20

30

40

50

60

schwereSepsis

septischerSchock

28-dLetalität

60-dLetalität

Standardtherapie EGDT

P=0,01

P=0,03P=0,04

P=0,06

Anz

ahl P

atie

nten

[%]

Choc septiquetraitement (remplissage)

objectifs thérapeutiques

• PVC 8-12 mm Hg• PAM ≥ 65 mm Hg• Diurèse ≥ 0,5 ml/kg/h• SvO2 ≥ 70%

Choc septiquetraitement (remplissage)

• Test de remplissage chez les patients avec une pression de perfusion tissulaire inadéquate à un débitde 500-1000 ml de cristalloïdes ou 300-500 ml decolloïdes en 30 minutes et répéter si la pression artérielle ou la diurèse n’augmentent pas ET qu’il n’ya pas d’argument pour une hypervolémie.

• Seuil transfusionnel– 70-80 g/l (pas d‘ischémie coronaire chronique)– 90-100 g/l (avec ischémie coronaire chronique)

Choc septiquetraitement (remplissage)

• Si hypotension artérielle persistante malgré leremplissage ou parfois simultané au remplissage siPA diastolique < 40 mm Hg

• Vasoconstricteurs disponibles– Noradrénaline (En première ligne)– Adrénaline– Vasopressine

• Considérer dobutamine comme inotrope en cas de bas-débit cardiaque malgré le remplissage. Continuerà titrer les vasopresseurs avec un objectif de PAM ≥ 65 mm Hg.

Choc septiquetraitement

• Hämodynamische Stabilisierung• Glucocorticoide

• Airwaymanagement und Beatmung• Thromboseprophylaxe• Ernährung• Intensivierte Insulintherapie• Ulkusprophylaxe• Nierenersatzverfahren• Gabe von Blut und Blutprodukten• Sedierung

Choc septiquetraitement (corticostéroïdes pour insuffisance surrénalienne)(Annane et al., JAMA 2002)

Beginn septischer Schock

< 3 (8) hTherapie: 4 x 50 mg Hydrocortison / Tag

1 x 50 µg 9-α-fludrocortison

Tag 7

Tag 365 (1 Jahr)

Entlassung Hospital

Tag 28

Beobachtung / Datenerfassung

Entlassung ICU

Tag 0

Einschluss / Randomisierung / Synacthen-Test*

* Non-Responder∆-Serum-Cortisol < 9 µg/dl76,5% (229/299)

61 %

55 %

Choc septiquetraitement (corticostéroïdes pour insuffisance surrénalienne)(Annane et al., JAMA 2002)

39 %

45 %

63 %

53 %

Choc septiquetraitement (corticostéroïdes pour insuffisance surrénalienne)(Annane et al., JAMA 2002)

Choc septiquetraitement (corticostéroïdes pour insuffisance surrénalienne)(Sprung et al., NJM 2008)

Choc septiquetraitement (corticostéroïdes pour insuffisance surrénalienne)

• fortes doses (30 mg/kg/j methylprednisolone) récoces sont dangereuses

• faibles doses de hydrocortisone chez des patients enchoc septique sevère sous catécholamines depuis 48 heures peuvent réduire le choc et peut-être augmenter la survie (résultats contredictoires)

Choc septiquetraitement

• Hämodynamische Stabilisierung• Glucocorticoide• Airwaymanagement und Beatmung• Thromboseprophylaxe• Ernährung• Intensivierte Insulintherapie

• Ulkusprophylaxe• Nierenersatzverfahren• Gabe von Blut und Blutprodukten• Sedierung

Choc septiquetraitement (insuline)van den Berghe et al., NJM 2001

Choc septiquetraitement (insuline)van den Berghe et al., NJM 2001

BZ > 150 mg/dl

BZ 110-150 mg/dl

BZ < 110 mg/dl

BZ < 110 mg/dlBZ 110-150 mg/dlBZ > 150 mg/dl

p = 0,026

Choc septiquetraitement (insuline)van den Berghe et al., NJM 2001

• frühe parenterale Ernährung • 200-260 g/d Glucose am OP-Tag• 1. po-Tag 20-30 kcal/kgKG + Eiweiss

• überwiegend chirurgische Patienten• kardiochirurgisch (62,5%)• andere chirurgische Eingriffe (29%)• internistisch (8,5%)

• keine Angabe der 28-Tage-Sterblichkeit

Choc septiquetraitement (insuline)van den Berghe et al., NJM 2001

p=0,4 p=0,02

Choc septiquetraitement (insuline)van den Berghe et al., NJM 2001

Choc septiquetraitement (insuline)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Hyp

ogly

käm

ie (

BZ<

40 m

g/dl

)[%

der

Pat

ient

en]

v.d. Berghe2001

v.d. Berghe2006

Glucontrol VISEP Gandhi 2007*

Intensivierte Insulintherapie Kontrollgruppe

p < .001

* BZ < 60 mg/dl

ns

p < .001

Choc septiquetraitement (insuline)Buhling et al., Clin Biochem 2003

64 mg/dl

80 mg/dl

48 mg/dl

Choc septiquetraitement (Inhibiteurs de la coagulation)

Choc septiquetraitement (Antithromibine III)Weitz J, NJM 1997

Heparinbindungsstelle = Bindungsstelle für Glycosaminoglycane

Choc septiquetraitement (Antithromibine III)Warren et al., JAMA 2001

Letalität

Choc septiquetraitement (Antithromibine III)Metaanalyse: Deans et al., J Trauma 2005

Choc septiquetraitement (proteine C activée)Key et al., Curr Op Hematol 2002

• Vitamin-K-abhängiges Glycoprotein

• Synthese in Hepatozyten• Proteolytische Inaktivierung

des F Va und F VIIIa• Direkte Neutralisation von

PAI-1• Indirekte Inaktivierung von

Thrombin-aktiviertem Fibrinolyseinhibitor (TAFI)

• Direkte anti-inflammatorische Effekte (reduzierte Transkription von NF-kB Untereinheiten und damit reduzierte Expression von CAM etc., Hochregulation anti-apoptotischer Gene, Inhibierung von Monozyten)

Choc septiquetraitement (proteine C activée)Bernard et al., NJM 2001

Choc septiquetraitement (proteine C activée)Bernard et al., NJM 2001

Choc septiquetraitement (proteine C activée)Ely et al., CCM 2003

infusion period post-infusion period

252,4 %

20patients

[n]with

bleedingevents

15

1,2 % 1,0 % 1,1 %10

5

0Xigris® Placebo

Choc septiquetraitement (proteine C activée)Ely et al., CCM 2003

Die aPC-abhängige, absolute Reduktion des Risikos zu Versterben steigt mit dem Schweregrad der Erkrankung

Choc septiquetraitement (proteine C activée)Deans et al., J Trauma 2005