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Difficultés des traitements antivirauxAnti-VHB et anti-VHC
Stanislas Pol, MD, PhDUnité d’Hépatologie & Inserm U-370Hôpital Cochin, Paris, France
Traitements anti-VHB
• Qui traiter
• Quel primoTt: marketting?
Qui traiter?
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Charges virales élevées
Charges virales faibles
Charges virales intermédiaires
Charges virales indétectables
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
Guérison ?
Copies/ml
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Charges virales élevées
Charges virales faibles
Charges virales intermédiaires
Charges virales indétectables
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
Guérison ?
Copies/ml
HBVHBV
CTLCTL
Fas
perforine
HBc/e AgHBc/e Ag
HLAIHLAI
Hépatocyte infecté
HépatocyteNon infecté
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Immunoélimination: hépatite chroniqueALT élevéesinflammationfibrose/cirrhose
Copies/ml
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Immunoélimination: hépatite chroniqueALT élevéesinflammationfibrose/cirrhose
Ag HBe: 35% virus sauvage
Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C
charge virale faiblefibrose plus marquée
Copies/ml
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Immunoélimination: hépatite chroniqueALT élevéesinflammationfibrose/cirrhose
Ag HBe: 35% virus sauvage
Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C
charge virale faiblefibrose plus marquée
Copies/ml
Evaluation (biomarqueurs/PBH)Traitement si A>1 F>1
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Charges virales élevées
Charges virales faibles
Charges virales intermédiaires
Charges virales indétectables
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
« Guérison »
Arrêtdereplication
Copies/ml
Rupture detolérance
1
10
102
103
104
105
106
107
108
Charges virales élevées
Charges virales faibles
Charges virales intermédiaires
Charges virales indétectables
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
« Guérison »
Rupture detolérance
Réactivation
Arrêtdereplication
Copies/ml
Les patients ayant une multiplication virale
évaluée de façon dynamique
responsable d’une maladie significative
Qui traiter?
Comment traiter?
Activités antivirales
ADV-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Semaines
Peg IFN 2a (n=177)
0 6 12 18 24 30 36 42 482
3
4
5
6
7
– 4.1
Semaines
LAM (n= 181)
- 3.91
LAM
PegIFN
– 4.2AD
N V
HB
moy
en (
log 1
0 c/
mL)
Réd
uctio
n m
édia
ne A
DN
VH
B
log 1
0 c
opie
s/m
L
ADV (n= 117)
Patient AgHBe négatif
Marcellin et al. NEJM 2004; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003
Les 1ère lignes de traitement évidentes• Patients jeunes présentant
–une fibrose modérée–une charge virale faible–ALT (activité) élevées–Génotype A IFN Peg
• Patients âgés ou cirrhotiques compensés et non compensés
transplantés et hémodialysés réactivations sévères et fibroses cholestasiantes traitements pré-emptifs
Analogues
Première ligne: PEG-IFN
Diminution significativede l’ADN VHB (> 2 log)
oui
Peg-IFN pour 12 mos
ADN VHB < 100.000 cop/ml6 mois après
Suivi
Les autres 1ère lignes de traitement
Les autres 1ère lignes de traitement
Première ligne: analogues
Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines
Les autres 1ère lignes de traitement
Première ligne: analogues
Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines
Quelle durée?Dépistage et prévention des résistancesDiscussion des combinaisons thérapeutiques
Diagnostiquer la résistance
• Échec au traitement = rebond confirmé ≥ 1 log de la charge virale par rapport au nadir
• Éliminer les causes non relatives au traitement – Observance – Variation pharmacocinétique
• Confirmer la résistance génotypique – L’identification des mutations peut guider le
choix du traitement futur
NucléosidiquesLamivudine Entecavir Emtricitabine Clevudine Telbivudine
NucléotidiquesAdefovir Tenofovir
Sensibilité des mutants aux analogues anti-VHB
Zoulim Antivir Res 2004; Brunelle et al. Hepatology. 2005 ; Locarnini et al. J Hepatol 2005
Résistant à ADV (n=22) (N236T)
Résistant à la LAM (L180M + M204V)
-+/----
++
+++
+/-+
-+/-
+/-+/-+/- --
-+
(A181V)Analogues
22%77%
2
3
4
5
6
7
8
0 20 40 60 80 100 120 140
Résistance à l’Adéfovir ajout ou passage à une nouvelle molécule?
AD
N V
HB
sér
ique
(Lo
g 10 c
opie
s/m
L)A
LAT
(IU/L )
N236T
ADV* 10 mg LAM*100 mg
*N236T
L180M+M204V
LAM LAM
ADV
Retour àla souchesauvage
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Jan ’98 Jan ’99 Jan ’00 Jan ’01 Jan ’02 Jan ’03Jan ’98 Jan ’99 Jan ’00 Jan ’01 Jan ’02 Jan ’03
300
250
200
150
100
50
500
400
300
200
100
semaines
Angus et al. Gastroenterology. 2003 Villeneuve et al. J Hepatol. 2003
ADN VHB ALAT
Patient AgHBe- compensé Patient AgHBe-, post-transplanté
* **
* ADV 10mg : 1comprimé/jour ** LAM 100mg : 1 comprimé/jour
Deuxième ligne: analogues
Diminution significativede l’ADN VHB (> 2 log)
oui
Peg-IFN pour 12 mos
ADN VHB < 100.000 cop/ml6 mois après
Suivi
Les autres lignes de traitement
Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines
Non
ADN VHB>100.000 copies/ml6 mois après
Première ligne: PEG-IFN
Deuxième ligne: analogues
Diminution significativede l’ADN VHB (> 2 log)
oui
Peg-IFN pour 12 mos
ADN VHB < 100.000 cop/ml6 mois après
Suivi
Les autres lignes de traitement
Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines
Non
ADN VHB>100.000 copies/ml6 mois après
Première ligne: PEG-IFN
Quelle durée?Dépistage et prévention des résistancesDiscussion des combinaisons thérapeutiques
Traitements anti-VHC
• Améliorer l’adhésion
• Contrôler la résistance
Traitements anti-VHC
• Améliorer l’adhésion
6352
0
10
20
30
40
50
60
70
> 80% < 80%
Interféron pégylé-2b + ribavirine
RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses
Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002
RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1
66
57
45
00
10
20
30
40
50
60
70
>97% 80-97% 60-80% <60%
Bithérapie PegIFN/ribavirine Impact de l’adhérence
Interféron pégylé-2a + ribavirine
RVP selon la dose de ribavirine
dans les 12 premières semaines
Reddy et al. EASL 2005
p=0.01
Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l’adhérence
39%37%
25%20%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Réponse viro fin Trt
Dose stableModif Pegasys seulModif RBV seulModif Peg et RBV
p < 0,011p < 0,011
Schiffman ML, Gastroenterology 2004
80%
70%60%
33%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
EVR
Dose stable
<80 % Peg
<80% RBV
<80 % Peg et RBV
Davis GL, Hepatology 2003
p < 0,011p < 0,011
• Etre plus exigeant que la règle des 80% (95-100% d’adhésion)• Maintenir la posologie de ribavirine
Optimiser la prise en charge Gestion des effets indésirables
L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP
Des efforts doivent être faits pour :– Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV– Gérer les effets indésirables
• Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal
• EPO pour anémie sévère
• G-CSF pour neutropénies sévères
• Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression
• Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie
• Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie
TPO
Hypersplenisme
Immuno-médié
Ribavirine
Cirrhose
Dénutrition
Alcool
Hémoglobinopathie
Alcool
Physiopathologie des cytopéniesEffets synergiques
Fibrose
Interféron
VHC
Bithérapie PegIFN/ribavirineMécanismes de l’anémie
Reticulocytes/µl (median)250
200
150
100
50
00
15 30 45 60
Days
De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997
RBV
RBV + IFN
Effets de l‘IFN sur la réticulocytose
IFN impairs compensatory reticulocytosis to RBV-related hemolytic anaemia.
Management de l’anémie : EPO Mean RBV dose change over time
*P < 0.001, epoetin alfa vs placebo (week 8); †P < 0.001, placebo (week 8 vs week 16);‡P = 0.004, epoetin alfa vs placebo (week 16).
Epoetin alfa/epoetin alfaPlacebo/epoetin alfa
No. of patientsEPO/EPO
Placebo/EPO
-100
-50
0
50
100
Mea
n c
han
ge
(mg
/d)
9392
1 3 4 5 139Week
2 6 7 8 10 11 12 14 15 16
9392
9191
9190
8988
8787
8586
7881
7880
7777
7676
7573
7573
7572
Start IFN/RBV
9392
IFN/RBV Double-blind Phase Open-label Phase
*
†
PLACEBO
CROSSOVER84
838183
‡
Afdhal et al. Gastroenterology 2004.
Afdhal et al. Gastroenterology 2004..
Impact de l’anémieQoL and Fatigue
*P = .009, †P < .001, ‡P < .03, §P = .003; Epoetin alfa vs. Placebo.
9%
5%
12%14%
11%
-1%
8% 9%
22%
6%
23%25%
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40%
Ch
an
ge
fro
m S
tud
y E
ntr
y
Week 9 Week 17 Week 9 Week 17 Week 9 Week 17
Epoetin alfa/Epoetin alfa
Placebo/Epoetin alfa
Physical Mental Vitality
†‡*
§
3932 30 24
0
20
40
60
80
100
57 61 60 53
0
20
40
60
80
100
Lebray P et al. Antiviral Ther 2005
Optimiser la prise en charge Facteurs de croissance et SVR
4961 61
69
0
20
40
60
80
100Negative HCV RNA at W12
SVR
Controls
GF
EPO
GCSF
p = ns
p = ns
p = ns
EOT Negative HCV RNA
Algorithme d’utilisation de l’érythropoïetine pour le traitement de l’anémie liée à la RBV au cours du traitement de la co-infection
Anémie liée à la ribavirine :Hémoglobine : < 11,5g/dL
ou 0,4g/dL/semaine
Débuter epoetin alfa (40 000 U) ou beta (30 000 U) sc/semou darbepoietin 150 g sc/sem pour maintien Hb> 11,5 g/dL
Réduire doses EPO si Hb> 12 g/dLSuspendre si Hb> 13 g/dL
Réintroduire EPO si Hb < 12 g/dL
Augmenter la dose d’epoetin alfa ou beta (60 000 U s/c/sem) ou darbepoietin (300 g sc/sem) si l’hémoglobine n’augmente pas de 1 g/dL après 4 sem*
En l’absence de réponse après 4 semaines arrêter l’EPO*
Adapter les doses d’epoetin alfa, beta(5 000 - 30 000) ou darbepoietin (150 g sc/2 sem) de façon à maintenir Hb> 12 g/dL et doses de ribavirine
Identifier les facteurs de risque:Femme, poids , cirrhose, AZT,Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem.
* Vérifier l’absence de carence martiale, vitaminiqueet des autres causes d’anémie; ne pas hésiter à transfuser
Algorithme d’utilisation du G-CSF pour le traitement de la neutropénie liée à l’interféron au cours du traitement de la co-infection
Neutropénie liée à l’IFN :PNN >750/mm3
Débuter G-CSF: filgrastim (Neupogen) 300 ou 480 g/ml oulénograstime (granocyte) 13,4 ou 33,6 MUI
Réduire doses si PNN>1000/mm3*Augmenter la dose pour maintenir PNN>750/mm3*
Identifier les facteurs de risque:Femme, poids , cirrhose, AZT,Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem.
Surveillance simple sans adaptation
Neutropénie liée à l’IFN :PNN <750/mm3 Monocytes> 175/mm3
Monocytes<175/mm3
PNN<500/mm3
Réduire doses PEG-INF*
*Se méfier du jour de contrôle des PNN par rapport au jour d’injection du FCH pour éviter sur- ou sous-estimation
Valeur prédictive de la disparition de la virémie* à S4, S12, S24 sur la réponse
soutenue263 pts (génotype 1) traités par Peg-IFNα-2a + ribavirine 48s
S4 S12 S24 N (%) RVS (%)
ARN/neg 33 (13) 30 (90)
ARN/neg 113 (43) 79 (72)
ARN/neg 54 (20) 24 (45)
ARN/pos 63 (24) 1 (1)
. Ferenci P et al, J Hepatol 2005 ,43,425- 33* Seuil 50UI/ml
Optimiser la prise en chargeCinétiques virales précoces
Ribavic HC-02
82
94
71
99
0
20
40
60
80
100
W4 W12
VPP VPN
Carrat et al. JAMA 2004
0 12 24 48 72
HC
V R
NA
Modulation des durées de traitement selon les profils de réponse à Peg-IFN +
ribavirineRépondeurs rapides
Répondeurs lents
Durée denégativité
Durée de négativité
Seuil de détection
Fin du Taitement
Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No.4, 2002.
Traitements anti-VHC
• Contrôler la « vraie » résistance
Algorithme de traitement des non répondeurs
« Therapeutic insufficiency »Retreat
HCV RNAw4-12
48 weeks Trt
« Virological resistance »F3-4 F2 F0-F1
clinical trial wait Antiviral Induction Prolongation Triple therapy others
Antifibrotic agentsMaintenance PEG trt others
Neg.w4 Pos.w12
72 weeks trt
Pos.w4Neg w12
Les inhibiteurs spécifiques du VHC
Inhibiteurs de protéase
Inhibiteurs de polymérase
Les inhibiteurs spécifiques du VHC
(Schering-Plough Pharmaceuticals, AASLD 2005)
SCH 503034: Virological Efficacy
-2-2
-1,5-1,5
-1-1
-0,5-0,5
00
0,50,5
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222
Days After Treatment StartDays After Treatment Start
Ch
ang
e in
HC
V R
NA
(lo
g)
Ch
ang
e in
HC
V R
NA
(lo
g)
Placebo (n=16)Placebo (n=16)
100mg BID (n=12)100mg BID (n=12)
200mg BID (n=12)200mg BID (n=12)
400mg BID (n=11)400mg BID (n=11)
400mg TID (n=10)400mg TID (n=10)
TreatmentTreatment Follow-upFollow-up
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13
Days After the Start of Treatment
HC
V R
NA
Levels
Ch
an
ge
Peg-Intron Alone (n=22)
Peg-Intron+200 mg TIDSCH503034 (n=12)Peg-Intron + 400 mg TIDSCH503034 (n=10)
SCH 503034Combination with pegylated IFN in genotype 1 non responders
(Zeuzem et al., AASLD 2005)
VX 950: Virological Efficacy
(Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)
Combination PEG-IFN and VX950
-6-6
-5-5
-4-4
-3-3
-2-2
-1-1
00
11
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414
Study Time (in Days)Study Time (in Days)
HC
V R
NA
Ch
ang
e fr
om
HC
V R
NA
Ch
ang
e fr
om
Bas
elin
e (L
og
10
IU/m
L)
Bas
elin
e (L
og
10
IU/m
L)
VX-950 + PEG-IFNVX-950 + PEG-IFN
VX-950VX-950
Peg-IFN + placeboPeg-IFN + placebo
Baseline Baseline
(Reesink et al., EASL 2006(Reesink et al., EASL 2006) )
Génotype 2 or 3Génotype 2 or 3 Génotype 1 or 4Génotype 1 or 4
Ribavirine 800 mg*Ribavirine 800 mg*+ PEG Interferon180g 2a ou 1,5g 2b /sem 24 sem.
Ribavirine 1000-1200 mgRibavirine 1000-1200 mg+ PEG Interferon180g 2a ou 1,5g 2b /sem 48 sem.**
Traitement de l’hépatite chronique CRecommandations thérapeutiques
* Adaptation au poids pour Rebetol et Pegintron**48 sem. si > 2 log à S12et PCR – à S24
0
10
20
30
40
50
60
70
TeraViC-4 Study: EoT vs EoFU Virological Responses
48%* 13%*61
32
52
45
n=165 n=161
Relapse Rate*P=0.005
EoT EoFUEoFU EoT
48 weeks 72 weeksSanchez-Tapias et al. Gastroenterology 2006
0
40
80
48 w.(n = 149)
44
72 w.(n = 142)
p < 0.001
%
SVRGenotype 1
Traitement de l’hépatite chronique C Augmenter la durée de traitement
Accroître les doses de PEG-IFN?
Traitement de l’hépatite chronique C
Améliorations thérapeutiques
Similar safety profile (Aes: 25 %)
Non-responders to IFN + ribavirin (RBV) in G1-infected patients
Diago et al., AASLD 2004 , abstract 522
n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11
20.0
30.8 30.8
15.4
28.6
45.5
0
20
40
AR
N-
à S
72
Low VL High VL (> 800 000 UI/ml)
n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11
26.7
46.2
53.9
15.4 14.3
36.4
0
20
40
60
180 µg/ w. 270 µg/ w. 360 µg/ w.180 µg/w. 270 µg/ w. 360 µg/ w.
AR
N-
à S
12
Early virological response SVR
Traitement de l’hépatite chronique C Augmenter les doses (induction de 12
sem)
Doubler la dose de PEG-INF chez NR Doubler la dose de PEG-INF chez NR IFN/ribavirine IFN/ribavirine
(essai RENEW)(essai RENEW)
Gross et al. (A60), AASLD 2005
1
* ribavirine = 12-15 mg/kg/j (800-1 400 mg/j)** arrêt des inclusions
p = 0,03
Taux de réponse virologique (ITT)
Arrêt du traitement pour effets indésirables
24 %
12 %
24 %
17 %
0
10
20
30
Fin du traitement
RVS
11 %13 %
0
10
20
1,5 µg/kg
3 µg/kg
963 pts multicentrique 0,5 µg/kg/sem. PEG-2b+ ribavirine* (n = 137)**48 semaines 1,5 µg/kg/sem. PEG-2b+ ribavirine* (n = 352)
3,0 µg/kg/sem. PEG-2b+ ribavirine* (n = 352)
• Étude ouverte non randomisée chez 326 patients • 285 malades de génotypes 1 ou 4 (201 NR, 84 Rech. à IFN ± RBV)• PEG-IFN-2b 3 g/kg/sem. + RBV 13 + 2 mg/kg/j pendant 48 semaines
Doubler la dose de PEG-INF chez NR Doubler la dose de PEG-INF chez NR et Rech. et Rech. à l’IFN ± RBV (essai
TARGET)
White et al. (A 1157); AASLD 2005
1
Réponse virologique soutenue (S72)
14 %
29 %
18 %
0
10
20
30
35
Tous Rechuteur NR
%
17 %13 %
20 %
43 %
0
20
40
50
Rechuteur NR
Homme
Femme
%
15 %
25 %
PEG + RBV
IFN + RBV
En fonction du sexe En fonction du traitement antérieur
54285n = 84 201 n = 30 154 66 60 156
Accroître les doses de Ribavirine?
Traitement de l’hépatite chronique CAméliorations thérapeutiques
Effet-dose de la ribavirine IFN-PEG2b + ribavirine (+ Erythropoïétine)
Shiffman et al. (A55), AASLD 2005
• Étude prospective randomisée• n = 146• ARN-VHC+, génotype 1 naïfs
PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/jG1
PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO
PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO
G2
G3
0
12 24 48 72
Semaines
*
* p < 0,05 versus G1 et G2
36 40
Effet-dose de la ribavirine IFN-PEG2b + ribavirine (+ Erythropoïétine)
Shiffman et al. (A55), AASLD 2005
RFT 48 % 46 % 55 %RVP 27 % 24 % 45 % Dim Max Hb 4.1 3.6 3.8Dose moyennes RBV 1027 1088 1227Réduction de dose (%) 36 % 13 % 27 %
(1) (2) (3)
27 24
1 2
45
3
% RVP
8
% Rechute
• Malades F3-F4 non répondeurs retraités par PEG-IFNα-2a + RBV . Si ARN-VHC négatif par Amplicor® à S20, les malades étaient traités 48 sem puis suivis à S72
• Parmi les 1 294 sérums Amplicor® (seuil = 50 UI/ml) négatifs à S20, 279 (21,6 %) étaient positifs en TMA (Bayer Versant® = seuil 10 UI/ml)
RVS
Échappement ou rechute
TMA et réponse virologique soutenue TMA et réponse virologique soutenue (HALT C)(HALT C)
%
%
33
11 9 11
8266 63 60
0
50
100
S12 S20 S24 S48
Amplicor - TMA+
Amplicor - TMA -
9189 89
0
50
100
S20 S24 S48
Amplicor - TMA+
Morishima C et al., AASLD 2005 , Abstract 58
• 184 irlandaises ( cohorte de 390 contaminées en 1977 par des Ig anti-D, non traitées
• 1re biopsie en 1994, puis biopsies ultérieures avec un intervalle moyen de 3 ans (1 à 8 ans)
• Variation : au moins 2 grades d’activité ou 1 stade de fibrose• Facteurs prédictifs indépendants d’activité et de fibrose histologique :
ALAT initiales, lésions histologiques initiales (mais pas la consommation d’alcool, de tabac, de paracétamol ou de phytothérapie)
Ne pas traiter et surveillerRégression spontanée de la fibrose
Levine et al. (A 586), AASLD 2005
18
60
2227
49
24
0
20
40
60
Progression Stable Régression
Po
urc
enta
ge
Changement d’ activité (> 2 points)
Changement de stade (> 1 point)
A2-A3F3-F4
A0-A1F0-F1
Biopsie /3 ansBiochimie et/ouelastométrie/an
Traitements antiviraux
Biopsie et/ou tests non invasifs
A2 F2
? ?
Evaluation
Evaluation and follow-up of fibrosis progression
Liverbiopsy
Fibrotest
Fibroscan
AST
ALTPlaquette xFIB-4 = AGE x
Années
UI / L
UI / L109 / L
FIB-4