Prédiction de la réponse aux anti-viraux :

application pratique dans les hépatites B et C

Journée d’HépatologieJournée d’Hépatologie

EPU de l’Université Paris DiderotEPU de l’Université Paris Diderot

Samedi 7 janvier 2012Samedi 7 janvier 2012

Tarik AsselahTarik Asselah

Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3 Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3

Hôpital Beaujon, ClichyHôpital Beaujon, Clichy

tarik.asselah@bjn.aphp.frtarik.asselah@bjn.aphp.fr

• Hépatite chronique C

• Introduction

• Polymorphisme de l’IL28B

• Utilité dans la décision thérapeutique

• Hépatite chronique B

• Quantification de l’Ag-HBs

• Conclusion

Prédiction de la réponse au traitement

Les Traitements ont progressés

PEG-IFN IFN +Riba

6 16%18 23%

47% - 63%

35 43%

PEG-IFN+Riba

1989 2012

IFN

70%

DAAs

NS3-4A Protease

NS5B Polymerase

NS5A

Protease Inhibitors

Polymerase Inhibitors

NS5A Inhibitors

Asselah T et al. Liver International 2012Asselah T et al. Liver International 2012

Anti-viraux d’action directe(Direct Acting Antivirals)

Médecine Personnalisée (Pharmacogénétique)

BLOCK –BUSTER

Un médicament pour tous

Taux élevé de mauvaise réponse

Risque élevé d’effets secondaires

NICHE –BUSTER

Traitement ciblé

Un médicament prescrit

Spécifiquement selon tests prédictifs

Test diagnostique compagnon

Thérapeutique ciblée (Test diagnostique compagnon)

The right drug, to the right patient, at the right time

Sequence of human genome 

The International HapMap Consortium. The International Hap- Map Project. Nature 2003Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics--drug disposition, drug targets, and side effects. NEJM 2003

Médecine Personnalisée (Pharmacogénétique)

PatientsN=500

Controls N=500

122~3 000 000 SNPs in the Genome

P-v

alu

e

1 22

3 domains significant association

Chromosomal Location

Genome-wide association studies (GWAS)

Nature 2009

Relations entre IL28B et réponse virologique

01020

3040506070

8090

100

Européens Africains Hispanique Ensemble

P = 1.06 x 10P = 1.06 x 10-25-25 P = 2.06 x 10P = 2.06 x 10-3-3 P = 4.39 x 10P = 4.39 x 10-3-3 P = 1.37 x 10P = 1.37 x 10-28-28

T/T T/C C/CT/T T/C C/C102 : 433 : 336102 : 433 : 336

T/T T/C C/CT/T T/C C/C70 : 91 : 3070 : 91 : 30

T/T T/C C/CT/T T/C C/C14 : 35 : 2614 : 35 : 26

T/T T/C C/CT/T T/C C/C186 : 559 : 392186 : 559 : 392

GénotypeGénotypeEffectifEffectif

Ge et al. Nature 2009

Asselah T. J Hepatol 2010;52:452–454

IL28B et mécanisme d’action

Polymorphisme de l’IL28B et expression hépatique

des gènes induits par l’IFN

Génotype IL28B

Expre

ssio

n

AR

Nm

de

IL2

8B

(u

nit

és

arb

itra

ires)

Urban TJ et al. IL28B genotype is associated with differential expression of intrahepatic interferon-stimulated genes in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2010;52:1888-96.

Relations génotype / expression du gène IL28B

Signature: IFI27, CXCL9

Group A Patients correctly classified : 31/40 (78%)

Patients correctly classified : 23/29 (79%)Validation (B)

69 patients

Group A40 patients

(14 NR, 26 SVR)

Group B29 patients

(9 NR, 20 SVR)

ConstructionSignature

Validation Signature

Réponse au traitement et Réponse immunitaireinterferon-stimulated genes (ISGs)

Asselah T, et al. Gut 2008;57:516–524

Relations génotype, ISGs et réponse virologique

Asahina et al, Hepatology 2011

Polymorphisme IL28B et cinétique viralePolymorphisme IL28B et cinétique virale

Thompson AJ et al Gastroenterology 2010

Semaine 2 4 12

CC

TC

TT

Dé

croi

ssa

nce

vir

ale

(Lo

g)

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

28% (-)

5% (-)

• Hépatite chronique C

• Introduction

• Polymorphisme de l’IL28B

• Utilité dans la décision thérapeutique

• Hépatite chronique B

• Quantification de l’Ag-HBs

• Conclusion

Prédiction de la réponse au traitement

Fibrose F0F1

Effets secondaires

Côut

Risques d’échec élevé

Nouvelles molécules proches

POUR CONTRE

Fibrose > F1

Facteurs de progression

(âge)

Symptômes

Chances de succès élevées

Motivation

Indications de traitement

Intérêt des facteurs prédictifs de réponse

164 patients VHC

Egyptian European Sub-Saharan African

IL28B et génotype 4

n=70 n=37n=53

CC CT TT

Asselah T, et al. J Hepatol 2012; in press

82 patients traités par IFN-peg et ribavirine

IL28B et génotype 4

SV

R (

%)

CC TTCT

Asselah T, et al. J Hepatol 2012, in press

0

15

30

45

60

75

90

TT

88%

74%72% 73%

79%84%

29%

67%

87%

TT TTCT CT CTCC CC CC

RV

S (

%)

24 semaines(n = 68)

12 semaines si RVR

(n = 122)

24 semaines si pas RVR (n = 78)

p = 0.45 p = 0.34 p = 0.0002

RVS : 57% (TT), 75% (CT), 82% (CC); p = 0.005

Mangia A. et al. An IL28B Polymorphism Determines Treatment Response of Hepatitis C Virus Genotype 2 or 3 Patients Who Do Not Achieve a Rapid Virologic Response. Gastroenterology 2010;139:821-27.

IL28B et génotype 2 et 3

Génotype 1 : IL28B versus réponse S4

85%

76%

100%

66%

31%

24%

Ré

pon

se p

rolo

ngé

e (

%)

Thompson et al, Gastroenterology 2010

VPP VPN

CC 69% 68%

S4 (-) 84% 59%

CC CT TT CC CT TT N 115 29 6 291 527 123

ARN – à S4 ARN + à S4

ADVANCE : RVS en fonction du génotype de IL28B*

Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

RV

S (

%)

PR48

35/55n/N=

CC TT

T12PR

45/50

PR48

6/26

T12PR

16/22

PR48

20/80

T12PR

48/68

CT

Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE

64

90

25

71

23

73

0

20

40

60

80

100

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

RV

S (

%)

PR48

50/64n/N=

CC TT

BOC44/PR48

44/55

CT

BOC RGT

63/77

PR48

33/116

BOC44/PR48

82/115

BOC RGT

67/103

PR48

10/37

BOC44/PR48

26/44

BOC RGT

23/42

Réalisé chez 653/1048 (62%) des malades inclus dans SPRINT-2

SPRINT-2 : RVS en fonction du génotype de IL28B*

7882 80

28

6571

27

5559

0

20

40

60

80

100

Pol S. abstract 13 EASL 2011.

88

63

4033

20

85

58

29

20 20

6

85

71

3130

07

0

20

40

60

80

100

Rechuteurs

RV

S (

%)

Répondeurs partiels

Répondeurs nuls

CC CT TT CC CT TT CC CT TT

T12/PR48 (n = 209)

Pbo/PR48 (n = 52)

T12/PR48 (n = 79)

Pbo/PR48 (n = 20)

T12/PR48 (n = 134)

Pbo/PR48 (n = 33)

51/58 4/12 100/117 6/30 29/34 3/10 5/8 1/5 33/57 2/10 10/14 0/5 4/10 27/92 1/18 10/32 1/15n/N =

n/a

Polymorphisme de l’IL28B et inhibiteurs de protéases

du VHC : Télaprévir-INCIVO®

Intérêt chez les malades en échec thérapeutique ?

• Hépatite chronique C

• Introduction

• Polymorphisme de l’IL28B

• Utilité dans la décision thérapeutique

• Hépatite chronique B

• Quantification de l’Ag-HBs

• Conclusion

Prédiction de la réponse au traitement

RERE

NOYAUNOYAU

CYTOPLASMECYTOPLASME

Endocytose

Prégénome

Ag HBe

Traduction

Cycle du VHB

ADNCCCADNdb ARNm

Transcription Encapsidation

Transcriptioninverse ADN (-)

ADN (+)

Récepteur ?

Quantification de l’AgHBs : techniques

Architect plateform

Elecsys HBsAg II

0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml

Ac anti-HBsAc anti-HBs Ac anti-HBs

Acridinium RutheniumBiotine

Streptavidin

(< 0,05- 52 000 UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400)

(<0,05- 250 UI/ml Dilution manuelle 1/20 ou1/500)

Y= 0,956x+ 0,289 r2= 0,961

Ele

csys

Architect

n=242

Comparaison Elecsys Ag HBsII / Architect

Log10UI/ml

Log10UI/ml

Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010;52:992A Sonneveld et al. J Clin Virol. 2011; 51:175

Quantification de l’Ag-HBs: “Stopping Rule”Réponse précoce = 0.5 log à S12

48 Patients traités par PEG IFN a2a

RVP -

PPV = 89 %

NPV = 90 %

Moucari et al. Hepatology 2009

RVP +

RVS

Conclusion

• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie

• Inutile chez les malades déjà traités

• Aide à la décision thérapeutique :

• Hépatites minimes à modérées

• Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie)

• Estimation des chances de traitement court en tri-

thérapie

• Quantification de l’AgHBs

• Technique robuste

• Place dans la prédiction de la réponse à établir

3

– AgeAge– Stade de Fibrose Stade de Fibrose – GénotypeGénotype– Charge virale VHCCharge virale VHC– IL28B IL28B – Etc…..Etc…..

Médecine Personnalisée (Avenir)

20 marqueurs

2011 2020

25 000 Gènes100 000 ARN

1 000 000 Protéines

1

2