les médicaments Antiviraux

EHU d’ORANService de pharmacovigilance

Pr.Toumi

Plan:

• Introduction• Antirétroviraux• Anti-herpétiques• Anti-influenza• Anti-hépatites • Conclusion

Introduction• Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires composés

d’ADN ou d’ARN encapsulé dans une capside.

• Certains virus possèdent aussi une enveloppe lipidique qui peut contenir des glycoprotéines antigéniques.

• La majorité des virus contiennent des enzymes essentielles à la réplication virale à l’intérieur de la cellule hôte. Ils prennent ainsi possession de la machinerie métabolique des cellules infectées et la détournent à leurs fins.

• La compréhension des événements moléculaires liés au cycle de réplication des virus a permis de produire les agents antiviraux. [7]

Antirétroviraux

Antirétroviraux

Structure du virus du sida: VIH

Fig 1: structure du VIH

Cycle de réplication du VIH

Fig 2: cycle de réplication du VIH

Classification des antirétroviraux

Inhibiteurs de la

transcriptase inverse

Inhibiteurs de la protéase

Inhibiteurs de la fusion

Inhibiteurs del’intégrase

INTI INNTI RaltégravirEnfuvirtideRitonavirSaquinavirIndinavirLiponavir

Atazanavir

EfavirenzNévirapine

ZidovudineLamivudineStavudineAbacavir

EmtricitabineTénofovir

un blocage de la réplication virale est recherchée

Les différentes cibles possibles des thérapies antirétrovirales découlent directement du cycle de réplication du VIH

Mécanisme d’action des antirétroviraux

INTI

INNTI

Fig 3: mécanisme d’action des antirétroviraux

IF

IP

[3,6]

Indication

Traitement de syndrome d’immunodifficience aquise. SIDA

Principe de prescription des IP

La plupart des IP fortement métabolisés par le CYP 450

3A4

RitonavirPuissant

inhibiteur de CYP

3A4

Ritonavir en petites doses +les IP métabolisés par le CYP 3A4 (IP/r)

Augmenter leur BD; l’intervalle de prise; améliorer

leur pharmacocinétiqueEt diminuer la dose [7]

Effets indésirables

• INTI effet de classe toxicité mitochondriale hyperlactatémie et une stéatose hépatique

• INNTI effet de classe effets dermatologiques rash cutané.

• IP effet de classetroubles métaboliques (hyperlipidémie, lipodystrophie, et diabète).

•IF: bonne tolérance , effets locales (mode d’administration)

[7]

Schéma thérapeutique1ere ligne

2 INTI 1 IP/r ou 1 INNTI

Ténofovir + emtricitabine

Abacavir + lamivudine

Zidovudine + lamivudine

Darunavir/rAtazanavir/rLopinavir/r

Efavirenz Névirapine

2eme ligneNe passer jamais à la 2 eme ligne systématiquement

Toxicité : effets secondaires sévèresEchec thérapeutique

GrossesseIAM

Lopinavir/indinavir

Efavirenz/ névirapine [8]

Anti-herpétiques

Généralités

• 8 herpes virus sont strictement humains: VHS-1,2; VZV; CMV; EBV et HHV-6,7,8

• Les herpès sont des virus à ADN

• Ils possèdent une capside icosaédrique, une enveloppe dérivée de la membrane nucléaire et des enzymes comme l’ADN polymérase et thymidine kinase.

[1]

•Analogues de guanosine sauf le foscarnet (puyrophosphate)et cidofovir.(citydine)

•Inhibent compétitivement et sélectivement l’ADN polymérase virale arrêt de la synthèse d’ADN virale arrêt de la réplication virale.

• prodrogues une phosphorylation intracellulaire / thymidine kinase virale

Résistance/ mutation ou

abscence d’enzyme

•Foscarnet ne nécessite pas une phosphorylation préalable• cidofovir / une enzyme de la cellule hôte

Large spectre contre les virus résistants

Pharmacocinétique :•Aciclovir; ganciclovir; Penciclovir; Foscarnet et cidofovir sont mal absorbés par voie orale

Valaciclovir, valganciclovir; Famciclovir : prodrogues respectivement: aug BD.

•Faible liaison aux protéines plasmatique, large distribution: SNC++

•Faiblement métabolisés et éliminés par voie rénale Ajuster la posologie en cas d’IR

Anti-herpétiques

[6,7,8]

Ils possèdent un spectre d’activité différent:

• Aciclovir; valaciclovir; penciclovir et famciclovir VHS-1,2 et VZV

• Ganciclovir; valganciclovir CMV

• Foscarnet tous les virus herpétiques

• Cidofovir CMV et VHS

Indications:

•Traitement de la primo-infection et la suppression des récurrences de l’herpes génital•Traitement de la primo-infection de l’herpes orolabial•Traitement de l’infection varicelle zona•Traitement des rétinites , pneumonie , colite et œsophagite à CMV•À titre préventif , dans les greffes d’organe solide et greffe de moelle

Aciclovir en crème n’est efficace que dans le traitement de

kératoconjoctivite [6,7,8]

Effets secondaires :

Neurotoxicité

Néphrotoxicité

Toxicité médullaire

Hépatotoxicité

Neutropénie

La Ganciclovir et Cidofovir sont contre indiqués en cas de grossesse (tératogène).

Troubles gastro-intestinaux

Aciclovir foscarnet cidofovir

Ganciclovir

Ganciclovir

Ganciclovir cidofovir

Aciclovir Ganciclovir foscarnet

[7,8]

Anti-influenza

Adamantanes Inhibiteurs de la neuraminidases

Adamantanes

•Ce sont des amines tricycliques •Elles Inhibent la réplication du virus influenza A seulement

•Résistance croisée entre les deux molécules mais pas avec les inhibiteurs de la neuraminidases

Amantadine - Rimantidine

•Efficaces de 60 à 90% lorsqu'elles sont initiées avant l’exposition au virus la prévention de l’influenza nosocomiale.•Leur utilisation précoce (24 à 48h)dans le traitement de l’influenza peut diminuer la durée de la fièvre et les symptômes grippaux d’environ un jour.

•Elles sont bien tolérées , troubles gastro-intestinaux , neurotoxicité : amantadine > rimantidine

Tératogène contre indiquées en cas de grossesse

•Elles sont bien absorbées par voie orale, bien diffusées au niveau de la muqueuse nasaleÉliminées par voie rénale ( amantadines/f inchangée , rimantidine après biotransformation) adaptation posologique en cas D’IR.

[1,2]

• La neuraminidase est une des enzymes de surface des virus de la grippe responsable de la libération des particules virales nouvellement formées à partir des cellules infectées et donc de la dissémination des virus.

• Actif sur V: A et B.• Ils inhibent la neuraminidase ils empêchent le détachement des virions

nouvellement synthétisés de la surface cellulaire empêchent la diffusion du virus et l’infection de nouvelles cellules hôtes.

• La mutation du gène codant pour les neuraminidases est rare une résistance non croisée entre les deux molécules.

Inhibiteurs de la neuraminidases

Oseltamivir (TAMIFLU) - Zanamivir (RELENZA)pdre inhalation

•L’Oseltamivir est bien absorbé par V/O , 10% de Zanamivir administré par inhalation atteint la circulation systémique, ils sont éliminés par rénale.

•Dans la prévention de l’influenza leur efficacité est comparable aux adamantanes•Ils sont utilisés dans le traitement précoce de l’infection.

•Effets secondaires :Troubles gastrointestinauxZanamivir : toux et bronchospasmeOseltamivir est tératogène [1,2]

Anti-hépatites

Interféron α Lamivudine Adéfovir Ribavirine

Interféron α

•Glycoproteine de 15 à 30 Da•Famille des médiateurs intracellulaire non spécifique antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice.•Trois classes : α, β et γ α (cellule infectée/virus)

•L’IFN α : MA indirecte sur l’infection virale induit la production de plus de 12 pp qui interfèrent avec la réplication virale. interagit avec d’autres composantes du sys immunitaire afin de modifier la réponse immunitaire envers l’infection.

• Traitement de :Hépatite B Hépatite C (+ Ribavirine/vo)

•Ses effets secondaires:syndrome pseudo-grippal (30 à 50% patients traités)myelosuppressionDérangement neuropsychique, neuropathie périphérique cardio-hépato-néphro-toxicité et dysfonctionnement thyroïdien

[3]

• Inhibe l’ADN polymérase • Hépatite B chronique chez l’adulte et l’enfant

Lamivudine

Adéfovir

•Analogue de adénosine •Inhibe l’ADN polymérase•Hépatite B chronique•Néphrotoxicité à haute dose

Ribavirine

•Analogue de guanosine•MA mal elucidé•Hépatite C •Anémie hémolytique dose dépendante

[3]

Conclusion

• Le nombre de médicaments antiviraux a fortement

progressé au cours des dernières années,

principalement en réponse aux développement du

SIDA. Toutefois, il est nécessaire de rappeler qu’aucun

médicament n’est susceptible d’obtenir la guérison et

que leurs seuls effets sont d’entraver et de ralentir la

réplication virale. [4]