Diagnostic de l’échinococcose alvéolaire

ZOONOSES

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET/AOÛT 2014 - N°464// 77

article reçu le 23 avril, accepté le 15 mai 2014

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RÉSUMÉ

L’échinococcose alvéolaire est une cestodose larvaire due à Echinococcus multilocularis. Les carnivores (renards, chiens), hôtes définitifs, transmettent les œufs du parasite via leurs fèces contaminées. Les hôtes intermédiaires (ron-geurs, accidentellement l’homme) ingèrent les œufs puis la larve parasitaire se développe dans le foie tel un cancer à marche lente. La lésion peut ensuite s’étendre par contiguïté et/ou s’accompagner de métastases. L’accroissement des populations de renards, leur urbanisation, et l’extension vers l’ouest de la zone d’endémie vulpine du parasite en France augmentent le risque de contamination humaine. Les patients infectés sont désormais fréquemment détectés à un stade précoce, asymptomatique. Des formes « opportu-nistes » chez les patients immunodéprimés sont apparues, leurs modalités de présentation inhabituelles sont source d’errance et de retard diagnostiques. Le diagnostic repose sur les données d’imagerie et est confirmé par la sérologie spécifique, l’anatomie pathologique des lésions, et/ou la PCR sur biopsies. La prise en charge des patients est multi-disciplinaire. Elle repose sur l’administration d’albendazole : pour une durée de 2 ans post-chirurgie, si la résection totale des lésions est réalisable, ou administré a priori à vie si la chirurgie radicale est impossible. Une surveillance des taux plasmatiques d’albendazole sulfoxyde, et des effets secondaires (transaminases, numération sanguine), est nécessaire. Les résections chirurgicales incomplètes ou « palliatives » sont déconseillées, la prise en charge des complications biliaires ou vasculaires hépatiques par radiologie ou endoscopie interventionnelles est favorisée.

Solange Bresson-Hadnia,b,c,*, Frédéric Grenouilleta,b, Adrien Chaucheta,d, Carine Richoua,e, Jenny Knappa,b, Éric Delabroussea,f, Sophie Adrian-Félixa,g, Oleg Blagosklonova,h, Dominique-Angèle Vuittona,b, Laurence Millona,b

Diagnostic de l’échinococcose alvéolaire

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a CNR Echinococcose alvéolaire et Centre collaborateur OMS pour la prévention et le traitement des échinococcoses humainesLaboratoire de parasitologie mycologieCentre hospitalier régional et universitaire Jean-Minjoz de Besançon b UMR 6249 ChronoenvironnementUniversité de Franche-Comté – Besançon c Service de chirurgie viscérale d Service d’hématologie e Service d’hépatologie f Service de radiologie viscérale g Service d’anatomie pathologique h Service de médecine nucléaireCentre hospitalier régional et universitaire Jean-Minjoz de Besançon1, bd Fleming25030 Besançon cedex

* CorrespondancePr Solange [email protected]

SUMMARY

Diagnosis of alveolar echinococcosis

Alveolar echinococcosis is a larval cestodosis due to Echinococcus multilocularis. Eggs of parasite are excreted in feces of definitive hosts (carnivores: foxes, dogs). These eggs are eaten by intermediate hosts (rodents, and accidentally humans) and parasite larva develops in the liver of intermediate hosts like a slow-growing cancer. Then it may grow progressively to neighboring tissues and organs, and be associated with metastases. An unprecedented increase in fox popu-lations, fox urbanization and, in France, an extension of the endemic area with infected foxes towards western regions of the country led to an increased risk of contamination. E. multilocularis-infected patients are now more frequently diagnosed at an early asymptomatic stage. Recently, cases of “opportunistic” AE, in immune suppressed patients, have been more frequently diagnosed. Unusual modes of presentation of these infections led to a delayed diagnosis. Diagnosis of alveolar echinococcosis relies on imaging. It is confirmed by specific serology, pathological examination of the lesions, and/or PCR on biopsies. Care management of patients is multidisciplinary, based on administration of albendazole: during a 2-year period after surgery, if total resection of the lesions is possible, or potentially administered for life, if radical surgery is impossible. Partial resection (“palliative surgery”) should be avoided and complications should be alleviated by interventional radiology or endoscopy. Monitoring of albendazole treatment lies on hepatic tests and blood cell count (for adverse effects), and plasma levels of albendazole sulfoxide. In cases with long-term albendazole treatment, course of Positron-Emission-Tomography (PET-CT) images and of specific serology are of help to evaluate the functional acti-vity of parasitic lesions and to withdraw the treatment in rare cases, under close patient’s follow-up. Liver transplantation is only indicated in those patients with advanced cases and therapeutic cul-de-sac. Advances in diagnosis and care management of cases have allowed clinicians to design personalized treatments and to considerably improve survival and quality of life of patients.

Alveolar echinococcosis – Echinococcus multilocularis – abdominal ultrasonography – specific serological tests – specific PCR.

Chez les patients non opérés, l’évolution des images en tomodensitométrie par émission de positon (TEP-TDM) et de la sérologie spécifique aident à évaluer l’activité fonc-tionnelle parasitaire et, parfois, à arrêter le traitement en maintenant la surveillance du patient. La transplantation hépatique est réservée aux patients en impasse thérapeu-tique. Les avancées dans le diagnostic et le management thérapeutique des cas ont permis d’évoluer progressive-ment vers des traitements personnalisés et d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients.

Echinococcose alvéolaire – Echinococcus multilocularis – échographie abdominale – sérologie spécifique – PCR spécifique.

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1. Introduction

L’échinococcose alvéolaire (EA) est une anthropozoonose parasitaire rare des zones froides de l’hémisphère nord due au développement intra-hépatique de la larve du ces-tode Echinococcus multilocularis. Volontiers comparée à un cancer du foie lentement évolutif, cette parasitose était classiquement associée à un pronostic redoutable car trop tardivement diagnostiquée. Des complications sévères révélaient alors l’affection, souvent en lien avec des phéno-mènes d’obstruction biliaires provoqués par le processus fibro-parasitaire ou à l’importance de la masse parasitaire, volontiers siège d’une nécrose centrale favorisant alors des surinfections bactériennes ou fungiques. Au cours de ces trente dernières années, des progrès sensibles ont été obtenus en matière de diagnostic : l’EA est beaucoup plus régulièrement découverte à un stade plus précoce, pauci ou asymptomatique. Ceci, associé à de nets progrès dans la prise en charge thérapeutique, a considérablement amélioré le pronostic et la qualité de vie des patients. La mise en place d’un observatoire français des cas d’EA, en coordination avec l’Institut de veille sanitaire (InVS) a par ailleurs permis d’identifier d’exceptionnelles formes d’EA de localisation purement extra-hépatique, de diagnostic délicat, dont la méconnaissance peut être source d’errance diagnostique et d’une progression de la parasitose génératrice de com-plications sévères. Cette surveillance a également permis de souligner, depuis une dizaine d’années, l’émergence de formes opportunistes d’EA, dont la présentation peut être tout à fait particulière, pouvant là-aussi générer des difficultés et un retard diagnostiques.

2. Généralités

2.1. Cycle parasitaire et contamination humaine (figure 1)

Le cycle parasitaire naturel fait intervenir 3 formes évolu-tives : la larve, le ver adulte, puis l’œuf (ou embryophore). Les hôtes définitifs du parasite, qui hébergent le ténia adulte dans leur intestin sont des carnivores, essentiellement les renards (cycle « sauvage »), mais aussi les chiens voire les chats (cycle « domestique »). Ce dernier joue cependant un rôle mineur dans la transmission du parasite, car les vers atteignent très difficilement leur maturité dans son intestin [1]. Dans l’intestin des carnivores, le ténia produit à maturité des milliers d’œufs ou embryophores, libérés dans le milieu extérieur avec les fèces. Les hôtes intermédiaires déve-loppent la maladie larvaire hépatique après avoir ingéré des végétaux souillés par les fèces de carnivores contaminés. Ce sont des rongeurs, principalement les campagnols. Les embryons hexacanthes (ou oncosphères) libérés par les embryophores migrent par la voie portale vers le foie où la forme larvaire se développe. Dans le foie, la larve (ou métacestode) va proliférer par bourgeonnement, puis se vésiculiser pour produire la forme fertile du parasite, les protoscolex. L’action de prédation des rongeurs par les carnivores permet de compléter le cycle : le protoscolex va s’évaginer pour devenir un ver adulte, qui se fixe à la muqueuse intestinale du prédateur [2].Chez l’homme, la contamination est généralement acciden-telle à l’occasion de la consommation d’aliments souillés par des fèces infectantes (baies, végétaux, champignons), de manipulation de terre ou de contacts directs avec des animaux infestés par le ver adulte, renards ou chiens.

2.2. ÉpidémiologieL’EA n’est observée que dans les zones froides de l’hémis-phère nord. Une extension à partir des zones rurales vers les zones urbaines est constatée [3, 4]. Les principales régions d’endémie chez l’Homme sont l’Europe de l’Ouest et cen-trale (Allemagne du Sud, Suisse, Autriche, est et centre de la France), la plus grande part de la Russie, la Turquie (région des Hauts Plateaux), le Japon (Hokkaido), l’Alaska

et le nord-est du Canada [3, 4]. Il existe également un foyer très important en Chine (centre et nord-ouest) avec des taux de pré-valence extrêmement élevés dans certains villages, de l’ordre de 5 à 15 % [4-6]. En France, cette para-sitose est observée essentiellement en Franche-Comté, en Lorraine, en Rhône-Alpes et en Auvergne (80 % des cas observés). L’inci-dence annuelle moyenne est de 0,026 cas pour 100 000 habitants [7]. Néanmoins, du fait du caractère agrégé de sa distribution, celle-ci peut dépasser 1 pour 100 000 habi-tants/an localement, et sa préva-lence atteindre 1/1 000 comme dans certains cantons du Haut-Doubs [4, 8, 9].Depuis une dizaine d’années, il est constaté une augmentation très importante de la population vul-pine dans certaines régions, une

Figure 1 – Cycle d’Echinococcus multilocularis.

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augmentation de la prévalence du portage du parasite parmi les renards dans les zones d’endémie, la présence de renards infectés par Echinococcus multilocularis dans les grands centres urbains, exposant les populations des villes, jusqu’alors peu concernées par ce risque para-sitaire [3, 10, 11]. Au cours de la dernière décennie, un élargissement de la zone européenne de l’échinococcose alvéolaire a été constaté [4, 12] : l’infection des renards concerne maintenant l’est de la Belgique et des Pays-Bas, presque toutes les régions d’Allemagne du Centre et du Nord, la République tchèque, la Pologne et la Slo-vaquie ; dans ces régions, les cas humains sont rares, ce qui permet de penser que l’infection des renards y est un phénomène récent. La région baltique est devenue une zone d’endémie significative avec une prévalence de l’EA humaine similaire à celle des zones endémiques de l’ouest européen [13]. L’augmentation du nombre de cas humains d’EA observée après 2000 en Suisse a été mise en relation avec l’augmentation observée des populations de renards, dix à quinze ans auparavant, délai compa-rable à celui de l’incubation de la maladie chez l’Homme [14]. En France, une étude récente sur le réservoir vulpin a pu objectiver une extension géographique du parasite vers l’ouest, désormais détecté en région parisienne, également en Normandie [15].

2.3. Surveillance de l’EA en FranceL’EA humaine n’est pas une maladie à déclaration obliga-toire. Elle fait néanmoins l’objet d’une surveillance active en France, historiquement dans le cadre des réseaux Eurechinoreg, puis FrancEchino, soutenu par l’InVS, coordonné au CHU de Besançon depuis 2003 (france-

[email protected]) et depuis 2012 par le Centre national de référence échinococcose alvéolaire (CNR EA) (http://cnr-echino-alveolaire-ccoms.univ-fcomte.fr/). Le registre des cas FrancEchino recense ainsi les cas humains d’EA diagnostiqués en France depuis 1982 et

collige leurs données médicales (diagnostic, suivi) et épi-démiologiques (lieux de vie, comportements à risque…) [16]. Au 31 décembre 2013, 559 cas d’EA diagnostiqués en France depuis 1982 ont été recensés [17]. En moyenne, 18 nouveaux cas par an sont signalés. L’âge médian au diagnostic est de 60 ans (extrêmes : 12-90). Le nombre de cas incidents d’EA est en augmentation : la moyenne était de 23,6 nouveaux cas par an pour la période 2003-2012, une incidence presque doublée par rapport aux dix années précédentes. Même si la majorité des patients restent originaires des zones « classiques » d’endémie, des cas sont désormais également observés plus à dis-tance probablement en lien avec l’extension vers l’ouest de la France de la zone d’endémie vulpine [15].L’identification des nouveaux cas se fait par notification spontanée des cas au CNR EA par les praticiens concou-rant au diagnostic ou à la prise en charge des patients, et par sollicitation régulière par le CNR EA des cliniciens référents correspondants, des biologistes en charge des sérologies échinococcoses (CHU, structures privées de biologie médicale), des anatomopathologistes et des pharmaciens des hôpitaux (délivrance d’albendazole) [18].

2.4. Aspect anatomo-pathologique de l’EA humaine

2.4.1. Aspect macroscopique (figures 2A et 2B)L’aspect habituel, très voisin d’un carcinome hépatique, est classiquement celui d’un vaste placard blanc jaunâtre aux contours irréguliers, de consistance pierreuse, émettant des prolongements vers le tissu hépatique adjacent (figure 2A). Cette masse est creusée d’une multitude de cavités irrégulières dont la taille varie de quelques mil-limètres à quelques centimètres, reproduisant l’aspect classique en bois vermoulu ou en pain bis (figure 2B) [19, 20]. Les volumineuses lésions d’EA se nécrosent volontiers en leur centre.

Figure 2 – Aspect macroscopique des lésions d’échinococcose alvéolaire.

A. Vue en surface, aspect usuel de placard confluent, irrégulier.B. Vue à la coupe, multiples alvéoles parasitaires.


2.4.2. Aspect microscopique (figures 3A et 3B)Après coloration des coupes histologiques par l’héma-téine-éosine-safran (HES), le trichrome vert de Masson et l’acide périodique Schiff (PAS), l’aspect microscopique des lésions distingue deux zones [19-22].

Une zone centrale où les vésicules parasitaires peuvent être de grande taille (de l’ordre du centimètre) ; leur cuti-cule est épaisse et plissée, remplissant parfois toute la lumière qui devient virtuelle ; la membrane proligère (ou germinative) n’est pas identifiable ; ces cavités para-sitaires anciennes et non fertiles siègent dans un tissu de nécrose acidophile dans lequel aucun élément cellulaire n’est identifiable. De petits foyers calcifiés sont parfois observés.

Une zone périphérique, où des éléments parasitaires récents sont entourés d’une réaction tissulaire granu-lomateuse très caractéristique. Les vésicules parasi-taires sont de taille plus réduite, possèdent une cuticule mince, d’épaisseur uniforme PAS-positive, de structure lamellaire concentrique. Cette cuticule est bordée, en dedans, d’une membrane germinative, reconnaissable à ses cellules allongées, aux noyaux arrondis ou aplatis. La présence de protoscolex à l’intérieur des vésicules est relativement rare dans les lésions d’EA humaine. Les vésicules parasitaires fertiles sont bordées d’une couronne d’histiocytes épithélioïdes accompagnée par-fois de nécrose, entourée d’une zone leucocytaire poly-morphe comportant des histiocytes, des polynucléaires plus souvent neutrophiles qu’éosinophiles, parfois des cellules géantes multinucléées et des lymphocytes, le plus souvent périphériques. Cette zone granuloma-teuse est également caractérisée par l’existence d’une fibrose d’aspect jeune et inflammatoire, et de capillaires lymphatiques et sanguins dilatés. En général, le foyer parasitaire est assez bien individualisé du parenchyme hépatique voisin, bien qu’il ne soit jamais entouré d’une

coque fibreuse telle qu’elle existe dans l’échinococcose kystique. Parfois, cependant, les limites sont moins nettes et le parenchyme hépatique est disséqué par des travées fibreuses irrégulières, avec perte de l’architec-ture normale, néogenèse biliaire, désorganisation des travées hépatocytaires qui ne persistent que sous forme de lobules pauci-cellulaires.

2.5. Tableau clinico-biologiqueL’EA se développe dans le foie dans 97 % des cas [20, 21]. L’histoire naturelle et la symptomatologie clinique sont expo-sées dans le tableau I. La découverte d’une hépatomégalie d’allure tumorale mais avec un état général conservé doit faire absolument évoquer le diagnostic en zone d’endémie [11, 20]. L’ictère, symptôme de révélation classique de l’EA (près de la moitié des cas au début des années 1980), tra-duisant une maladie déjà évoluée, n’est plus présent au diagnostic que dans 13 % des cas (registre FrancEchino 2003-2013). Des douleurs abdominales, troubles dyspep-tiques, pesanteur de l’hypochondre droit ou douleurs non systématisées, non forcément en lien avec la parasitose, constituent un mode de découverte de l’EA dans environ un tiers des cas. Un envahissement « de contiguïté » aux organes, tissus mous, muscles ou ganglions de voisinage est d’autant plus fréquent et rapide que les lésions hépa-tiques initiales sont périphériques et peut être révélateur de l’affection. D’authentiques métastases (en particulier pulmonaires) sont également possibles, en relation avec la migration de fragments parasitaires par voie hématogène ou lymphatique. D’autres organes peuvent exceptionnellement être touchés. Ceci justifie la réalisation systématique, au moment du diagnostic, d’un bilan d’extension comportant une tomodensitométrie thoracique et une IRM cérébrale. Le diagnostic d’EA asymptomatique n’a cessé d’augmenter au cours de ces dernières années. La découverte fortuite d’une « tumeur hépatique » par échographie ou scanner

Figure 3 – Aspect microscopique des lésions d’échinococcose alvéolaire.

A. Coloration HES (hématéine éosine safran), grossissement 5x: intense réaction granulomateuse périparasitaire (lymphocytes, polynucléaires et cellules géantes) entourant les membranes parasitaires (MP). À gauche, capsule hépatique (CH).B. Coloration PAS (acide périodique Schiff), grossissement 10x : granulome, avec membranes parasitaires centrales, colorées en violet foncé.

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pour un autre motif (bilan d’extension en cancérologie, traumatisme, anomalie biologique…) est désormais une circonstance classique de diagnostic de cette parasitose [11, 17]. Parmi les 575 cas d’EA diagnostiqués entre 1982 et 2013 et enregistrés dans le registre FrancEchino, l’infor-mation concernant le mode de révélation a été disponible pour 535 cas : le diagnostic fortuit d’EA concernait 25 % des patients entre 1983 et 1992, 37 % entre 1993 et 2002 et 50 % des cas entre 2003 et 2013.Dans les formes asymptomatiques d’EA, les examens biologiques de routine sont habituellement normaux. Des perturbations du bilan hépatique peuvent être retrouvées en cas de lésions d’EA avec extension biliaire et de cirrhose biliaire secondaire. Une hyperéosinophilie modérée est retrouvée une fois sur dix, mais peut exceptionnellement être majeure [23]. Dans 80 % des cas, il existe une hyper-gammaglobulinémie polyclonale supérieure à 30 g/L [11].

2.6. Les grandes lignes du traitement de l’EA en 2014La prise en charge moderne d’un patient atteint d’EA est nécessairement multidisciplinaire, faisant intervenir hépato-gastroentérologues, infectiologues, parasitologues, radiolo-gues, chirurgiens. Le traitement par albendazole (ABZ) en est la pierre angulaire. Bien que son activité soit classiquement jugée parasitostatique, sa prescription a très significati-vement amélioré le pronostic des patients. L’albendazole (Eskazole®, à délivrance hospitalière) est administré, à la posologie de 10 à 15 mg/kg/jour en deux prises au cours d’un repas riche en graisse afin d’améliorer la biodispo-nibilité de la molécule. Les schémas séquentiels initiale-ment proposés sont désormais abandonnés au profit d’un traitement continu, plus efficace et aussi bien toléré [24]. Il est actuellement possible de personnaliser au mieux ce traitement par la mesure de la concentration plasmatique du sulphoxide d’albendazole, métabolite actif de l’alben-

dazole (en France, seul le laboratoire de pharmacologie clinique et toxicologie du CHRU de Besançon, associé au CNR échinococcose alvéolaire, effectue ce dosage) [18].En fonction de la taille de la lésion, de sa topographie, des envahissements vasculaires et/ou biliaires, du tableau clinique au moment du diagnostic, également de l’âge et de l’état général du patient, vont ensuite être discutées les options thérapeutiques suivantes.

Patient accessible à une résection chirurgicale à

visée curative : cette orientation reste la règle chaque fois qu’elle apparaît possible. C’est le seul traitement à même d’offrir la guérison. Compte tenu de la localisa-tion préférentielle droite des lésions d’EA, il s’agit dans la majorité des cas d’une hépatectomie droite. En cas d’atteinte hilaire associée, la chirurgie s’apparente alors à celle des cancers cholangiocellulaires du hile avec nécessité d’une reconstruction biliaire par anastomose bilio-digestive. Ces hépatectomies partielles à prétention curative n’étaient réalisables que pour une minorité de patients au début des années 1970 (3 % des patients pour la série du CHU de Besançon). Elles sont actuellement effectuées dans 30 à 40 % des cas, ceci grâce à des diagnostics portés plus précocement et aux progrès de la chirurgie hépatobiliaire. Le maintien du traitement par albendazole, pour une durée de deux ans après le geste, est essentiel pour éviter la poursuite de la maladie parasi-taire. En son absence, une reprise évolutive est observée dans 20 à 30 % des cas. Le traitement par albendazole peut être interrompu à l’issue de cette période lorsque la sérologie et le bilan morphologique sont négatifs mais une surveillance annuelle échographique et sérologique est recommandée pour une durée totale de dix ans après l’opération [24, 25].

Patient non accessible à une résection chirurgicale à

visée curative : cette situation était habituelle par le passé du fait de diagnostics trop tardifs, chez des patients souvent

Tableau I – Echinococcose alvéolaire : histoire naturelle et symptomatologie.

Phase

d’incubation

Délai entre infestation et diagnostic : en général 5 à 15 ansIncubation = phase asymptomatiqueAge usuel au diagnostic : 45-70 ansAprès infestation : 10 % des patients développent une EA maladie et 10 % des formes abortives. 80 % des formes sont autorésolutives sans lésion (Homme = « mauvais » hôte intermédiaire) [8, 20]

Symptomatologie

au diagnostic

Formes abortives [8, 48]Lésions calcifiées asymptomatiques (lésions < 3 cm, sérologie positive) - ne nécessitent pas de traitement

Formes évolutives [20, 21]Patients asymptomatiques : diagnostic fortuit (à l’occasion d’un bilan pour une autre pathologie)Patients symptomatiques : expression clinique fonction de la localisation et de la taille de la masse parasitaire, traduisant soit une lésion volumineuse, soit l’extension ou la compression des structures vasculaires ou biliairesEssentiellement :hépatomégalie (20 % des cas)douleurs abdominales (25-30 % des cas)ictère (20 % des cas entre 1982-2010, 45-50 % avant 1980)Plus rarement, asthénie, et symptômes liés à l’extension et aux métastases [16]

Formes sévères

et atteintes

extrahépatiques

Angiocholite, hypertension portale, abcès du foie avec nécrose centroparasitaireFormes très évoluées : cirrhose biliaire secondaire, insuffisance hépatocellulaireAtteinte par contiguïté avec la lésion hépatique (diaphragme, poumon, rétropéritoine…) : 1 cas sur 3 entre 1982 et 2000Métastases pulmonaires (12-20 %) : aspect de « lâcher de ballon » pulmonaire ou lésions uni ou pauci-nodulaires, périphériquesAutres métastases possibles : spléniques, cérébrales, osseuses… [12, 16, 20]2 à 4 % d’atteintes purement extrahépatiques [16, 24]


très symptomatiques, mais elle devient désormais moins fréquente. Chez un patient pauci- ou asymptomatique mal-gré une lésion inextirpable, le traitement parasitostatique par albendazole est maintenu théoriquement à vie [25]. Un suivi clinico-biologique ambulatoire régulier (hémo-gramme, enzymologie hépatique et protéine C réactive, sensible pour évoquer une surinfection bactérienne) associé à une surveillance échographique hépatobiliaire (repérage précoce des modifications lésionnelles) sont essentiels et ont permis une amélioration de survie des patients. Par ailleurs, le suivi des patients inopérables traités par albendazole au long cours bénéficie actuellement de la mise à disposition récente d’indicateurs de viabilité parasitaire, apportant des informations objectives sur l’efficacité du traitement médicamenteux : il s’agit d’une part du suivi sérologique (ELISA Em2+, ELISA Em18), d’autre part de la TEP-TDM ou tomodensitométrie par émission de posi-tons après injection de 18F-fluorodéoxyglucose (FDG). Ce traceur est capté par les cellules du granulome péri-para-sitaire du fait de leur intense activité métabolique. Ces signaux d’hyperactivité péri-parasitaire (figures 4A et 4C) constituent alors un indicateur indirect de la viabilité du métacestode [26, 27]. Ces nouveaux outils de surveil-lance ont permis d’identifier un sous-groupe de patients pour lesquels le traitement prolongé par albendazole pourrait être parasitolytique. Ces observations restent préliminaires mais pourraient conduire à terme, chez des patients très sélectionnés, sous couvert d’une surveillance rapprochée utilisant les outils d’appréciation de la viabilité parasitaire, à tenter des interruptions du traitement médi-camenteux [18, 24, 27, 28].Pour les patients inopérables et symptomatiques (accès angiocholitiques, abcès par nécrose et surinfection), les techniques instrumentales ont permis d’abandonner les gestes chirurgicaux palliatifs, agressifs et générateurs de complications fréquentes [18, 25]. Les gestes de radiologie interventionnelle avec abord percutané (drainages biliaires interne-externe, réalisés en un temps, ou après mise en place temporaire d’un drain biliaire externe, drainages de collections centro-parasitaires) associés à une antibio-thérapie ciblée permettent la prise en charge optimale de situations potentiellement catastrophiques rapidement [29].

Plus récemment, l’endoscopie interventionnelle s’est déve-loppée, avec utilisation d’endoprothèses en plastique juxtaposées, permettant de franchir et calibrer des sténoses biliaires fibro-parasitaires, dont les résultats préliminaires sont encourageants.La transplantation hépatique est une solution thérapeu-tique ultime et ne doit être pratiquée qu’exceptionnellement dans l’EA [30, 31]. Ses indications actuelles concernent moins de 5 % des patients : patients symptomatiques ne pouvant bénéficier d’une hépatectomie partielle curative et au-delà de toute ressource thérapeutique. La présence de métastases pulmonaires et/ou cérébrales contre-indique la transplantation du fait d’une croissance poten-tiellement facilitée par le traitement immunosuppresseur [25, 30, 31]. De ce fait, le traitement immunosuppresseur antirejet doit être adapté et allégé autant que possible. Le traitement par ABZ doit être repris rapidement après la greffe et contrôlé par des dosages plasmatiques régu-liers. En dépit du risque de récidives, le traitement pro-longé par ABZ a permis une survie prolongée (> 20 ans) chez certains de ces patients transplantés. La gestion des immunosuppresseurs et de l’ABZ est délicate mais facilitée par le suivi thérapeutique pharmacologique de ces médicaments [30].

2.7. Pronostic actuel de l’EAL’EA est une pathologie sévère, d’évolution fatale en l’absence de traitement. La mortalité à 5 et 10 ans était respectivement de 70 % et 94 % avant 1972 [32]. La mise à disposition de l’albendazole, les diagnostics plus précoces, les progrès de la chirurgie ont permis une nette amélioration du pronostic [34]. Ainsi, chez le patient et la patiente « type » de 54 ans atteint d’EA en 1970, l’espérance de vie était réduite de 18,2 et 21,3 ans respectivement ; elle l’était d’environ 3,5 et 2,6 ans en 2005 [33].

2.8. PréventionEn zone d’endémie, il est recommandé de traiter les chiens toutes les 5-6 semaines avec un vermifuge conte-nant du praziquantel (seule molécule active contre le parasite adulte) pour prévenir le risque de contamination des maîtres [34]. Il est conseillé d’éviter tout contact à

Figure 4 – Echinococcose alvéolaire : tomographie par émission de positons (TEP).

A. Scanner : image scintigraphique obtenue à 3 heures après injection de 18-FDG. Couronne hypermétabolique située en périphérie de la lésion.B. Image scanner : lésion hypodense de contours mal définis et centrée par quelques hyperdensités punctiformes correspondant à des microcalcifications intra-lésionnelles.C. Image de fusion des images scintigraphique et scanographique.

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mains nues avec des renards, vivants ou morts, ou leurs déjections, et de clôturer les potagers domestiques.Les œufs sont sensibles à la chaleur, mais résistants au froid, y compris à la congélation domestique ou industrielle (-30 °C), ainsi qu’à tous les antiseptiques connus. La des-siccation conditionne la survie des œufs dans l’environ-nement, qui avoisine 8 mois en automne/hiver et 3 mois en été. L’élimination des œufs sur les aliments ne peut être formellement assurée par un simple lavage et seule la cuisson (5 min, 70 °C) permet d’assurer l’inactivation de ceux-ci [2, 34].

3. Les outils du diagnostic

moderne de l’EA

Le diagnostic actuel de l’EA est basé sur la conjonction de données clinico-biologiques et épidémiologiques, d’argu-ments d’imagerie, de tests sérologiques spécifiques, par-fois complétés par une étude anatomopathologique et /ou biologique moléculaire (PCR). Les deux examens clés pour le diagnostic de l’EA sont l’échographie abdominale et la sérologie spécifique qui permettent dans la très large majorité des cas d’aboutir au diagnostic.

3.1. Imagerie de l’EAL’imagerie moderne pour le diagnostic de l’EA repose sur l’échographie, toujours couplée à l’étude Doppler, la tomodensitométrie (TDM) avec le scanner multi-détecteur et l’IRM [29].

3.1.1. Echographie Doppler hépatique (figure 5)L’aspect typique en échographie est retrouvé dans environ trois quarts des cas. Il s’agit d’une lésion intra-hépatique d’allure hétérogène, pseudo néoplasique, souvent à prédominance hyperéchogène, de contours irréguliers,

mal définis, parfois associée à des plages de nécrose centro-lésionnelle de contours irréguliers. Les calcifications, hyperéchogènes, sont également évocatrices. L’étude Doppler couleur et spectrale associée permet l’analyse des principaux vaisseaux hépatiques, de mesurer le respect ou non de leur perméabilité (engainement ou refoulement par la lésion parasitaire) [20, 29].Dans un quart des cas, des aspects atypiques peuvent exister : petites lésions focales homogènes nodulaires (< 2 cm), discrètement hyperéchogènes ou lésions mas-sivement calcifiées, de petite taille (lésions parasitaires abortives et séquellaires). Des formes pseudo-kystiques, purement liquidiennes, existent également, traduisant une nécrose centrale massive [29].

3.1.2. Tomodensitométrie (figure 4B)L’aspect scannographique typique est celui d’une masse hépatique, souvent unique, aux contours irréguliers, au contenu héterogène globalement hypodense (en particulier en cas de nécrose) et qui ne se rehausse pas – ou très peu – après injection IV de produit de contraste. Les vésicules parasitaires sont rarement identifiables (formations kys-tiques infracentimétriques). L’examen tomodensitométrique met souvent en évidence une hypertrophie compensatrice du foie sain en cas de volumineuse lésion ainsi que des signes de rétraction capsulaire. Il apprécie également le retentissement biliaire et la présence d’éventuelles dilata-tions canalaires intra-hépatiques. La TDM est l’examen de choix pour le diagnostic des calcifications : macronodules calcifiés, parfois confluents, souvent disposés en périphérie des zones de nécrose ou associés à des plages de rétrac-tion, ou dépôts micronodulaires (fin piqueté hyperdense). Après opacification vasculaire, la TDM identifie habituelle-ment un discret rehaussement péri-lésionnel, témoin de la réaction granulomateuse. Enfin, le scanner multidétecteur est aujourd’hui le meilleur examen d’imagerie pour faire

Figure 5 – Echinococcose alvéolaire : échographie abdominale.

Coupe passant par le dôme hépatique. Lésion d’allure hyperéchogène au reste du parenchyme hépatique, de contours mal définis, infiltrant les segments IV et VIII du foie jusqu’au contact de la convergence veineuse hépatico-cave.


le bilan d’extension et d’opérabilité des lésions hépatiques d’EA [21, 29].

3.1.3. IRM (figure 6)L’IRM s’est imposée d’emblée dans la stratégie d’exploration radiologique de l’EA. C’est la meilleure technique d’imagerie pour l’analyse détaillée des différents constituants lésionnels. Elle délimite précisément les plages de nécrose et met très bien en évidence la structure fibreuse de la lésion de par un hyposignal T1 (figure 6A) et T2 (figure 6B) caractéristique. Par ailleurs, l’IRM repère remarquable-ment bien les vésicules parasitaires qui apparaissent en hypersignal T2 franc (figure 6B) et met en évidence la fibrose inflammatoire péri-lésion-nelle après injection intraveineuse de gadolinium. L’aspect habituel d’une atteinte d’EA intra-hépatique est celui d’une lésion infiltrante, hétérogène, avasculaire, en hyposignal T1 et de signal variable en T2, alternant des plages en hyposignal correspondant à la fibrose et des zones de nécrose en franc hypersignal. En revanche, l’IRM méconnaît très souvent les cal-cifications parasitaires. L’IRM est plus sensible que la TDM pour détecter des formes débutantes de la maladie, dont l’aspect est nodulaire homogène. En 2003, Kodama et al. [35] ont pro-posé une classification des lésions en 5 types en fonction de la présentation plutôt tissulaire ou liquidienne obser-vée à l’IRM.

3.2. Biologie spécifique : sérologie, diagnostic moléculaireLe diagnostic sérologique d’EA confirme le diagnostic dans 95 % des cas. Il associe des tests de 1re intention ou dépistage (très sensibles) suivis d’un test de 2e intention ou confirmation (spécifique) [18, 25]. Le dépistage repose en général sur l’hémagglutination indirecte (HAI) et l’ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay). L’HAI utilise des globules rouges sensibilisés par un mélange d’antigènes d’E. granulosus (liquide hydatique). Un seuil de significativité abaissé pour l’HAI (Fumouze Diagnostics®, Levallois-Perret, France) s’avère plus sensible pour le diagnostic de l’échinococcose, respec-tivement ≥ 80 pour l’EA ou ≥ 160 pour l’échino-coccose kystique (EK), au lieu de ≥ 320 [36, 37]. L’ELISA Em2+ (Bordier AffinityProducts®, Cris-sier, Suisse) est la seule technique de dépis-tage commercialisée basée sur un antigène d’E. multilocularis. L’Em2+ associe l’antigène polysaccharidique Em2 (extrait de métacestodes d’E. multilocularis) et l’antigène recombinant Em18, antigène protéique voisin des antigènes EmII/3-10 et Em10, sécrété par la membrane germinative et les protoscolex [38, 39]. Les anticorps anti-Em18 sont corrélés à l’activité et à la viabilité parasitaire, ils sont surtout utiles pour le suivi des patients non opérables, trai-tés par albendazole au long cours [27, 39, 40]. Les ELISA basés sur des antigènes hétérologues (fluide hydatique, E. granulosus) peuvent éga-lement contribuer à la détection des cas d’EA.La confirmation repose sur l’immunoempreinte ou Western Blot (EmWB, LDBIO Diagnos-tics®, Lyon, France), utilisant un antigène total (broyats de lésions) d’E. multilocularis (figure 7) [41].

Figure 6 – Echinococcose alvéolaire : imagerie par résonance magnétique (IRM) hépatique – Coupes axiales.

A. Image en pondération T1. Lésion en « carte de géographie » en hyposignal T1 par rapport au parenchyme hépatique adjacent.B. Image en pondération T2 Fat-Sat (avec saturation de la graisse). Lésion comprenant de multiples microkystes en franc hypersignal T2 très évocateurs du diagnostic d’échinococcose alvéolaire.

Figure 7 – Western Blot

Echinococcus

(LDBIO Diagnostics®).

Blot 1. Sérum de patient atteint d’échinococcose alvéolaire (bandes Echinococcus 7 et 26-28 kDa, bandes spécifiques Echinococcus multilocularis 16 et 18 kDa).Blot 2. Sérum de patient atteint d’échinococcose kystique ou hydatidose (bandes Echinococcus 7 et 26-28 kDa, bande spécifique Echinococcus granulosus 17 kDa).

ZOONOSES


Les techniques de PCR, spécifiques d’E. multilocularis ou du genre Echinococcus (couplée à un séquençage pour diagnostic de l’espèce) peuvent également permettre le diagnostic d’EA à partir de tissus (biopsies, pièces opératoires) ou de fluides non fixés, en particulier en cas d’atteintes extrahépatiques ou chez l’immunodéprimé [42]. Les techniques moléculaires sont également réalisables sur tissus fixés et paraffinés mais requièrent l’utilisation de cibles PCR de taille réduite, en raison de la fragmentation de l’ADN par les fixateurs [43].

3.3. Ponction à visée diagnostiqueUne ponction transcutanée n’est qu’exceptionnellement indiquée : chez des patients avec doute diagnostique, du fait d’une localisation et/ou d’une imagerie atypique et/ou en cas de sérologie spécifique négative [20, 42]. La ponction percutanée des lésions d’EA n’a jamais été suivie de choc anaphylactique mais une dissémination du tissu parasitaire sur le trajet de ponction est théori-quement possible.

4. Formes cliniques actuelles

de l’EA

4.1. Situation habituelle : EA hépatique d’un patient immunocompétentActuellement, la situation habituelle de découverte d’une EA concerne un patient pauci- ou asymptomatique. Une échographie abdominale est proposée devant une anomalie biologique hépatique discrète ou sur la base de vagues douleurs abdominales voire dans de tout autres circonstances (traumatisme…). Les caractéristiques lésion-nelles, les informations complémentaires apportées par les autres techniques d’imagerie (IRM, TDM) et la sérologie spé-cifique permettent habituellement d’aboutir au diagnostic. Le cas d’un patient de 72 ans dont la lésion d’EA hépatique a été découverte lors d’une échographie abdominale faite en urgence à la suite d’un accident de la voie publique, dont l’aspect en imagerie est présenté dans les figures 4 à 6, et ayant ultérieurement bénéficié d’une hépatectomie (figures 2 et 3), en est une parfaite illustration.

4.2. Situation émergente : EA en contexte d’immunosuppressionJusqu’en 2000, la survenue d’une EA dans un contexte d’immunosuppression était une situation rare. Des cas isolés avaient été rapportés chez des patients sidéens avec une évolution explosive de l’EA [42]. Le rôle facilitant de l’immunosuppression sur la croissance du métaces-tode était décrit lors de transplantations hépatiques pour EA terminale [30, 31], indiquant une progression accélérée des reliquats intra-abdominaux et/ou des métastases à distance sous l’effet des thérapeutiques immunosuppres-sives. Des cas récents d’EA ont été décrits, survenant en situation de greffes d’organe solide ou de polyarthrite rhumatoïde sévère ayant conduit à l’utilisation d’une bio-thérapie par anti-TNF ou anti-CD20 [45, 46]. Une analyse des données du registre français des cas d’EA (1982-2012) a permis de constater l’augmentation nette de l’incidence de l’EA survenant chez des patients immunodéprimés :

50 patients (sur 509), dont 42 diagnostiqués entre 2002 et 2012. Les situations conduisant à un état d’immuno-suppression (SIS) étaient 30 cas de néoplasie, 14 cas de maladie inflammatoire chronique (dont 7 cas de polyarthrite rhumatoïde), 9 hémopathies malignes, 5 transplantations et un cas associé au sida. Neuf patients cumulaient 2 SIS. Le diagnostic était fortuit dans 75 % des cas. Chez les patients symptomatiques, la présentation pouvait être atypique, avec tableau d’abcès hépatique et une imagerie trompeuse. De ce fait une errance diagnostique était fréquente (la moitié des cas), avec délai médian de retard au diagnostic de 5 mois (2-72 mois). Dans le contexte (néoplasie, traitements immu-nosuppresseurs) et devant ces images atypiques, moins souvent calcifiées que pour l’EA du sujet immunocompétent, les diagnostics de première intention étaient soit un abcès du foie, une métastase nécrosée ou une localisation hépatique de l’hémopathie maligne. De plus, la sérologie spécifique pouvait être en défaut (ELISA-Em2+ négatif chez 11 patients). L’IRM hépatique, permettant de visualiser les vésicules parasitaires intra-lésionnelles sur les séquences pondé-rées T2, paraît ici particulièrement utile, lorsque l’échogra-phie et la tomodensitométrie n’ont pas montré les aspects typiques d’EA. Il en est de même pour la biopsie percuta-née, à condition de prévoir une analyse moléculaire (PCR E. multilocularis). L’évolution de la maladie parasitaire est apparue clairement accélérée : une imagerie antérieure réa-lisée dans les 1 à 5 ans avant la constitution d’une SIS ne montrait pas d’anomalies chez 15 patients. Ainsi, la large expansion des nouveaux protocoles de chimiothérapie anti-cancéreuse et des biothérapies fait classer l’EA dans les pathologies infectieuses opportunistes [42]. Une information des praticiens en charge de ces pathologies IS (cancérolo-gues, rhumatologues, infectiologues…) et des radiologues doit être rapidement faite. Elle permettra d’éviter le retard au diagnostic et/ou des mesures thérapeutiques inappro-priées, telles que le renforcement des chimiothérapies ou la radiofréquence sur des lésions supposées être métas-tatiques de cancer. Une échographie hépatique préalable à l’initiation d’une biothérapie nous paraît justifiée en zone d’endémie pour l’EA.

4.3. Situation exceptionnelle : EA de localisation purement extra-hépatiqueElles concernent 4 % des cas avec des localisations prin-cipalement osseuses (vertébrales, fémorale), splénique, musculaires, abcès péri-ombilicaux ou rétro-péritonéaux, cardiaque, pulmonaires, ganglionnaires, ou atteinte pédi-culaire isolée [16]. Les praticiens exerçant en région d’en-démie doivent absolument être sensibilisés à ces formes cliniques particulières. Leur méconnaissance peut en effet être à l’origine de retard parfois considérable au diagnostic. À l’inverse, sa seule évocation va conduire à la réalisation des tests sérologiques spécifiques et/ou d’examens anatomo-pathologiques orientés. Des formes purement pancréatiques ont été décrites. D’exception-nelles formes ganglionnaires parfois graves et mutilantes ont déjà été rapportées, secondaires à une morsure par un carnivore infecté [47]. La progression larvaire s’était faite par la circulation lymphatique jusqu’aux relais gan-glionnaires. L’EA devrait être évoquée devant toute tumeur inflammatoire chronique quelle qu’en soit sa localisation.


Dans cette situation, une ponction biopsie de la lésion peut être intéressante, en couplant un examen anatomo-pathologique à une PCR spécifique d’E. multilocularis [20, 43].

5. Conclusion

L’EA reste en France une zoonose parasitaire rare. Les données du registre FrancEchino indiquent toutefois, depuis 2003, une augmentation des cas incidents et un élargissement de la zone d’endémie qui ne se limite plus aux zones rurales de l’est de la France. Le diagnostic de cette parasitose classiquement hépatique se fait actuel-lement à un stade beaucoup plus précoce. Il repose sur l’échographie hépatique complétée par la sérologie spé-cifique. Pour des formes cliniques plus inhabituelles,

localisations extra-hépatiques, ou EA opportuniste chez un patient immunodéprimé, le diagnostic peut être plus délicat. Des ponctions ou biopsies peuvent alors être utiles, s’appuyant sur la recherche des lésions histopathologiques caractéristiques de cette affection et un diagnostic molé-culaire par PCR. Ces diagnostics portés régulièrement plus tôt au cours de l’histoire naturelle de cette parasitose, comparable à un cancer du foie lentement évolutif, en ont totalement transformé le pronostic. Une prise en charge multidisciplinaire, les progrès de la chirurgie hépatobiliaire et l’utilisation de l’albendazole ont largement contribué à ces importantes modifications. L’espérance de vie des patients atteints d’EA s’est ainsi considérablement améliorée.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de

conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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Diagnostic de l’échinococcose alvéolaire