Discordance de la gradation de la sévérité de la sténose aortique

Prédicteurs échocardographiques de bénéfice de survie associé au remplacement valvulaire aortique

Mémoire

Maxime Berthelot Richer

Maîtrise en médecine expérimentale

Maître ès sciences (M.Sc.)

Québec, Canada

© Maxime Berthelot Richer, 2015

III

RÉSUMÉ

INTRODUCTION : Il existe une discordance entre l’aire valvulaire aortique

(AVA<1.0cm2) et le gradient moyen (GM<40mmHg) lors de l’évaluation de la

sévérité de la sténose aortique (SA).

OBJECTIF: Définir le bénéfice de survie associé au remplacement valvulaire

aortique (RVA) en fonction des marqueurs échocardiographiques de sévérité de la

SA.

MÉTHODES : 1710 patients avec SA ont été séparés en 4 strates de sévérité

selon AVA, AVA indexée, GM ou la vélocité aortique maximale (Vmax). Nous avons

comparé la survie entre les groupes traités avec ou sans RVA dans chaque strate.

RÉSULTATS : Les patients avec une AVA entre 0.8 et 1cm2 avaient un bénéfice

de survie significatif du RVA en multivarié. Un bénéfice était observé chez les

patients avec strates de GM/Vmax non sévères et AVA<1cm2.

CONCLUSION : Le RVA peut être bénéfique chez un nombre substantiel de

patients avec une AVA<1cm2, malgré des gradients non sévères.

V

TABLE DES MATIÈRES

RÉSUMÉ ................................................................................................................................................... III

LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................................ IX

LISTE DES FIGURES ................................................................................................................................... XI

LISTE DES ABRÉVIATIONS ET DES SIGLES ................................................................................................. XIII

AVANT-PROPOS ......................................................................................................................................XV

INTRODUCTION ............................................................................................................................. 1

1- NOTIONS DE BASE SUR LA STÉNOSE AORTIQUE .......................................................... 1

1-1 Anatomie de la valve aortique ............................................................................................................. 1 1-1-1 Anatomie macroscopique de la valve aortique normale ...................................................................... 1

1-1-1-1 Localisation de la valve aortique ................................................................................................... 1 1-1-1-2 L’anneau. ....................................................................................................................................... 2 1-1-1-3 Les feuillets (cuspides) ................................................................................................................... 2 1-1-1-4 Les commissures ............................................................................................................................ 3

1-1-2 Anatomie microscopique des feuillets de la valve aortique normale ................................................... 3

1-2 Définition de la maladie calcifiante aortique : sclérose et sténose aortique .......................................... 3

1-3 Prévalence de la maladie calcifiante aortique : sclérose et sténose aortique ........................................ 4

1-4 Étiologie .............................................................................................................................................. 5 1-4-1 Malformations congénitales de la valve aortique ................................................................................. 5 1-4-2 La sténose aortique «dégénérative» ..................................................................................................... 6

1-4-2-1 Facteurs génétiques ...................................................................................................................... 6 1-4-2-2 Facteurs cliniques .......................................................................................................................... 6 1-4-2-3 Pathophysiologie de la calcification en sténose aortique ............................................................. 6

1-5 Résistance de la valve aortique ........................................................................................................... 7 1-5-1 Physiologie normale de la valve aortique ......................................................................................... 7 1-5-2 Augmentation des résistances .......................................................................................................... 8

1-6 Surcharge de pression ........................................................................................................................ 9 1-6-1 Augmentations des vélocités/pressions. .......................................................................................... 9 1-6-2 Équivalence vélocités/pressions ....................................................................................................... 9 1-6-3 Stress pariétal ................................................................................................................................. 10

1-6-4 Remodelage ventriculaire «adaptatif» ........................................................................................... 10 1-6-5 Consommation d’oxygène, microcirculation et ischémie ............................................................... 10 1-6-6 Hypertrophie ventriculaire gauche dans la sténose aortique, une réponse adaptative ou

pathologique? .......................................................................................................................................... 11 1-6-7 Coexistence de l’hypertension ........................................................................................................ 12

1-7 Histoire naturelle de la sténose aortique ........................................................................................... 12 1-7-1 Présentation clinique - Symptômes ................................................................................................ 13 1-7-2 Présentation clinique - Examen physique ....................................................................................... 14

2- ÉVALUATION DE LA SÉVÉRITÉ HÉMODYNAMIQUE DE LA STÉNOSE AORTIQUE

.......................................................................................................................................................... 15

2-1 Cathétérisme cardiaque .................................................................................................................... 15

2-2 Échographie cardiaque ..................................................................................................................... 16 2-2-1 Évaluation bi-dimensionnelle. ............................................................................................................. 16 2-2-2 Mesure des vitesses et gradients aortiques à l’aide de l’effet Doppler .............................................. 17 2-2-3 Calcul de l’aire valvulaire aortique ...................................................................................................... 18 2-2-4 Planimétrie .......................................................................................................................................... 23 2-2-5 Paramètres échocardiographiques principaux .................................................................................... 24 2-2-6 Mesure du flot ..................................................................................................................................... 25

2-2-6-1 Volume éjectionnel ...................................................................................................................... 25 2-2-6-2 Dépendance du gradient vis-à-vis du flot. ................................................................................... 25 2-2-6-3 Rôle pronostique du flot .............................................................................................................. 26

2-3 Fonction systolique et diastolique ventriculaire gauche ..................................................................... 27 2-3-1 Fraction d’éjection ventriculaire gauche ............................................................................................. 27 2-3-2 Dysfonction diastolique ....................................................................................................................... 27

3- REMPLACEMENT VALVULAIRE AORTIQUE .................................................................. 29

3-1 Chirurgie de remplacement valvulaire aortique conventionnelle ....................................................... 29

3-2 Complications post-chirurgicales ....................................................................................................... 30

3-3 Procédure de remplacement valvulaire transcathéter (TAVI) ............................................................. 30

3-4 Indications chirurgicales ................................................................................................................... 31

4- DISCORDANCE ENTRE LES SEUILS DE SÉVÉRITÉ HÉMODYNAMIQUE

ACTUELLEMENT UTILISÉS ...................................................................................................... 33

4-1 Première étape : y-a-t-il présence d’une erreur de mesure ? ............................................................. 34

4-2 Deuxième étape, y-a-t-il une petite surface corporelle ? .................................................................... 34

VII

4-3 Troisième étape, y-a-t-il une altération du débit ? ............................................................................. 35

4-4 Quatrième étape, y-a-t-il présence d’hypertension non-contrôlée ? ................................................... 35

4-5 Dernière étape, discordance inhérente .............................................................................................. 38

DÉVELOPPEMENT...................................................................................................................... 41

OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES .................................................................................................. 41

ARTICLE INSÉRÉ ......................................................................................................................... 43

DISCUSSION ................................................................................................................................. 61

LIMITATIONS .............................................................................................................................. 67

CONCLUSION ................................................................................................................................ 69

RÉFÉRENCES ................................................................................................................................ 71

IX

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 Seuils de sévérité des différents paramètres échocardiographiques ...................... 24

Tableau 2 Strata definition in the whole cohort and in the normal LVEF/normal flow cohort . 48

Tableau 3 Baseline characteristics of patients in the Whole Cohort .......................................... 49

Tableau 4 Baseline characteristics of patients with normal LV systolic function (LV ejection

Fraction ≥50%) and Normal Flow (Stroke Volume index >35mL/m2) .................................. 50

XI

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : La vue du cœur coupé longitudinalement. ...................................................................... 1

Figure 2 : Illustration schématique des structures de la racine aortique après une ouverture longitudinale de la racine. .......................................................................................................... 2

Figure 3: Prévalence de sténose aortique modérée à sévère dans une cohorte choisie au hasard pour dépistage échocardiographique dans une étude du National Heart Lung and Blood Institute et dans une large cohorte de patients référés pour échocardiographie du comté de Olmsted, Minnesota. ........................................................... 4

Figure 4 : Résumé des processus pathologiques qui surviennent dans la valve lors d’une sténose aortique. ......................................................................................................................... 7

Figure 5 : Courbes hémodynamiques normales cardiaques. ........................................................ 8

Figure 6 : Cadre conceptuel de l’histoire naturelle de la sténose aortique. ............................... 13

Figure 7 : Courbes de pression ventriculaire et aortique d’une sténose aortique. ................... 15

Figure 8 : Mesure par Doppler continu d’un jet de sténose aortique. ......................................... 17

Figure 9 : Diagramme schématique de l'équation de continuité. ................................................ 19

Figure 10 : Mesure du diamètre de la chambre de chasse ventriculaire gauche en vue parasternale long-axe en mid-systole. .................................................................................... 20

Figure 11 : Mesure de l’intégrale des vélocités de la chambre de chasse ventriculaire gauche. ........................................................................................................................................ 21

Figure 12 : Schématisation du phénomène de contraction de flot. ............................................. 22

Figure 13 : Planimétrie de la valve aortique par échographie transoesophagienne. ................ 23

Figure 14 : Taux de mortalité annuel en fonction du volume éjectionnel indexé. ..................... 26

Figure 15 : Remplacement valvulaire aortique standard. ............................................................. 29

Figure 16 : Indication pour le RVA chez les patients avec sténose aortique selon les lignes directrices de l’ACC/AHA 2014. ............................................................................................... 32

Figure 17 : Aire valvulaire aortique en fonction du gradient moyen lors de 3483 études échocardiographiques effectuées chez des patients avec sténose aortique. .................. 33

Figure 18 : Courbes de pressions ventriculaires et aortiques obtenues sur des cochons en normotension et en hypertension. .......................................................................................... 36

Figure 19 : Algorithme diagnostique en présence d’un patient présentant des paramètres discordants de sévérité de sténose aortique. ....................................................................... 37

Figure 20 : Courbes d’aire valvulaire en fonction du gradient de pression moyen chez des patients avec sténose aortique et chez un sous-groupe de patients avec sténose aortique et volume éjectionnel indexé (SVI) normal (>35cc/m2). ........................................ 38

Figure 21 : Relation between aortic valve area and mean gradient in the whole cohort (n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B). ...................................................................................................................... 51

Figure 22 : Relation between aortic valve area and peak aortic jet velocity in the Whole cohort (n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B). .............................................................................................................. 52

Figure 23 : Relation between indexed aortic valve area and mean gradient in the Whole cohort (n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B). .............................................................................................................. 52

Figure 24 : Relation between indexed aortic valve area and peak aortic jet velocity in the Whole cohort (n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B). ...................................................................................................... 53

Figure 25 : Relation between mean gradient and peak aortic jet velocity in the Whole cohort (n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B). ...................................................................................................................... 53

Figure 26 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to strata of aortic valve area in the whole cohort (n=1710; Panel A) and in the subset of patients with normal LV function/flow (n=940; Panel B). ................................... 54

Figure 27 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to strata of indexed aortic valve area in the whole cohort (n=1710; Panel A) and in the subset of patients with normal LV function/flow (n=940; Panel B). ................. 55

Figure 28 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to strata of mean gradient in the whole cohort (n=1710; Panel A) and in the subset of patients with normal LV function/flow (n=940; Panel B). ................................... 56

Figure 29 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to strata of peak aortic jet velocity in (Panel A) the whole cohort (n=1710) (panel B) and in the subset of patients with normal LV ejection fraction and normal flow (n=940). ....................................................................................................................................... 57

XIII

LISTE DES ABRÉVIATIONS ET DES SIGLES

AVA: Aire valvulaire aortique RVA: Remplacement valvulaire aortique GM: Gradient moyen Vmax: Vélocité aortique maximale FEVG : Fraction d’éjection ventriculaire gauche PAC : Pontage aorto-coronarien CCVG : Chambre de chasse du ventricule gauche TAVI : Implantation transcathéter de valve aortique IRM : Imagerie par résonance magnétique ETO : Échocardiographie transoesophagienne ETT : Échocardiographie transthoracique CT : Tomodensitométrie

XV

AVANT-PROPOS

Vous serez surpris du fait que ce ne soit pas à l’IUCPQ que j’ai rencontré Marie-Annick

Clavel, mais plutôt en congrès ! Elle présentait à ce moment un poster sur l’utilisation du

CT scan pour évaluer la sténose aortique. J’étais très surpris de savoir qu’on pouvait faire

ça. C’est donc un peu par hasard que j’ai découvert (bien que j’ai su par la suite que

l’équipe avait une grande renommée) qu’il y avait une équipe de recherche qui travaillait

sur les valvulopathies à l’IUCPQ.

Puisque le sujet m’intéressait, je suis allé rencontrer le Dr. Philippe Pibarot pour lui

demander si je pouvais m’intégrer à l’équipe. Je n’oublierai jamais l’accueil chaleureux que

j’ai eu à ce moment. Je suis par la suite devenu l’étudiant de Marie-Annick et on peut dire

qu’on a vraiment une belle complicité et bien du plaisir. Même si parfois au départ on n’est

pas toujours d’accord, on l’est toujours au final puisque c’est Marie qui a «toujours

raison» ! Non mais sérieusement, j’ai été choyé d’avoir une mentor exceptionnelle, à la

personnalité formidable, qui a toujours donné de son temps pour m’aider et de qui j’ai

appris énormément.

J’ai aussi découvert une équipe de recherche extraordinaire, des gens humains et

passionnés. J’ai toujours beaucoup de plaisir à aller au labo. Je veux saluer Philippe (pour

sa grande humanité et son leadership extraordinaire), Aziz (avec qui on se serre toujours

la main pour se souhaiter bonne journée), Florent (le Breton !), Jocelyn (avec qui on a

toujours de belles discussions), Dr. Dumesnil, Romain, Christophe, Marlène, Lionel,

Mylène, Mireille, Oumani, et toute l’équipe.

Je veux pour finir remercier ma conjointe Andrée-Anne pour sa grande patience, son

écoute et son soutien durant les longues heures de travail.

XVII

Liste et rôle des auteurs

Maxime Berthelot-Richer est un étudiant à la maîtrise du centre de recherche de l’Institut

de Cardiologie et de Pneumologie de Québec. Il est l’auteur principal de ce projet. Avec

l’aide de sa directrice de recherche, il a mis sur pied la base de données à partir de bases

de données préexistantes, a fait l’analyse statistique et la rédaction de l’article.

Philippe Pibarot est un chercheur du centre de recherche de l’Institut de Cardiologie et de

Pneumologie de Québec et est codirecteur de recherche pour ce projet.

Romain Capoulade est un étudiant au PhD du centre de recherche de l’Institut de

Cardiologie et de Pneumologie de Québec.

Jean G. Dumesnil est un chercheur du centre de recherche de l’Institut de Cardiologie et

de Pneumologie de Québec.

Abelaziz Dahou est un étudiant du centre de recherche de l’Institut de Cardiologie et de

Pneumologie de Québec.

Florent Le Ven est un fellow du centre de recherche de l’Institut de Cardiologie et de

Pneumologie de Québec.

Christophe Thebault est un fellow du centre de recherche de l’Institut de Cardiologie et de

Pneumologie de Québec.

Marie-Annick Clavel est une chercheure du centre de recherche de l’Institut de Cardiologie

et de Pneumologie de Québec. Elle est la directrice de recherche pour ce projet. Elle a

supervisé la mise sur pied de la base de données, l’analyse statistique et la rédaction de

l’article.

L’article est actuellement en processus de soumission au Journal of the American College

of Cardiology, Cardiovascular Imaging en date du 13 avril 2015.

1

INTRODUCTION

1- Notions de base sur la sténose aortique

1-1 Anatomie de la valve aortique

1-1-1 Anatomie macroscopique de la valve aortique normale

1-1-1-1 Localisation de la valve aortique

La valve aortique est, avec la valve pulmonaire, l’une des deux valves semi-lunaires

cardiaques. Elle connecte le ventricule gauche, plus précisément la chambre de chasse

du ventricule gauche, à l’aorte ascendante.

Figure 1 : La vue du cœur coupé longitudinalement.

Source[1] Reproduit avec la permission de Wolters Kluwer Health.

Elle est située au centre du cœur et est bordée antérieurement par la valve pulmonaire,

postérolatéralement par la valve mitrale et postéromédialement par la valve tricuspide. [2,

3] Son rôle, comme toute valve cardiaque, est d’empêcher un retour du sang vers l’arrière,

dans le cas présent du sang de l’aorte vers le ventricule gauche lors de la diastole. Cela

améliore l’efficacité de la circulation sanguine et optimise le travail cardiaque. La valve

2

aortique normale a trois composantes principales : l’anneau, les feuillets (ou cuspides) et

les commissures.

1-1-1-2 L’anneau.

L’anneau aortique est une structure composée de collagène dont le rôle est de fournir un

support et un ancrage à la valve aortique. Il est situé à la jonction entre la valve aortique et

le septum ventriculaire et s’étend au niveau des sinus aortiques, ce qui lui donne une

forme de couronne. La zone de condensation en collagène au point d’attachement de

chaque feuillet est appelé anneau fibreux (annulus fibrosus)[4]. La zone où la composante

ventriculaire donne naissance au mur fibroélastique des sinus valvulaires marque la

jonction anatomique ventriculoartérielle [1].

1-1-1-3 Les feuillets (cuspides)

Les feuillets (ou cuspides aortiques) sont normalement au nombre de trois et ont une

forme en demi-lune. Leur attachement à l’aorte en fait une structure tridimensionnelle en

forme de couronne.

Figure 2 : Illustration schématique des structures de la racine aortique après une ouverture longitudinale de la racine.

Source[5] Reproduit avec la permission de The Royal Society.

Une petite dilatation de l’aorte proximale, appelée sinus de Valsalva, est associée à

chaque sinus. Chaque feuillet a deux extrémités libres partagées avec les feuillets

adjacents, appelées lunules, qui sont légèrement plus épaisses que le reste du feuillet et

qui se chevauchent légèrement lors de la fermeture de la valve pour un support augmenté.

3

L’extrémité restante du feuillet est attachée au mur de l’aorte au niveau de la jonction

sinotubulaire de façon à ce que le stress des feuillets soit transmis au mur aortique.

1-1-1-4 Les commissures

Le petit espace entre chaque zone d’attachement des feuillets est appelé commissure.

Cette zone est composée de fibres de collagène orientées de façon radiale, qui pénètrent

dans l’intima aortique et sont accrochées dans la media aortique. Cet arrangement

particulier offre un transfert de charge de pression optimal des feuillets vers le mur

aortique.

1-1-2 Anatomie microscopique des feuillets de la valve aortique normale

Un feuillet normal mesure 1mm et est constitué d’une couche extérieure de cellules

endothéliales valvulaires sur chaque versant et de 3 couches internes composées de

cellules valvulaires interstitielles, de myofibroblastes et de cellules musculaires lisses.[6]

Ces couches internes sont la fibrosa, la spongiosa et la ventricularis. [7]

1-2 Définition de la maladie calcifiante aortique : sclérose et

sténose aortique

La sclérose et la sténose aortique font partie du continuum d’une même maladie

caractérisée par l’épaississement et la calcification progressive des feuillets aortiques. Le

terme maladie calcifiante de la valve aortique est d’ailleurs un terme recommandé depuis

peu pour représenter ce concept.[8]

La sclérose aortique consiste en une atteinte qui n’est pas sévère au point d’entraîner une

réduction hémodynamiquement significative de l’ouverture valvulaire aortique. Le

diagnostic est fait par échocardiographie et est pour l’instant plutôt subjectif. La sténose

aortique consiste quant à elle à un stade plus avancé de la maladie avec ouverture réduite

de la valve et obstruction de l’éjection de sang du ventricule gauche.

4

1-3 Prévalence de la maladie calcifiante aortique : sclérose et

sténose aortique

La sclérose aortique est présente chez environ 30% des patients de 65 ans et plus.[9, 10]

Elle est associée avec un risque accru d’évènements coronariens avec un ratio des

risques instantanés de 1.68.[11] Le taux de progression en sténose aortique est d’environ

2% par année.[11]

La sténose aortique quant à elle est la troisième maladie cardiovasculaire en importance

après la maladie coronarienne et l’hypertension.[12] Sa prévalence augmente avec l’âge.

En Norvège un échantillon aléatoire de 3273 participants a permis d’estimer sa prévalence

à 0,2% chez les 50-59 ans, 1,3% chez les 60-69 ans, 3,9% chez les 70-79 ans et 9,8%

chez les 80-90 ans.[13]

Figure 3: Prévalence de sténose aortique modérée à sévère dans une cohorte choisie au hasard pour dépistage échocardiographique dans une étude du National Heart Lung and Blood Institute et dans une large cohorte de patients référés pour échocardiographie du comté de Olmsted, Minnesota.

Source [14] Reproduit avec la permission de Elsevier.

Aux États-Unis, la prévalence de sténose aortique modérée à sévère chez les patients de

75 ans et plus est de 2.8%. [15] La sténose aortique est responsable d’environ 30 000

décès et 55 000 hospitalisations par an aux États-Unis. [15] Seulement 50% des patients

avec sténose aortique sévère ont été référés en chirurgie cardiothoracique.[15] Les

5

raisons pour ne pas avoir de chirurgie incluent un risque opératoire trop élevé, l’âge

avancé et le refus du patient/famille.[15]

1-4 Étiologie

La sténose aortique valvulaire a trois principales causes :

-une calcification d’une valve tricuspide «normale» à trois feuillets

-une valve aortique congénitalement anormale (la forme la plus fréquente étant une valve

à 2 deux feuillets, dite bicuspide) prompte à une calcification/détérioration rapide

-une maladie rhumatismale, cause maintenant rare dans les pays industrialisés.

Au total, les valves avec malformations congénitales représentent 35 à 54% des valves

remplacées lors d’une chirurgie valvulaire aortique isolée.[16, 17] La prévalence de

chaque étiologie varie avec l’âge du patient. Les valves avec malformations congénitales

causent une maladie plus agressive avec comme résultante une sténose aortique en plus

jeune âge qu’une valve tricuspide normale.[16]

1-4-1 Malformations congénitales de la valve aortique

On retrouve trois types principaux de malformations congénitales de la valve aortique,

selon le nombre de feuillets (1, 2 ou 4 feuillets). De ces trois, la bicuspidie (2 feuillets) est

la cause la plus fréquente.

Cette dernière est souvent accompagnée d’une aortopathie. La prévalence de la

bicuspidie dans la population générale est estimée entre 0,5% et 2%.[18] Deux

phénotypes de fusion des feuillets sont plus souvent rencontrés: le plus fréquent est une

fusion des feuillets coronariens gauche et droit (G-D). L’autre est une fusion du feuillet

non-coronarien et du feuillet coronarien droit (NC-D). [19-21] Une fusion des feuillets

coronariens gauche et non-coronarien est rare (environ 2-3% des bicuspidies).

La prévalence de bicuspidie chez les parents de 1er degré de patients avec bicuspidie est

d’environ 9%.[22-25] La génétique de la bicuspidie est complexe et peu connue, bien que

certains indices sur son mécanisme commencent à être élucidés, comme par exemple le

rôle du gène NOTCH1.[26-28]

6

1-4-2 La sténose aortique «dégénérative»

Des facteurs génétiques et cliniques contribuent à la pathogenèse de la sténose aortique

calcifiante.

1-4-2-1 Facteurs génétiques

Tout comme pour la valve bicuspide, une concentration familiale a été rapportée pour la

sténose aortique calcifiante tricuspide, ce qui laisse croire à une composante génétique,

impliquant notamment le gène NOTCH1.[26, 29] Un polymorphisme spécifique de

lipoprotéine(a) a aussi été associé à la calcification aortique. [30]

1-4-2-2 Facteurs cliniques

Certains facteurs cliniques associés à la sténose aortique sont communs avec ceux

associés à la maladie coronarienne. D’ailleurs, la maladie coronarienne est très fréquente

chez les patients avec sténose aortique. [10] Les facteurs cliniques associés à la

calcification aortique sont : l’âge avancé, le sexe masculin, des niveaux élevés de LDL et

de lipoprotéine(a), l’hypertension, le tabagisme, le diabète, le syndrome métabolique,

l’insuffisance rénale et les désordres du métabolisme du calcium.[31-33]

1-4-2-3 Pathophysiologie de la calcification en sténose aortique

La sténose aortique calcifiante n’est pas un processus simplement dégénératif mais plutôt

un processus pathologique actif au niveau cellulaire et moléculaire.[34, 35] Notre

compréhension n’en est encore que partielle. La figure ci-dessous consiste en un survol

des mécanismes de la calcification aortique qui pourraient être médiés par une séquence

inflammation/déposition de lipides fibrose/prolifération calcification.

7

Figure 4 : Résumé des processus pathologiques qui surviennent dans la valve lors d’une sténose aortique.

Source[34] Reproduit avec la permission de Elsevier.

1-5 Résistance de la valve aortique

1-5-1 Physiologie normale de la valve aortique

En temps normal, les trois feuillets de la valve aortique s’ouvrent passivement en systole

(contraction des ventricules) lorsque la pression du ventricule gauche excède celle de

l’aorte. En diastole (relaxation ventriculaire), les feuillets se ferment lorsque la pression

aortique dépasse la pression ventriculaire gauche et aussi à cause des flots de vortex

causés par la turbulence du sang dans les sinus de Valsalva. [36] En temps normal, la

valve aortique n’oppose que peu de résistance au flot sanguin.

8

Figure 5 : Courbes hémodynamiques normales cardiaques.

La section du haut représente les courbes de pression aortique (pointillé noir ligne du haut), ventriculaire gauche (rouge) et auriculaire gauche (pointillé noir ligne du bas). Les chiffres en haut de la figure représentent les temps du cycle cardiaque 1 : diastole/contraction auriculaire ; 2 : systole/contraction isovolumétrique ; 3 et 4 : systole, période d’éjection ; 5 : diastole/relaxation isovolumétrique ; 6 et 7 : diastole. La section du milieu représente la courbe du volume sanguin ventriculaire gauche. Notez que la pression ventriculaire gauche dépasse la pression aortique lors de la période 3 et 4, qui correspondent au temps ou la valve aortique est ouverte et où le sang est éjecté du ventricule. LVEDD : volume télédiastolique ventriculaire gauche ; LVESD : volume télésystolique ventriculaire gauche. Tiré de http://www.cvphysiology.com/Heart%20Disease/HD010.htm. Avec la permission de Richard Klabunde.

1-5-2 Augmentation des résistances

En physique électrique, la loi d’Ohm stipule la loi suivante

𝐶𝑜𝑢𝑟𝑎𝑛𝑡 =𝐷𝑖𝑓𝑓é𝑟𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑡𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒𝑙

𝑅é𝑠𝑖𝑠𝑡𝑎𝑛𝑐𝑒𝑠

En mécanique des fluides, on pourrait faire l’analogie suivante

𝐹𝑙𝑜𝑡 =𝐷𝑖𝑓𝑓é𝑟𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑟𝑒𝑠𝑠𝑖𝑜𝑛

𝑅é𝑠𝑖𝑠𝑡𝑎𝑛𝑐𝑒𝑠

9

Cette dernière formule n’est pas tout à fait exacte, notamment sur le fait que la résistance

de la valve aortique augmente avec le flot. [37]

𝑅é𝑠𝑖𝑠𝑡𝑎𝑛𝑐𝑒 =0.52 × 𝐹𝑙𝑜𝑡

𝑆𝑢𝑟𝑓𝑎𝑐𝑒2

L’ouverture réduite de la valve aortique (diminution de la surface) cause une augmentation

exponentielle de sa résistance.

Le maintien du flot en dépit d’une augmentation des résistances se traduit par une

augmentation de la différence de pression, laquelle résulte en une augmentation du travail

cardiaque.

La diminution de la surface valvulaire aortique a deux conséquences majeures

- dommage au ventricule gauche par la surcharge de pression

- une limitation au volume de sang pouvant être éjecté du ventricule gauche

1-6 Surcharge de pression

1-6-1 Augmentations des vélocités/pressions.

Le débit étant égal à la surface transverse multipliée par la vitesse moyenne, le sang,

lorsqu’il traverse une zone de rétrécissement, doit accélérer pour maintenir un débit

constant. L’équation de Bernoulli stipule que dans un circuit hydraulique qui ne comporte

que peu de turbulence et de friction, l’addition des énergies potentielles, cinétiques et de

gravité est constante. Le patient étant couché à plat lors de l’échographie cardiaque, la

gravité n’est pas pertinente.

1-6-2 Équivalence vélocités/pressions

En présence d’un débit constant, l’accélération entre deux compartiments d’un système

hydraulique est fonction de la différence de pression entre les deux chambres selon

l’équation de Bernoulli simplifiée

𝛥𝑝(𝑚𝑚𝐻𝑔) = 4 × ( 𝑣22 − 𝑣1

2)

En l’absence d’accélération sous-valvulaire (<1-1.5m/s), V1 est souvent négligeable et est

éliminé de l’équation, nous donnant alors l’équation de Bernouilli simplifiée suivante :

𝛥𝑝 = 4 × 𝑣22

10

Où 𝛥𝑝 est en mmHg et 𝑣2est en m/s.

1-6-3 Stress pariétal

Les effets délétères de la surcharge de pression sur le ventricule gauche sont médiés via

le stress pariétal, qui est décrit grâce à la loi de Laplace.

𝑆𝑡𝑟𝑒𝑠𝑠 𝑝𝑎𝑟𝑖é𝑡𝑎𝑙 =𝑝𝑟𝑒𝑠𝑠𝑖𝑜𝑛 × 𝑟𝑎𝑦𝑜𝑛

2 × é𝑝𝑎𝑖𝑠𝑠𝑒𝑢𝑟

Dans le cas présent, la pression réfère à la pression ventriculaire gauche, le rayon réfère

au rayon du ventricule gauche et l’épaisseur réfère à l’épaisseur du ventricule gauche.

1-6-4 Remodelage ventriculaire «adaptatif»

L’augmentation du stress pariétal déclenche une réplication en parallèle des sarcomères

du ventricule gauche qui prolifèrent vers l’intérieur de la cavité. Cela a comme effet

d’augmenter l’épaisseur de la paroi et de diminuer le rayon de la cavité ventriculaire. Selon

la loi de Laplace, le stress pariétal est donc diminué. Bien qu’il ait été longtemps pensé

que ce remodelage soit une réponse adaptative appropriée du ventricule pour diminuer

son stress pariétal, des données plus récentes remettent en question ce concept, tel que

discuté dans la section 1-6-6.

1-6-5 Consommation d’oxygène, microcirculation et ischémie

La consommation d’oxygène du ventricule gauche est proportionnelle à son stress

pariétal. En fait, elle est fonction du stress pariétal, de la contractilité et de la fréquence

cardiaque.

Dans la sténose aortique, l’augmentation de la pression ventriculaire gauche amène une

consommation d’oxygène augmentée. Bien que le stress pariétal soit en partie diminué

par le remodelage, l’augmentation de la masse ventriculaire et donc de la contractilité

cardiaque amène quand même au total une consommation d’oxygène augmentée.

De plus, en sténose aortique, la microcirculation coronaire est anormale. Cela est causé

par une série de changements hémodynamiques néfastes, incluant une pression élevée

de la cavité ventriculaire gauche, une pression de perfusion coronaire basse, des forces

compressives extravasculaires augmentées qui augmentent la résistance coronaire et un

temps de diastole diminué.[38] De plus, d’autres changements pathologiques

possiblement causés par le remodelage ventriculaire contribuent à la dysfonction

11

microvasculaire, incluant la fibrose périmyocytaire et la réduction du nombre de vaisseaux

de résistance par unité de poids.[39, 40]

1-6-6 Hypertrophie ventriculaire gauche dans la sténose aortique, une réponse adaptative

ou pathologique?

L’hypertrophie ventriculaire gauche chez les patients avec sténose aortique, jusqu’à

récemment, était vue comme une réponse adaptative du ventricule gauche face à la

surcharge de pression visant à diminuer le stress pariétal et permettre la génération de la

pression systolique nécessaire pour maintenir le débit cardiaque. Ce concept a été plus

récemment remis en question. En situation de surcharge de pression, on a noté chez des

souris qu’une réponse hypertrophique n’était pas nécessaire pour soutenir la contraction

ventriculaire et que son absence pourrait même au contraire être bénéfique.[41-46] Dans

les modèles d’hypertension, différents changements cellulaires néfastes ont été décrits

dans le contexte du remodelage ventriculaire.[47] D’un point de vue physiologique,

l’augmentation de l’épaisseur ventriculaire diminue la compliance ventriculaire et entraîne

une dysfonction diastolique. La dysfonction diastolique est un prédicteur indépendant de

mortalité en général. [48, 49] D’autre part, le remodelage ventriculaire concentrique réduit

le volume de la cavité ventriculaire gauche. Cela diminue la quantité de sang pouvant être

éjecté, ce qui peut diminuer le débit cardiaque. Un état de bas débit cardiaque causé par

une petite cavité ventriculaire dans le contexte d’une sténose aortique sévère est une

forme avancée de la maladie appelée «sténose à bas débit paradoxal». Certaines études

rapportent une incidence augmentée d’évènements indésirables associés à l’hypertrophie

ventriculaire gauche indépendamment de la sévérité de la sténose.[50] L’hypertrophie

ventriculaire régresse en général après une chirurgie de remplacement valvulaire aortique,

mais pas toujours. [51] Une régression incomplète de l’hypertrophie est un facteur de

mauvais pronostic post remplacement valvulaire et est associée à l’implantation d’une

prothèse trop petite pour la surface corporelle du patient, à une hypertension persistante

ou, possiblement, à des changements irréversibles. [51] Ce dernier point est un élément

important à garder à l’esprit quand nous discuterons du «timing» chirurgical. En effet, la

logique voudrait qu’il faille changer la valve avant que des changements irréversibles

surviennent au niveau du cœur.

12

1-6-7 Coexistence de l’hypertension

L’hypertension est trouvée chez 40 à 70% des patients avec sténose aortique sévère,

particulièrement chez les patients âgés avec sténose tricuspide calcifiante.[52-56] La

nature de cette association n’est pas claire ; il pourrait s’agir d’une étiologie commune ou

d’une coïncidence de deux maladies prévalentes dans une population âgée.[57] En plus

d’être un facteur de risque de développer la maladie, l’hypertension est associée à une

progression plus rapide de la maladie, possiblement due à des anomalies du système

rénine-angiotensine-aldostérone contribuant à la fois à causer l’hypertension et la sténose

aortique.[58]

Au point de vue pronostic, l’hypertension artérielle ajoute une charge de pression

supplémentaire sur le ventricule gauche qui s’ajoute à celle de la sténose aortique. Les

patients hypertendus avec sténose aortique ont un taux de mortalité 2 fois supérieur aux

patients non hypertendus.[59] La surcharge de pression globale auquel est soumis le

ventricule gauche peut être calculée par l’impédance valvulaire aortique.[60, 61]

𝑍𝑣𝑎 =𝐺𝑀 + 𝑇𝐴𝑠

𝑉é𝑗𝑒𝑐 𝑖𝑛𝑑𝑒𝑥é

Où Zva est l’impédance valvulo-artérielle, GM est le gradient moyen, TAs est la tension

artérielle systolique, Véjec indexé est le volume éjectionnel indexé. Une valeur entre 3.5 et

4.5 est considérée modérément élevée et une valeur ≥ 4.5 est considérée élevée. Cet

indice a une valeur pronostique démontrée.[61]

1-7 Histoire naturelle de la sténose aortique

Il est important de noter que l’histoire naturelle de la sténose aortique a été décrite avant

l’ère du remplacement valvulaire dans les années 60 chez des cohortes de patients ayant

une large proportion de maladie rhumatismale, plus jeunes, avec moins d’hypertension et

de maladie coronarienne. Cela ne représente plus la réalité des patients d’aujourd’hui. Ce

qui était noté était que les patients avaient une longue période de latence pendant laquelle

la sévérité de la sténose aortique progressait. Puis, les patients commençaient à présenter

des symptômes. À partir de ce point, les patients se détérioraient très rapidement et

décédaient en quelques mois-années. [62] Plus récemment, deux stades qui précèdent le

début de la sténose aortique hémodynamiquement significative ont été introduits : la

13

période à risque et la période de sclérose aortique. La figure ci-dessous représente la

dernière version actualisée de cette histoire naturelle.[63]

Figure 6 : Cadre conceptuel de l’histoire naturelle de la sténose aortique.

Source [63] Reproduit avec la permission de Oxford University Press.

Dans la section suivante, nous décrivons la définition de «symptômes». La définition d’une

sténose hémodynamiquement sévère sera décrite dans la section diagnostic, puis nous

discuterons plus en détail de la chirurgie et des indications chirurgicales.

1-7-1 Présentation clinique - Symptômes

Les symptômes principaux de la sténose aortique sont les suivants[62]

1) dyspnée d’effort

2) angine

3) syncope (à l’effort surtout) : qui peut dépendre de plusieurs mécanismes[64]

4) insuffisance cardiaque

Les trois derniers symptômes, auparavant considérés comme les symptômes

«classiques» de la sténose aortique, reflètent un stade avancé de la maladie. De nos

14

jours, les patients sont diagnostiqués à un stade plus précoce de la maladie et se

plaignent surtout de dyspnée d’effort. La dyspnée peut être la conséquence de l’incapacité

du ventricule à augmenter son débit à l’effort d’une part et à la dysfonction diastolique

d’autre part (qui cause une élévation des pressions de remplissage à l’effort menant à la

congestion pulmonaire). D’autres symptômes fréquents sont l’intolérance à l’effort et

l’étourdissement à l’effort (par réduction du débit cérébral lors de la vasodilatation

systémique).

Bien que beaucoup d’emphase soit mise dans la littérature sur les patients

asymptomatiques, la majorité des patients avec sténose aortique hémodynamiquement

sévère sont symptomatiques. Pour illustrer ce point, dans une étude de 622 patients avec

sténose aortique sévère (Vmax>4m/s) asymptomatique, 1672 patients avaient initialement

été repérés, mais 968 avaient été exclus en raison de la présence de symptômes, ce

malgré le fait que les patients avec fatigue ou dyspnée légère à l’effort n’étaient pas exclus

en raison de la «nonspécificité» des symptômes. [65] Pour préciser le statut

symptomatique du patient, l’épreuve d’effort est de plus en plus utilisée. Elle permet

d’objectiver la classe fonctionnelle et a été démontrée sécuritaire chez les patients

asymptomatiques.[66] Dans une série, l’épreuve d’effort a détecté 37% de symptômes

chez des patients qui se considéraient asymptomatiques.[67] Un autre test prometteur est

le test de marche de 6 minutes, qui semble sécuritaire même chez des patients avec une

sténose aortique sévère symptomatique.[68]

D’autres pathologies associées ou favorisées par la sténose aortique sont la fibrillation

auriculaire, les saignements digestifs suite à la destruction des multimères de

vonWillebrand, l’endocardite et la maladie coronarienne (la prévalence de maladie

coronarienne chez les patients avec sténose aortique varie entre 25 et 50%). [69]

1-7-2 Présentation clinique - Examen physique

À l’examen physique, il est possible de détecter plusieurs signes de la sténose aortique et

certains peuvent être assez spécifiques pour une sténose aortique sévère.[70]

Les plus utiles à ce sujet sont une montée lente du pouls carotidien, un pic tardif du souffle

systolique et une intensité réduite du deuxième bruit cardiaque.[71] L’absence d’irradiation

du souffle à la carotide droite au contraire est le meilleur signe pour exclure une sténose

aortique sévère.[71] Néanmoins, l’échocardiographie reste la modalité diagnostique et

pronostique de choix.

15

2- Évaluation de la sévérité hémodynamique de la

sténose aortique

2-1 Cathétérisme cardiaque

L’évaluation hémodynamique de la sténose aortique peut être effectuée par cathéthérisme

cardiaque. Cette technique a été la première méthode utilisée pour évaluer la sévérité

hémodynamique de la sténose aortique, mais son utilisation s’est considérablement

réduite avec le développement de l’échographie cardiaque.

La technique la plus fréquemment utilisée en raison de sa simplicité est celle du retrait

(«pullback»). Un cathéter est amené de façon rétrograde à travers la valve aortique dans

le ventricule gauche. Une mesure de la pression est prise au niveau du ventricule, puis le

cathéter est reculé et une mesure de la pression est effectuée au niveau de l’aorte

ascendante. Pour finir, les deux courbes de pression (ventriculaire et aortique) sont

superposées.

Figure 7 : Courbes de pression ventriculaire et aortique d’une sténose aortique.

Peak instantaneous pressure gradient : pression instantanée maximale. Peak-to-peak gradient : gradient pic à pic. Mean gradient : gradient moyen. Image tirée de http://pie.med.utoronto.ca/tee avec la permission

16

Une méthode plus récente et probablement supérieure est d’utiliser un cathéter à double

lumière, permettant ainsi de mesurer simultanément la pression ventriculaire gauche et la

pression aortique. [72]

La superposition des 2 courbes ventriculaire et aortique permet de mesurer le gradient de

pression entre le ventricule gauche et l’aorte. Les deux mesures obtenues sont le gradient

moyen (l’aire sous la courbe) et le gradient pic à pic. À l’aide de la formule de Gorlin, il est

alors possible de calculer l’aire valvulaire anatomique aortique.[73, 74]

𝐴𝑉𝐴 = 𝐷𝐶

44.3 × 𝑓 × 𝑇𝑆 × √𝐺𝑀

Où AVA est l’aire valvulaire en cm2, DC est le débit cardiaque en ml/min, f est la fréquence

cardiaque en battement/minute, TS est le temps d’éjection systolique en secondes, GM

est le gradient moyen en mmHg.

Bien que cette formule présente des erreurs au point de vue mathématique, elle donne en

pratique des valeurs d’aire valvulaire assez valables dans le cas de la sténose aortique

(<0.10cm2 de différence par rapport à l’évaluation par échocardiographie cardiaque).[75]

En raison du risque d’accident cérébro-vasculaire lors du passage à travers la valve

aortique et du développement de méthodes d’évaluation non-invasives, le cathétérisme

cardiaque est maintenant peu utilisé dans l’évaluation de la sténose aortique. Il reste

indiqué lorsque les méthodes non-invasives n’arrivent pas à grader la sévérité de la

sténose de façon concluante.

2-2 Échographie cardiaque

L’échocardiographie, grâce à ses diverses modalités, est la méthode d’évaluation par

excellence de la sévérité hémodynamique de la sténose aortique.

2-2-1 Évaluation bi-dimensionnelle.

L’échocardiographie permet de générer des images bi-dimensionnelles cardiaques en

temps réel (mode 2D). On peut donc voir la mobilité de la valve aortique selon le cycle

17

cardiaque. Il est possible d’évaluer l’épaississement, la calcification et la morphologie de la

valve aortique.

Il est recommandé d’évaluer la morphologie de la valve aortique en systole car les valves

bicuspides peuvent posséder un raphé nous donnant l’impression que la valve est

tricuspide en diastole. Le mode 2D de l’échocardiographie nous permet aussi de

déterminer la taille de la cavité ventriculaire et auriculaire gauche, l’épaisseur des parois

(et donc la présence d’hypertrophie ventriculaire gauche) et la fonction ventriculaire

gauche.

2-2-2 Mesure des vitesses et gradients aortiques à l’aide de l’effet Doppler

Une modalité importante de l’échocardiographie est l’analyse Doppler. On mesure avec un

Doppler continu la vélocité des globules rouges à travers la zone de rétrécissement

maximale de la valve aortique pour obtenir les vitesses maximales. Cela nous donne

l’enveloppe spectrale suivante.

Figure 8 : Mesure par Doppler continu d’un jet de sténose aortique.

Le sommet de la courbe correspond à la vélocité maximale. La moyenne des vélocités transformées

(par 4v2) sous la courbe représente le gradient moyen. La vélocité maximale aortique est de 3.6 m/s

(52mmHg) et le gradient moyen est de 35 mmHg. Source locale.

Le pic de la courbe correspond à la vélocité maximale aortique (Vmax).

18

La moyenne de tous les gradients instantanés (c’est-à-dire de toutes les vitesses sous la

courbe transformées par 4v2) correspond au gradient moyen (GM).

L’aire sous la courbe correspond à l’intégrale des vélocités aortiques.

Le gradient moyen échocardiographique corrèle bien avec les valeurs de gradient moyen

obtenues par cathétérisme. Par contre la vélocité maximale ne correspond pas au gradient

pic à pic, mais plutôt au gradient instantané maximal (figure 7).

Pour obtenir une mesure fiable des vélocités, l’axe d’interrogation Doppler doit être le plus

parallèle possible par rapport au jet de sténose aortique. Plus l’angle entre les 2 est grand,

plus les vitesses seront sous-estimées. La sous-estimation sera de moins de 5% si l’angle

est de moins de 15 degrés. Il est important de faire l’interrogation Doppler du jet de

sténose aortique dans plusieurs fenêtres échocardiographiques pour trouver l’axe

d’interrogation qui donne le gradient le plus élevé. Les fenêtres importantes sont la vue

apicale 5 chambres, la vue supra-sternale et la vue parasternale droite. [76]

Il est aussi recommandé d’utiliser une sonde à haute résolution temporelle pour mesurer

précisément le pic de la courbe.

2-2-3 Calcul de l’aire valvulaire aortique

Ce calcul est basé sur l’équation de continuité. Le débit sous la valve aortique, au niveau

de la chambre de chasse ventriculaire gauche, est égal au débit au niveau de la zone de

rétrécissement maximal aortique. Le débit est par ailleurs égal à la surface transverse du

circuit multipliée par l’intégrale (l’aire sous la courbe) des vitesses à cet endroit.

19

𝑆𝑢𝑟𝑓𝑎𝑐𝑒1 × 𝑖𝑛𝑡é𝑔𝑟𝑎𝑙𝑒 𝑑𝑒𝑠 𝑣𝑖𝑡𝑒𝑠𝑠𝑒𝑠1 = 𝑆𝑢𝑟𝑓𝑎𝑐𝑒2 × 𝑖𝑛𝑡é𝑔𝑟𝑎𝑙𝑒 𝑑𝑒𝑠 𝑣𝑖𝑡𝑒𝑠𝑠𝑒𝑠 2

Figure 9 : Diagramme schématique de l'équation de continuité.

A1 représente l’aire de la chambre de chasse ventriculaire gauche. V1 représente l’intégrale des vélocités de la chambre de chasse gauche. A2 représente l’aire valvulaire aortique minimale. V2 représente l’intégrale des vélocités maximales aortiques. Avec la permission de Elsevier.

20

Dans une première étape, nous mesurons le diamètre de la chambre de chasse

ventriculaire gauche.

Figure 10 : Mesure du diamètre de la chambre de chasse ventriculaire gauche en vue parasternale long-axe en mid-systole.

Source locale.

En assumant une section circulaire, nous calculons ensuite la surface de la chambre de

chasse ventriculaire gauche.

𝑆𝑢𝑟𝑓𝑎𝑐𝑒 𝐶𝐶𝑉𝐺 = ∏× (𝐷𝑖𝑎𝑚è𝑡𝑟𝑒𝐶𝐶𝑉𝐺

2)2

Il est important de bien faire cette mesure avec une vue zoomée, car une petite erreur de

mesure du diamètre entraînera une grande erreur de surface de la CCVG étant donné la

mise au carré. Bien que les lignes directrices actuelles recommandent de mesurer la

CCVG 5mm sous l’implantation des feuillets aortiques, le fait d’effectuer la mesure au

niveau de l’implantation des feuillets permet d’augmenter la reproductibilité de la

mesure.[76]

21

À l’aide d’un Doppler pulsé, on mesure ensuite l’intégrale (l’aire sous la courbe) des

vélocités au niveau de la chambre de chasse ventriculaire gauche.

Figure 11 : Mesure de l’intégrale des vélocités de la chambre de chasse ventriculaire gauche.

Cette mesure est effectuée dans une vue angulée antérieurement à partir de la vue 4 chambres. Le volume d’échantillonnage est placé 3-5mm sous la valve aortique pour obtenir une courbe de vélocité polie, sans accélération. L’aire sous la courbe correspond à l’intégrale des vélocités. Dans le cas présent, elle est égale à 20 cm. Source locale.

Cette mesure est effectuée environ 3-5mm sous la valve aortique afin d’obtenir un flot

laminaire et une belle enveloppe spectrale.[76]

La multiplication de la surface CCVG par l’intégrale des vitesses nous donne le volume

éjectionnel ventriculaire gauche (c’est-à-dire le volume de sang éjecté en un battement

cardiaque).

Pour finir, on mesure l’intégrale des vitesses maximales aortiques (VTI aortique) à l’aide d’un

doppler continu, ce qui permet de résoudre l’équation.

22

𝐴𝑉𝐴 =𝑆𝑢𝑟𝑓𝑎𝑐𝑒𝐶𝐶𝑉𝐺 × 𝑉𝑇𝐼 𝐶𝐶𝑉𝐺

𝑉𝑇𝐼 𝑎𝑜𝑟𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒

Où AVA est l’aire valvulaire en cm2 ; VTICCVG est l’intégrale des vélocités de la chambre de

chasse ventriculaire gauche; VTIaortique est l’intégrale des vélocités maximales aortiques.

La surface anatomique minimale au niveau de la valve aortique est appelée «aire

anatomique». L’aire valvulaire calculée par l’équation de continuité ne calcule pas cette

surface. Elle calcule plutôt la surface minimale qu’emprunte le sang pour traverser la valve

aortique. Cette surface est appelée «aire effective». L’aire effective est plus petite que

l’aire valvulaire anatomique en raison du fait que le flot se contracte lorsqu’il doit traverser

un rétrécissement, tel que schématisé dans la figure suivante.[77]

Figure 12 : Schématisation du phénomène de contraction de flot.

La contraction du flot de l’autre côté de l’orifice anatomique donne une aire valvulaire effective plus petite que l’aire anatomique. Cet effet dépend entre autres de la forme de la valve. VG : ventricule gauche. Source[77] Traduction non officielle d’une figure qui apparaît dans une publication de Elsevier. Elsevier n’a pas approuvé cette traduction. Par ailleurs, Reproduit avec la permission de Elsevier.

23

L’aire valvulaire (effective) peut être divisée par la surface corporelle du patient, ce qui

nous donne l’aire valvulaire indexée (AVAi).

2-2-4 Planimétrie

En présence d’un cas de discordance, certains auteurs préconisent d’effectuer une

planimétrie de la valve aortique pour confirmer la valeur de l’aire valvulaire aortique. On

effectue une échographie transoesophagienne, puis on trace la surface aortique au bout

des feuillets en systole.

Figure 13 : Planimétrie de la valve aortique par échographie transoesophagienne.

Permission : open access. Source [78]

Cet outil permet de mesurer l’aire anatomique de la valve aortique, ce qui n’est pas la

même chose que l’aire valvulaire aortique calculée à l’échocardiographie standard. Tel

que discuté plus tôt, la mesure de l’aire valvulaire aortique par échographie mesure l’aire

valvulaire physiologique et non l’aire valvulaire anatomique. L’aire valvulaire physiologique

est toujours plus petite que l’aire anatomique en raison du phénomène de contraction de

flot.[77] La contraction de flot dépend de plusieurs facteurs autres que l’aire valvulaire

anatomique, dont la forme de la valve, la compliance de la valve et la taille de la chambre

de chasse par rapport à l’aire valvulaire anatomique. [77] Actuellement, la mesure de l’aire

24

valvulaire physiologique est la valeur validée au niveau des études pronostiques, alors

que peu de données existent sur l’aire anatomique.

Comme l’aire anatomique est plus grande que l’aire physiologique, une planimétrie est

concluante seulement si l’aire valvulaire anatomique mesurée est <1cm2. À ce moment, on

sait que l’aire physiologique est <1cm2. Si l’aire anatomique est aux environs de 1.1-

1.2cm2, l’aire physiologique peut être quand même <1cm2, on ne devrait donc pas

conclure dans cette situation.

2-2-5 Paramètres échocardiographiques principaux

Les trois paramètres échocardiographiques principaux et les mieux validés pour

l’évaluation hémodynamique sont donc, en résumé :

-la vélocité maximale (Vmax)

-le gradient moyen (GM)

-l’aire valvulaire aortique (AVA)

Le tableau suivant démontre les valeurs seuils qui sont présentement utilisées pour définir

les différents seuils de sévérité de la sténose valvulaire aortique.[76, 79]

Sclérose

aortique

Léger Modéré Sévère

Vélocité

aortique (m/s)

≤ 2 2-3 3-4 ≥4

Gradient

moyen

(mmHg)

- <20 20-40 ≥40

AVA (cm2) - >1.5 1-1.5 <1

AVAi (cm2/m2) - >0.85 0.6-0.85 <0.6

Tableau 1 Seuils de sévérité des différents paramètres échocardiographiques.

Source [76]

25

2-2-6 Mesure du flot

2-2-6-1 Volume éjectionnel

Le produit de la surface de la chambre de chasse ventriculaire gauche par l’intégrale des

vitesses de la chambre de chasse ventriculaire gauche nous donne le volume éjectionnel

(quantité de sang éjectée en un battement cardiaque). En pratique, nous divisons souvent

le volume éjectionnel par la surface corporelle du patient pour obtenir le volume

éjectionnel indexé (Véjec indexé). Ce paramètre est le plus utilisé pour estimer le flot. Le flot

est un paramètre qui a pris beaucoup d’importance dans les dernières années dans

l’évaluation de la sténose aortique, pour des considérations à la fois diagnostiques et

pronostiques. Une valeur seuil de 35cc/m2 a été choisie pour définir la limite de la

normale.[60, 80]

2-2-6-2 Dépendance du gradient vis-à-vis du flot.

Les mesures de gradients et d’aire valvulaire sont fortement influencées par le débit.

En réarrangeant l’équation de Gorlin, nous voyons que le gradient est fonction du flot au

carré.

𝐺𝑀 = (𝐷𝐶

44.4 × 𝑓 × 𝑇𝑆 × 𝐴𝑉𝐴)2

Où GM est le gradient moyen en mmHg ; DC est le débit cardiaque en ml/min ; f est la

fréquence cardiaque en battement/minute ; TS est le temps d’éjection systolique en

secondes ; AVA est l’aire valvulaire aortique en cm2.

Le gradient est donc fortement dépendant du flot. En présence de bas débit, le gradient

peut être «pseudonormalisé», c’est-à-dire bas, malgré la présence d’une sténose aortique

sévère.

L’aire valvulaire est aussi un paramètre influencé par le flot.[81] Si le flot est faible, les

forces d’ouverture sur la valve aortique seront faibles et elle ne s’ouvrira pas, qu’il y ait

sténose sévère ou pas. La réduction de l’énergie cinétique dans un contexte de bas débit

peut aussi prédisposer à la formation de vortex en aval de la sténose qui peuvent

«écraser» la vena contracta à rebours, quoique ce phénomène soit moins prononcé en

présence d’une petite aire valvulaire.[82]

26

2-2-6-3 Rôle pronostique du flot

Tel que discuté plus tôt, une augmentation de la résistance valvulaire amène une

diminution du flot. Le ventricule réussit à maintenir un flot normal au prix d’augmenter son

travail (et la différence de pression). Le volume éjectionnel représente un paramètre de

sévérité qui intègre la résistance de la valve aortique, la contractilité systolique cardiaque

et la taille de la cavité ventriculaire (fonction du remodelage ventriculaire). Il peut par

ailleurs être altéré par de multiples facteurs : sténose mitrale, insuffisance mitrale,

fibrillation auriculaire, dysfonction ventriculaire gauche, qui peuvent par eux-mêmes

assombrir le pronostic.

L’altération du flot en sténose aortique a un impact pronostic important : plus le flot est

altéré, plus le patient est à risque de décès. Néanmoins, c’est à partir de 35cc/m2 qu’on

voit vraiment apparaître un impact significatif sur la mortalité.[80] Le flot est aussi un

prédicteur important de mortalité post-opératoire[83, 84].

Figure 14 : Taux de mortalité annuel en fonction du volume éjectionnel indexé.

Source[80] Reproduit avec la permission de BMJ Publishing Group Ltd.

27

2-3 Fonction systolique et diastolique ventriculaire gauche

2-3-1 Fraction d’éjection ventriculaire gauche

La fraction d’éjection ventriculaire gauche est calculée selon la formule suivante

𝐹𝐸𝑉𝐺 = 𝐿𝑉𝐸𝐷𝑉 − 𝐿𝑉𝐸𝑆𝑉

𝐿𝑉𝐸𝐷𝑉

Où FEVG est la fraction d’éjection en % ; LVEDV est le volume télédiastolique

ventriculaire gauche ; LVESV est le volume télésystolique ventriculaire gauche.

Une valeur de 50% et plus est considérée comme normale. Chez le patient avec sténose

aortique, ce paramètre manque de sensibilité en raison du remodelage ventriculaire

concentrique. Une diminution de la fraction d’éjection est par contre spécifique (en

l’absence d’autres causes) pour une maladie sévère et est une indication chirurgicale.[79]

2-3-2 Dysfonction diastolique

La dysfonction diastolique est un prédicteur indépendant de mortalité en général. [48, 49]

Il est possible de mesurer la fonction diastolique à l’aide de l’échographie cardiaque.[85]

En sténose aortique par contre, peu de données sont disponibles sur la valeur pronostique

ou décisionnelle de ce paramètre.

28

29

3- Remplacement valvulaire aortique

Le seul traitement efficace de la sténose aortique est le remplacement de la valve

aortique. La procédure standard consiste en une chirurgie à cœur ouvert et reste le

traitement de choix chez la majorité des patients.

3-1 Chirurgie de remplacement valvulaire aortique

conventionnelle

Il s’agit d’une chirurgie majeure avec approche par sternotomie médiane, arrêt temporaire

du cœur et mise sous circulation extra-corporelle, résection de la valve aortique native et

remplacement par une valve artificielle qui est cousue à l’anneau aortique.

Figure 15 : Remplacement valvulaire aortique standard.

Source : http://heartsurgeon.co.in/open_heart_surgery. Avec la permission.

30

Le taux de mortalité du remplacement valvulaire aortique est d’environ 3%. [86] Ce risque

dépend des comorbidités du patient et peut s’estimer avec divers scores,

malheureusement pas toujours validés spécifiquement pour la chirurgie valvulaire. Les

deux scores les plus utilisés sont le score STS et l’Euroscore.[87, 88] Le STS est

actuellement le score recommandé par les lignes directrices.[79] Il s’agit d’un score

complexe qu’il serait laborieux de décrire; le lecteur est référé à l’adresse suivante, où il

est décrit et où il est possible de le calculer:

http://riskcalc.sts.org/stswebriskcalc/#/calculate.

Les dernières lignes directrices suggèrent d’utiliser le score STS et d’y combiner une

évaluation de la fragilité globale du patient, une évaluation des comorbidités majeures et

une évaluation de la difficulté technique chirurgicale afin de classer le patient dans l’une

des 4 catégories suivantes : faible risque, risque intermédiaire, haut risque et risque

prohibitif. [79]

3-2 Complications post-chirurgicales

En plus d’un risque de mortalité d’environ 3%, les patients subissant un remplacement

valvulaire aortique standard sont à risque de complications post-opératoires sérieuses. Ils

ont notamment un risque d’accident vasculaire cérébral d’environ 2% en post-opératoire

immédiat.[89-95] Les autres complications post-opératoires immédiates sont la mauvaise

guérison de plaie, les saignements, les infections, le déconditionnement, l’insuffisance

rénale, le délirium et les blocs de conduction cardiaque post-opératoire. Les patients avec

prothèse aortique artificielle restent de plus à risque de multiples complications à long

terme. Notamment, la prothèse peut se détériorer et nécessiter une réopération, il peut y

avoir infection de la prothèse, thrombose, saignement (si prise d’anticoagulants) et

thrombo-embolie.

3-3 Procédure de remplacement valvulaire transcathéter (TAVI)

Il est maintenant possible d’effectuer un remplacement valvulaire sans chirurgie à cœur

ouvert, à l’aide d’une prothèse valvulaire montée sur cathéter qui est déployée à l’intérieur

de la valve aortique native du patient. Cette prothèse, en se déployant, écrase l’ancienne

valve du patient. Plusieurs voies d’accès sont possibles, les 2 plus fréquentes sont la voie

31

transapicale et la voie transfémorale. Cette procédure est pour l’instant réservée aux

patients à risque chirurgical élevé ou prohibitif puisqu’elle n’a été étudiée que dans cette

population.[79, 90, 91, 96] Elle a aussi quelques considérations techniques : notamment,

elle n’est pas recommandée chez les patients avec bicuspidie aortique. [97]

Des vidéos démontrant la procédure peuvent être consultés ci-dessous.

Approche transfémorale :

http://newheartvalve.com/overlay/video?content=32&field=content_1

Approche transapicale :

http://newheartvalve.com/overlay/video?content=32&field=content_2

3-4 Indications chirurgicales

Une référence en chirurgie selon les lignes directrices actuelles nécessite les deux critères

suivants[79]

-une sténose aortique hémodynamiquement sévère (Vmax ≥4m/s, GM ≥40mmHg)

-la présence de symptômes

Chez un patient avec sténose aortique sévère asymptomatique, d’autres critères

chirurgicaux existent, comme la présence d’une FEVG<50% (classe I), un besoin d’une

autre chirurgie cardiaque (classe I), un test d’effort anormal (classe IIa), une sténose

aortique critique (V max ≥5 m/s, GM ≥ 60mmHg) avec un faible risque chirurgical (classe

IIa) ou une progression rapide de la sténose aortique (IIb). Un remplacement valvulaire est

aussi recommandé chez le patient avec sténose aortique modérée subissant une autre

chirurgie cardiaque (IIa).[79] L’algorithme décisionnel des lignes directrices actuelles

américaines est présenté dans la figure ci-dessous.

32

Figure 16 : Indication pour le RVA chez les patients avec sténose aortique selon les lignes directrices de l’ACC/AHA 2014.

La surveillance périodique est indiquée pour tous les patients chez qui le RVA n’est pas indiqué. AS : sténose aortique. AVR: remplacement valvulaire aortique. AVA : aire valvulaire aortique. AVAi : aire valvulaire indexée. LVEF: fraction d’éjection ventriculaire gauche. Vmax : vélocité aortique maximale. Δ P mean : gradient moyen. DSE : échocardiographie dobutamine. ETT : épreuve d’effort. Source [79]. Avec la permission de Elsevier

33

4- Discordance entre les seuils de sévérité

hémodynamique actuellement utilisés

Les paramètres définissant une sténose aortique sévère au point de vue hémodynamique

sont les suivants

-Des paramètres de gradients

-une vélocité maximale (Vmax) de 4 m/s ou plus

-un gradient moyen (GM) de 40 mmHg ou plus

-une aire valvulaire aortique (AVA) de moins de 1cm2.

En pratique, il est fréquent de mesurer une AVA <1cm2, suggestive d’une sténose aortique

sévère, et en même temps des gradients non sévères (GM<40mmHg, Vmax<4m/s). C’est

ce qu’on appelle une discordance. 30% des patients avec sténose aortique ont des

paramètres de sévérité discordants.

Figure 17 : Aire valvulaire aortique en fonction du gradient moyen lors de 3483 études échocardiographiques effectuées chez des patients avec sténose aortique.

La relation prédite en fonction de l’équation de Gorlin est la courbe en bleu, la relation observée chez la population est la courbe en jaune. 30% des patients ont une aire valvulaire sévère (<1cm2) mais des gradients non sévères (GM<40mmHg). Source[98] Reproduit avec la permission de Oxford University Press.

34

La prochaine section discute des étapes à suivre face à des valeurs discordantes d’aire

valvulaire et de gradients.

4-1 Première étape : y-a-t-il présence d’une erreur de mesure ?

Une cause de discordance fréquente est l’erreur de mesure. L’erreur de mesure la plus

fréquente est au niveau de l’aire valvulaire aortique. Une petite sous-estimation de la

mesure du diamètre de la chambre de chasse ventriculaire gauche entraîne une grande

sous-estimation de l’aire valvulaire, le diamètre étant mis au carré pour calculer la surface

de la CCVG. La première étape en cas de discordance est de vérifier que la mesure de la

chambre de chasse ventriculaire gauche a été faite adéquatement. Il faut ensuite vérifier

que la mesure de l’intégrale des vitesses de la CCVG est adéquate, puis s’assurer que les

gradients ont été mesurés dans de multiples fenêtres échocardiographiques avec un axe

d’interrogation adéquat et que l’enveloppe du gradient a été bien tracée.

4-2 Deuxième étape, y-a-t-il une petite surface corporelle ?

Chez un très petit patient, il est possible qu’une aire valvulaire <1cm2 puisse quand même

permettre un débit cardiaque suffisant pour les besoins physiologiques sans que les

gradients ne soient élevés. La méthode actuellement utilisée pour ajuster en fonction de la

surface corporelle est de diviser l’aire valvulaire aortique par la surface corporelle du

patient, ce qui donne l’aire valvulaire indexée.

Récemment, il a été démontré que l’utilisation de l’aire valvulaire indexée (au seuil de

sévérité actuel de 0.6 cm2/m2), contrairement à ce qu’on pourrait penser, augmentait la

prévalence de discordance. De plus, dans une analyse post-oc de l’étude SEAS,

l’utilisation de l’aire valvulaire indexée n’améliorait pas la capacité de prédire les

évènements indésirables par rapport à l’aire valvulaire aortique non ajustée.[104] Une

explication potentielle est que la surface corporelle ne représente peut-être pas le meilleur

paramètre pour estimer les besoins de débit cardiaque des patients, particulièrement ceux

en surcharge pondérale ou obèse. L’utilisation de la masse maigre pourrait être un

meilleur paramètre mais nécessite des outils de mesure plus sophistiqués.

35

4-3 Troisième étape, y-a-t-il une altération du débit ?

Les mesures de gradients et d’aire valvulaire sont influencées par le débit. Chez un patient

avec sténose aortique sévère mais avec un flot diminué (<35cc/m2), les gradients et l’aire

valvulaire peuvent être abaissés et causer une discordance. Chez ces patients, la sténose

peut être sévère ou pseudo-sévère. Pour savoir si la sténose est sévère ou non, les lignes

directrices actuelles recommandent d’effectuer une échocardiographie dobutamine

lorsque cette situation se présente.

Si la sténose est sévère, l’augmentation du flot induite par la dobutamine entraînera une

augmentation des gradients sans augmenter de façon significative l’aire valvulaire. Si la

sténose n’est pas sévère, il y aura une augmentation de l’aire valvulaire sans

augmentation significative des gradients. Une augmentation de la vélocité aortique

maximale à ≥ 4 m/s en présence d’une aire valvulaire effective qui reste ≤1cm2 est

diagnostique d’une sténose aortique sévère.

L’échographie dobutamine n’est recommandée pour l’instant que pour les patients avec

dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <50%, sténose aortique à bas débit classique).

Chez les patients avec sténose aortique à bas débit (volume éjectionnel <35cc/m2) mais

avec fraction d’éjection préservée (FEVG ≥ 50% sténose à bas débit paradoxal),

l’échographie dobutamine, bien que non recommandée actuellement, pourrait aussi être

utile puisque 30% des patients pourraient avoir une pseudo-sténose.[99]

Une autre modalité prometteuse chez les patients avec bas débit est la quantification de la

calcification aortique par CT scan.[100-102] Cet indice est prometteur puisqu’il est

indépendant du flot. Il est discuté plus en détail dans la discussion.

4-4 Quatrième étape, y-a-t-il présence d’hypertension non-

contrôlée ?

Une hypertension non-contrôlée peut fausser les paramètres diagnostiques

échocardiographiques.[103] En effet, tel que discuté plus tôt, une augmentation des

résistances engendre une diminution du flot, qui entraîne une diminution des gradients.

L’impact de l’hypertension sur les gradients a été démontré expérimentalement.[103]

36

Figure 18 : Courbes de pressions ventriculaires et aortiques obtenues sur des cochons en normotension et en hypertension.

A) en normotension, B) en hypertension légère et C) en hypertension sévère causé par une ligation de l’aorte. D) chez ce cochon, on a de plus administré de la phényléphrine. À noter la diminution majeure des gradients en présence d’une post-charge élevée malgré la présence d’une sténose aortique sévère. Source[103] Reproduit avec la permission de BMJ Publishing Group Ltd.

En clinique, lorsque les paramètres sont discordants chez un patient hypertendu, il est

recommandé de traiter l’hypertension et de répéter l’échocardiographie lorsque la pression

artérielle du patient est contrôlée.[79]

Un résumé de la démarche diagnostique est présenté sur la figure suivante.

37

Figure 19 : Algorithme diagnostique en présence d’un patient présentant des paramètres discordants de sévérité de sténose aortique.

VTI CCVG ; intégrale des vélocités de la chambre de chasse ventriculaire gauche. VTI aortique ; intégrale des vélocités maximales aortiques.

38

Source locale

4-5 Dernière étape, discordance inhérente

Lorsqu’on a éliminé les autres causes de discordance, on reste avec une discordance

secondaire à la non-équivalence des seuils de sévérité entre l’aire valvulaire (à 1cm2) et

les paramètres de gradients (GM ≥ 40mmHg, Vmax ≥ 4m/s).

Intrinsèquement, un gradient moyen de 40mmHg ou Vmax de 4m/s correspondent plutôt à

une AVA d’environ 0.8cm2. [105, 106] Inversement, une aire valvulaire de 1cm2

correspond à un gradient moyen d’environ 25-30mmHg et un Vmax d’environ 3m/s. Ces

valeurs correspondent aux résultats obtenus à l’aide de l’équation de Gorlin.

Figure 20 : Courbes d’aire valvulaire en fonction du gradient de pression moyen chez des patients avec sténose aortique et chez un sous-groupe de patients avec sténose aortique et volume éjectionnel indexé (SVI) normal (>35cc/m2).

Chez les patients avec volume éjectionnel normal, une aire valvulaire de 1cm2 correspond à un gradient moyen de 27.8 mmHg et un gradient moyen de 40mmHg correspond à une aire valvulaire de 0.80cm2. Source[105] Reproduit avec la permission de BMJ Publishing Group Ltd and the British Cardiovascular Society.

Au final, environ 30% des patients avec sténose aortique ont une discordance entre l’aire

valvulaire et les paramètres de gradients.[105, 107-109] Chez ces patients, la sévérité de

la sténose aortique est imprécise. Les lignes directrices actuelles ne donnent pas de

recommandations claires à savoir s’il faut référer ces patients en chirurgie ou non et ont

plutôt réglé la situation en éliminant le paramètre d’aire valvulaire de l’algorithme

décisionnel.[79]

39

Pour réconcilier cette discordance intrinsèque, certains auteurs proposent de diminuer le

seuil de sévérité d’aire valvulaire pour une sténose aortique sévère à 0.8cm2.[105] Bien

que cela éliminerait la majorité de la discordance, cette proposition nécessite validation. Ici

s’insère donc notre projet de recherche.

41

DÉVELOPPEMENT

OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES

OBJECTIFS

L’objectif de notre étude est de démontrer, chez les patients avec flot normal, que le seuil

d’AVA actuel est adéquat, c’est-à-dire qu’un bénéfice de survie est associé au

remplacement valvulaire lorsque l’AVA est <1cm2.

Un objectif secondaire est d’analyser la prévalence de discordance dans notre population

de sténose aortique.

HYPOTHÈSES

Chez les patients avec flot normal (volume éjectionnel indexé ≥ 35cc/m2),

1) Le RVA est bénéfique chez les patients avec sténose aortique sévère

-AVA <1cm2

ou

-GM >40mmHg

ou

-Vmax >4m/s

2) Le RVA est bénéfique chez les patients avec AVA entre 0.8 et 1cm2.

3) Le RVA est bénéfique chez les patients avec paramètres discordants

-c’est-à-dire AVA 0.8-1cm2 et GM <40mmHg / Vmax<4m/s

4) Le RVA n’est pas bénéfique chez les patients avec sténose aortique modérée

-c’est-à-dire AVA 1-1.5cm2 et GM <40mmHg / Vmax<4m/s.

5) La prévalence de la discordance dans notre population de patients avec sténose

aortique est d’environ 30%.

Nous basons ces hypothèses sur le fait que les évidences supportant le seuil d’aire

valvulaire à 1cm2 nous semblent plus solides que celles supportant les seuils de gradients,

puisque les premières se basent sur des données de mortalité mais pas les secondes.

Nous croyons aussi que le gradient est un paramètre plus sujet à être faussé par divers

paramètres hémodynamiques, principalement le flot et la post-charge.

42

43

ARTICLE INSÉRÉ

Discordant Grading of Aortic Stenosis Severity: Echocardiographic

Predictors of Survival benefit from Aortic Valve Replacement

INTRODUCTION : Des valeurs discordantes entre l’aire valvulaire aortique (AVA<1.0cm2)

et le gradient moyen (GM<40mmHg) sont fréquentes lors de l’évaluation de la sévérité de

la sténose aortique.

OBJECTIF: Définir le bénéfice de survie associé au RVA en fonction des marqueurs

échocardiographiques de sévérité de la sténose aortique.

MÉTHODES : 1710 patients avec sténose aortique séparés en 4 strates de sévérité selon

AVA, AVA indexée, GM ou la vélocité aortique maximale (Vmax). Nous avons comparé la

survie entre les groupes traités avec ou sans RVA dans chaque strate.

RÉSULTATS : Les patients avec une AVA entre 0.8 et 1cm2 avaient un bénéfice de survie

significatif du RVA en multivarié. Un bénéfice était observé chez les patients avec strates

de GM/Vmax non sévères et AVA<1cm2.

CONCLUSION : Le RVA est bénéfique chez un nombre substantiel de patients avec une

AVA <1cm2, malgré des gradients non sévères.

44

ABSTRACT AND KEYWORDS

Objective: To assess the survival benefit associated with aortic valve replacement (AVR)

according to different strata of echocardiographic parameters of AS severity, and

especially in patients with an aortic valve area (AVA) comprised between 0.8 and 1cm2.

Background: Discordant findings between AVA (<1.0cm2) and mean gradient

(MG<40mmHg) raise uncertainty regarding the actual severity of aortic stenosis (AS).

Some studies suggested that the AVA threshold value to define severe AS should be

decreased to 0.8cm2 to reconcile these discordances.

Methods and results: 1710 patients with documented moderate to severe AS by Doppler-

echocardiography were separated into 4 strata of AS severity based alternatively on AVA,

indexed AVA, MG or peak aortic jet velocity (Vpeak). We compared the survival rates of

medically vs. surgically treated patients. To eliminate covariate differences that may lead

to biased estimates of treatment effect, a propensity score stratification was used.

Mean AVA was 0.9±0.3cm2, mean MG 33±18mmHg and mean Vpeak 3.6±0.9m/s. A total of

1030 (60%) patients underwent AVR within 3 months following echocardiographic

evaluation. During a mean follow-up of 4.4±3.0 years there were 469 deaths. Patients with

an AVA between 0.8 and 1.0cm2 had a significant survival benefit associated with AVR

(Hazard ratio: 0.33 0.19-0.57]; p<0.0001). A survival benefit associated with AVR was

also observed in patients with MG between 25 and 40mmHg or Vpeak between 3 and 4m/s,

but only in patients with concomitant AVA≤1cm2 (p=0.001 vs. p=0.46 in patients with

AVA>1cm2).

Conclusion: These results do not support decreasing the AVA threshold value for severity

to 0.8cm2 and they confirm that AVR may be beneficial in a substantial number of patients

with discordant aortic grading.

Key words: Valvular heart disease; Surgery; Aortic valve stenosis; Doppler-

echocardiography; Survival

45

INTRODUCTION

According to American and European guidelines, severe aortic stenosis (AS) is

defined by several echocardiographic criteria including aortic valve area (AVA) <1cm2,

indexed AVA (AVAi) <0.6cm2/m2, mean gradient (MG) ≥40mmHg and peak aortic jet velocity

(Vpeak) ≥4m/s.[76, 79, 110] However up to 30% of patients with AS present with discordant

echocardiographic parameters of AS severity. The most frequent discordant grading pattern

is an AVA <1cm2 and/or AVAi <0.6cm2/m2 (indicating a severe disease) with a MG

<40mmHg and/or Vpeak <4m/s (rather consistent with a moderate disease).[105, 107-109] In

that situation, uncertainty remains regarding the actual AS severity and whether or not to

refer the symptomatic patient to aortic valve replacement (AVR).

Although discordance (i.e. small AVA/AVAi but low MG/ Vpeak) in severe low flow

AS, with or without preserved ejection fraction, is accepted, the possibility of discordance

in severe AS with normal flow is highly controverted. Nevertheless, discordant

echocardiographic grading of AS severity in a normal flow patient may be related to

multiple factors including: measurement errors, small body size, reduced arterial

compliance or inherent discordance between AVA/AVAi and MG/Vpeak cut-points used for

the definition of severe aortic stenosis.[76, 103, 105, 109, 111] With regards to the latter

factor, it has been demonstrated that, from a hemodynamic standpoint, a MG of 40mmHg

does not correspond to an AVA of 1.0cm2 but rather to an AVA of 0.8cm2.[105] Hence, to

reconcile the AVA/AVAi and MG/Vpeak criteria to define severe AS, some authors have

proposed to lower the AVA cut-point from 1.0 to 0.8cm2.[98, 105, 112] However, survival

studies have reported that an AVA <1.0cm2 is the most powerful and sensitive predictor of

death.[113] Furthermore, AVR is associated with better survival in symptomatic patients

with AVA <1.0cm2 and low MG (<40mmHg).[108, 114, 115] However, no previous study

has assessed the benefit of AVR according to the different echocardiographic criteria

proposed in the literature. The primary objective of this study was thus to assess the

survival benefit associated with AVR according to different strata of echocardiographic

parameters of AS severity. The secondary objective was to assess the survival benefit

associated with AVR in patients with discordant aortic grading and normal flow.

46

METHODS

Population

All adult patients who underwent a comprehensive Doppler-echocardiographic

examination for moderate to severe aortic valve stenosis (AVA <1.5cm2) at our center

between 2000 and 2012 were eligible for this study. Patients with a history of rheumatic

valve disease or endocarditis, life-threatening comorbid conditions at diagnosis, more than

mild aortic regurgitation, mitral stenosis/regurgitation, or any other valve disease or prior

valve replacement were excluded. We also excluded patients who underwent any

concomitant intervention except coronary artery bypass graft at the time of AVR (including

aortic root replacement, mitral annuloplasty, etc.). Clinical, Doppler-echocardiographic

and operative data were prospectively collected in consecutive patients and were

retrospectively analyzed.

Doppler echocardiographic measurements

Left ventricular (LV) dimensions, mass and left ventricular ejection fraction were

measured according to recommendations of the American Society of

Echocardiography.[116] Measurement of the left ventricular outflow tract, Vpeak and time

velocity integrals allowed calculation of stroke volume, MG by modified Bernoulli formula

and AVA by the continuity equation. AVA and stroke volume were indexed to body surface

area. Normal LV function and flow was defined as LV ejection fraction ≥50% and stroke

volume index >35 mL/m2. To minimize measurement error as a potential cause of

discordance, we excluded suboptimal echocardiograms.

Therapeutic management and outcomes

All patients who underwent AVR within 3 months after baseline echocardiographic

evaluation were classified in the AVR Treatment Group. In all patients of this group, the

decision to refer the patient to AVR was decided by the treating physician before or at the

time of echocardiographic evaluation. Patients who did not undergo AVR or who

underwent AVR >3months after echocardiographic evaluation were classified in the

medical treatment group. In patients with delayed AVR (i.e. >3months), only medical

follow-up was taking into account (i.e. follow-up was censored at that time of AVR).

Mortality data was obtained from the Institut National de la Statistique du Québec. The

follow-up data was complete for all patients.

Statistical analysis

Results are expressed as mean ± SD or percentages. Differences between groups

were analyzed with the use of the 2-sided Student t test for continuous variables, with the

47

Wilcoxon rank-sum test for ordinal variables and the χ2 test of Fisher exact test for

categorical variables as appropriate.

Propensity score stratification was used to eliminate covariate differences that may

lead to biased estimates of treatment effect. The following relevant variables were included

in the propensity score: age, male gender, presence of symptoms, atrial fibrillation,

coronary artery disease, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney

disease, dyslipidaemia, hypertension, body surface area, body mass index, aortic valve

area, mean aortic gradient, aortic regurgitation (none vs mild), mitral stenosis (none vs

mild), mitral regurgitation (none vs mild), and left ventricular ejection fraction. C-statistic for

the propensity score was of 0.92 for predicting adjudication to the surgical or medical

treatment group. Propensity score was divided into 11 strata to allow stratification of all

subsequent analysis.

Survival analyses were performed with the use of Cox proportional hazards and

were presented as Hazard ratio and 95% confidence interval between brackets]. The

clinically relevant variables and/or the variables associated with death in univariate

analysis were included in multivariable analysis. All multivariable models were constructed

with age, male gender, presence of symptoms, atrial fibrillation, coronary artery disease,

diabetes, chronic kidney disease, chronic pulmonary disease, hypertension and left

ventricular ejection fraction.

We grouped patients into strata according to their levels of echocardiographic

parameters. Numbers of strata were decided in order to have sufficient statistical power for

the multivariate survival analysis. Each echocardiographic parameter (AVA, AVAi, MG and

Vpeak) was divided into 4 strata in the whole cohort analysis and 3 strata in the normal LV

function/flow patients’ subgroup analysis. The impact of AVR was assessed in each

stratum with the use of the previously presented Cox hazard multivariate model, stratified

by propensity score.

48

Tableau 2 Strata definition in the whole cohort and in the normal LVEF/normal flow cohort

VARIABLES STRATA

Whole Cohort

AVA, cm2 <0.6 0.6-0.8 0.8-1.0 >1.0

Indexed AVA, cm2/ m2

<0.4 0.4-0.5 0.5-0.6 >0.6

MG <15 15-25 25-40 >40

Vpeak <2.5 2.5-3.0 3.0-4.0 >4.0

Normal LVEF/Normal flow cohort

AVA, cm2 <0.6 0.8-1 >1

Indexed AVA, cm2/ m2

<0.45 0.45-0.60 >0.6

MG <25 25-40 >40

Vpeak <3.0 3.0-4.0 >4.0

The authors had full access to and take full responsibility for the integrity of the

data. All authors have read and agree to the manuscript as written.

RESULTS

Baseline characteristics

1710 patients were included in this study. The mean AVA was 0.9±0.3cm2, AVAi

0.50± 0.17cm2/m2, MG 33±18mmHg and Vpeak 3.6±0.9m/s.

There were several differences in the baseline characteristics between the surgical

(n=1030) and medical (n=680) groups. More patients in the surgical group had AS-related

symptoms (95% vs 66% p<0.0001) and these patients had more severe stenosis.

However, all differences in baseline characteristics were abolished by the propensity

score.

49

Tableau 3 Baseline characteristics of patients in the Whole Cohort

Variables Whole cohort

(n=1710)

Medical treatment (n=680)

Surgical treatment (n=1030)

p

Clinical data

Age, years 71.2 ± 11.3 72.3 ± 13.0 70.5 ± 9.9 0.001

Male sex, n (%) 1051 (61.5) 372 (54.7) 679 (65.9) <0.0001

Symptoms, n (%) 1431 (83.7) 449 (66.0) 982 (95.3) <0.0001

Coronary artery disease, n (%) 932 (54.5) 338 (49.7) 594 (57.7) 0.001

Chronic kidney disease, n (%) 233 (13.6) 130 (19.1) 103 (10.0) <0.0001

Diabetes, n (%) 477 (27.9) 182 (26.8) 295 (28.6) 0.40

Chronic obstructive pulmonary disease, n (%)

314 (18.4) 139 (20.4) 175 (17.0) 0.07

Dyslipidaemia, n (%) 1193 (69.8) 385 (56.6) 808 (78.4) <0.0001

Atrial fibrillation, n (%) 168 (9.8) 63 (9.3) 105 (10.2) 0.53

Hypertension, n (%) 1218 (71.2) 477 (70.1) 741 (71.9) 0.42

Echocardiographic data

LV Mass Index, g/m2 118 ± 34 112 ± 33 121 ± 34 <0.0001

LV End Diastolic Volume Index, ml/m2 59 ± 18 59 ± 18 59 ± 18 0.90

LV Ejection Fraction, % 59 ± 14 59 ± 14 58 ± 14 0.43

Aortic Valve Area, cm2 0.9 ± 0.3 1.1 ± 0.3 0.7 ± 0.2 <0.0001

Indexed Aortic Valve Area, cm2/m2 0.50 ± 0.17 0.60 ± 0.17 0.40 ± 0.11 <0.0001

Mean Gradient, mmHg 33 ± 18 22 ± 13 41 ± 17 <0.0001

Peak Aortic Jet Velocity, m/s 3.6 ± 0.9 3.0 ± 0.8 4.1 ± 0.8 <0.0001

50

Among the 1710 patients, 940 presented with normal LV function and flow defined

as LV ejection fraction ≥50% and stroke volume index >35ml/m2. In this sub-cohort, the

differences between the surgical and the medical group were comparable or lighter than in

the whole cohort, and the propensity score stratification also eliminated these differences.

Tableau 4 Baseline characteristics of patients with normal LV systolic

function (LV ejection Fraction ≥50%) and Normal Flow (Stroke Volume index

>35mL/m2)

Variables Whole cohort (n=940)

Medical treatment (n=394)

Surgical treatment (n=546)

p

Age, years 70.4 ± 11.7 70.8 ± 13.8 70.1 ± 9.9 0.38

Male gender, n (%) 557 (59.3) 202 (51.3) 355 (65.0) <0.0001

Symptoms, n (%) 753 (80.1) 235 (59.6) 518 (94.9) <0.0001

Coronary artery disease, n (%) 474 (50.4) 181 (45.9) 293 (53.7) 0.02

Chronic kidney disease, n (%) 91 (9.7) 47 (11.9) 44 (8.1) 0.05

Diabetes, n (%) 225 (23.9) 89 (22.6) 136 (24.9) 0.41

Chronic obstructive pulmonary disease, n (%)

140 (14.9) 71 (18.0) 69 (12.6) 0.02

Dyslipidaemia, n (%) 641 (68.2) 211 (53.6) 430 (78.8) <0.0001

Atrial fibrillation, n (%) 55 (5.9) 19 (4.8) 36 (6.6) 0.25

Hypertension, n (%) 677 (72.0) 275 (69.8) 402 (73.6) 0.20

Echocardiographic data

LV Mass Index, g/m2 115 ± 31 109 ± 28 119 ± 32 <0.0001

LV End Diastolic Volume Index, ml /m2 57 ± 13 56 ± 12 57 ± 14 0.87

LV Ejection Fraction, % 65 ± 7 65 ± 7 65 ± 7 0.86

Aortic Valve Area, cm2 0.9 ± 0.3 1.1 ± 0.3 0.8 ± 0.2 <0.0001

Indexed Aortic Valve Area, cm2/m2

0.52 ± 0.16 0.64 ± 0.16 0.44 ± 0.11 <0.0001

Mean Gradient, mmHg 35 ±18 23 ± 13 43 ± 16 <0.0001

Peak Aortic Jet Velocity, m/s 3.7 ± 0.9 3.1 ± 0.8 4.2 ± 0.7 <0.0001

51

Relation between aortic valve area and mean gradient / Vpeak

AVA/AVAi-MG/Vpeak correlations were good in all patients (all r2≥0.59, all p<0.0001). Two

hundred eighty (29.8%) patients with normal ejection fraction and flow had discordant

parameters of AS severity with an AVA <1.0cm2 and a MG <40mmHg. Two hundred forty

seven (26.3%) had an AVA <1.0cm2 and a Vpeak <4.0m/s.

Relation between aortic valve area and mean gradient / Vpeak

As shown in the following figures, an AVA of 1.0cm2 and an AVAi of 0.60cm2/m2 do not

correspond to a mean gradient of 40mmHg or to a Vpeak of 4.0m/s.

In the patients with normal LV function/flow, an AVA of 1.0cm2 corresponded to a MG of

27mmHg and to a Vpeak of 3.4m/s. An AVAi of 0.60cm2/m2 corresponded to a MG of 23

mmHg and to a Vpeak of 3.2m/s. A MG of 40mmHg and a Vpeak of 4.0m/s both

corresponded to an AVA of 0.80cm2 and to an AVAi of respectively 0.45 and 0.46 cm2/m2.

Similarly, threshold defining moderate AS are not concordant between AVA/AVAi and

MG/Vpeak. An AVA of 1.5cm2 corresponded to a MG of 9mmHg and to a Vpeak of 2.1m/s.

An AVAi of 0.80cm2/m2 corresponded to a MG of 11mmHg and to a Vpeak of 2.3m/s. A MG

of 20mmHg and a Vpeak of 3.0m/s both corresponded to an AVA of 1.1cm2 and to an AVAi

of respectively 0.57 and 0.63cm2/m2.

Figure 21 : Relation between aortic valve area and mean gradient in the whole cohort (n=1710) (Panel

A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B).

52

Figure 22 : Relation between aortic valve area and peak aortic jet velocity in the Whole cohort (n=1710)

(Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B).

Figure 23 : Relation between indexed aortic valve area and mean gradient in the Whole cohort (n=1710)

(Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B).

53

Figure 24 : Relation between indexed aortic valve area and peak aortic jet velocity in the Whole cohort

(n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B).

MG showed extremely good correlation with Vpeak, both in the whole cohort and in the

subset of patients with normal LV function and flow (both r2 =0.98 p<0.00001). A Vpeak of

4.0m/s corresponded to a MG of 39 mmHg and a MG of 40mmHg corresponded to a Vpeak

of 4.1m/s. A MG of 20mmHg corresponded to a Vpeak of 3.0m/s.

Figure 25 : Relation between mean gradient and peak aortic jet velocity in the Whole cohort (n=1710) (Panel A) and in the subset of patients with normal LV function and flow (n=940) (Panel B).

54

Survival benefit associated with aortic valve replacement, separate analysis for

each echocardiographic parameter

During a mean follow-up of 4.4±3.0years, there were 469 deaths. There was a

median of 118 (range 56-192) deaths in each studied stratum in the whole cohort and 80

(range 44-99) deaths in the normal ejection fraction and flow cohort.

AVA and Indexed AVA strata

In the whole cohort, multivariable analysis showed that AVR was associated with

better survival in patients with an AVA <1.0cm2 (i.e. in strata with AVA <0.6cm2, AVA

between 0.6 and 0.8cm2, and AVA between 0.8 and 1.0cm2). When the analysis was

restricted to patients with normal LV ejection fraction and flow, the benefit of AVR on

survival remained statistically significant in all strata with an AVA <1.0cm2 (all p<0.0001).

Of the 236 patients with an AVA between 0.8 and 1cm2, 69 (29.2%) had concordant

severe aortic stenosis (MG ≥40mmHg) and 167 (70.8%) discordant grading aortic stenosis

(MG<40mmHg).

Figure 26 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to

strata of aortic valve area in the whole cohort (n=1710; Panel A) and in the subset of patients with

normal LV function/flow (n=940; Panel B).

The Cox analyses were adjusted for age, sex, presence of symptoms, atrial fibrillation, coronary artery

disease, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, dyslipidemia,

hypertension, body surface area and left ventricular ejection fraction and stratified by propensity

score.

55

To further ascertain survival benefit associated with AVR in patients with an AVA

between 0.8 and 1.0cm2, patients who underwent a concomitant CABG were excluded

and benefit of AVR was confirmed (HR: 0.26 0.10-0.68]; p=0.006; 80 patients underwent

isolated AVR and 70 medical treatment).

Accordingly, AVR had a beneficial impact on survival in patients with an AVAi <0.6

cm2/m2 in the whole cohort, in the subset of patients with normal LV function/flow and in

the subset of patients who underwent an isolated AVR (all p≤0.002).

Figure 27 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to strata of indexed aortic valve area in the whole cohort (n=1710; Panel A) and in the subset of patients with normal LV function/flow (n=940; Panel B).

The Cox analyses were adjusted as in figure 26.

MG and Vpeak Strata

When the severity of the stenosis was analyzed by strata of MG, the benefit of AVR

on survival was present in all strata where MG ≥25mmHg in the whole cohort and in the

subset of patients with normal LV ejection fraction/flow (all p ≤ 0.01). Of the 275 patients

with MG between 25 and 40mmHg, 54 (19.6%) had concordant moderate aortic stenosis

(AVA>1cm2) and 221 (80.4%) discordant grading aortic stenosis (AVA≤1cm2). The

association between AVR and survival was significant only in the discordant patients (i.e.

MG<40mmHg but AVA≤1cm2) (HR: 0.35 0.19-0.64]; p=0.001) while not in patients with

concordant moderate AS (i.e. MG<40mmHg but AVA>1cm2) (p=0.46)

56

Figure 28 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to

strata of mean gradient in the whole cohort (n=1710; Panel A) and in the subset of patients with normal

LV function/flow (n=940; Panel B).

The Cox analyses were adjusted as in figure 26.

After exclusion of patients who underwent a concomitant CABG, patients with

normal LV ejection fraction and flow and MG between 25 and 40mmHg who underwent an

isolated AVR (n=83 patients) had better survival than medically (n= 85 patients) treated

patients (HR: 0.47 0.21-0.90]; p=0.03).

The analysis of Vpeak was highly similar to MG, due to very good concordance

between MG and Vpeak. When the severity of the stenosis was analyzed by strata of Vpeak,

the benefit of AVR on survival was present in all strata where Vpeak ≥3.0m/s in the whole

cohort and in the subset of patients with normal LV ejection fraction and flow (all p ≤0.003).

Of the 331 patients with Vpeak between 3 and 4m/s, 109 (32.9%) had concordant moderate

aortic stenosis (AVA>1cm2) and 222 (67.1%) discordant grading aortic stenosis

(AVA≤1cm2) and survival associated with AVR was only significant in this discordant

subset.

57

Figure 29 : Mortality hazard ratios for aortic valve replacement versus medical treatment according to

strata of peak aortic jet velocity in (Panel A) the whole cohort (n=1710) (panel B) and in the subset of

patients with normal LV ejection fraction and normal flow (n=940).

The Cox analyses were adjusted as in figure 26.

After exclusion of patients who underwent a concomitant CABG, patients with

normal LV ejection fraction/flow and Vpeak between 3.0 and 4.0m/s who underwent an

isolated AVR had better survival compared with medically treated patients (HR: 0.46 0.23-

0.94]; p=0.03).

DISCUSSION

The main findings of this study were that 1) patients with an AVA comprised

between 0.8 and 1.0cm2 exhibit a significant survival benefit associated with isolated AVR;

and 2) a significant proportion of patients with normal flow and a MG <40mmHg or a

Vpeak<4 m/s, i.e. patients with discordant aortic grading, (AVA<1cm2 but MG <40mmHg or

Vpeak<4m/s) exhibit a significant survival benefit associated with isolated AVR.

Our findings also corroborate previously published data showing that discordance

between echocardiographic markers of AS severity is frequent.[98, 105, 109, 117] Indeed,

more than 25% of patients with normal LV ejection fraction/flow included in the present

study presented with a small aortic valve area but with non-severe range of mean

gradient/peak aortic jet velocity. We also confirm that there is an intrinsic discordance (i.e.

in normal LV function/flow patients) in grading criteria of AS severity, with an AVA of

1.0cm2 or an AVAi of 0.6cm2/m2 corresponding to a MG of around 25mmHg and a Vpeak

58

around 3.0m/s while a MG of 40mmHg and Vpeak of 4.0m/s correspond to an AVA of

around 0.8cm2 and an AVAi of around 0.45cm2/m2.

To reconcile these discordant echocardiographic parameters, some authors have

proposed to lower the AVA cut-off to 0.8cm2.[105, 112] Although such approach would

indeed help to reduce the proportion of patients with discordant AS grading, the validity of

this lower AVA cut-point to predict prognosis has not been validated. Furthermore the vast

majority of studies that have established the prognostic value of the Doppler

echocardiographic parameters of stenosis severity used AVR or a composite of death or

AVR (which was mainly driven by AVR) as the primary endpoint.[65, 118-120] A bias

referral could have occurred in these previous studies given that the treating physicians

were not blinded to Doppler-echocardiography findings and could thus have been more

prone to refer patients with high gradients or velocities to surgery. Moreover, recent

studies have shown that although high gradients/velocities are predictive of AVR, they are

not necessarily predictive of survival.[60, 108, 114, 121] On another hand, numerous

studies analyzed impact of AVR in patients with a small AVA and low gradient with or

without regards of flow pattern and all but two showed a beneficial impact of AVR on

survival.[108, 113-115, 117, 121-125] (6, 12-14, 16, 22-26) Among these two studies, at

least one had very limited statistical power.[125, 126]

In our large cohort of all-comer AS patients, as well as in patients with normal LV

function/flow, we found that AVR, with or without concomitant CABG, was associated with

a lower mortality compared to conservative treatment when AVA is <1.0cm2 or AVAi is

<0.6cm2/m2. In particular, patients with an AVA between 0.8 and 1.0cm2 had a survival

benefit associated with AVR. These findings do not support the suggestion of lowering the

AVA cut-point to 0.8cm2. Moreover, patients with discordant aortic grading (AVA<1.0cm2

but GM <40mmHg and V max <4m/s) had a survival benefit associated with AVR.

Nevertheless, patients with discordant echocardiographic grading of AS severity

represent a highly heterogeneous group including 1) patients with non-severe AS due to

measurement error or small body size, 2) patients with pseudo-severe AS due to low flow;

3) patients with severe AS and underestimation of stenosis severity due to low flow (i.e.

true severe AS) or systemic arterial compliance; and 4) patients with discordant grading

due to the inherent “mis-alignment” of the AVA-gradient cut-points proposed in the

guidelines to define severe stenosis.[99, 109] Recent studies evaluating the actual severity

of AS by stress echocardiography or computed tomography revealed that 50 to 70% of

these patients with small AVA but a low gradient/velocity have severe stenosis.[99, 109]

59

This may explain, at least in part, the strong survival benefit associated with AVR observed

in the present study even for patients with gradients/velocities in the non-severe range.

Discordant echocardiographic grading of AS stenosis severity becomes a highly

challenging situation for the treating physician when the patient is symptomatic. Indeed, in

such situation, a severe stenosis would constitute a class I indication for AVR, whereas a

non-severe stenosis would rather be a contra-indication for AVR unless another cardiac

procedure is required.[79, 110] One of the strengths of this study is that it has been

conducted in a large population of AS patients, with 80% of them being symptomatic at the

time of the echocardiographic evaluation, thus allowing to enlighten this complex situation.

The results of this study support the status quo with regard to cut-points of AVA, AVAi,

MG, and Vpeak for the identification of severe AS. MG and Vpeak are specific markers of AS

severity and thus when reached, AS could be considered as severe, while AVA and AVAi

are sensitive markers and should not be neglected. Indeed, in case of discordant grading

with small AVA/AVAi and low MG/Vpeak (with or without normal flow), additional diagnostic

tests including more comprehensive resting echocardiography, stress echocardiography

and/or computed tomography may be required to determine stenosis severity and need for

AVR.

CONCLUSION

In this large series of patients with moderate to severe AS, discordant

echocardiographic grading of stenosis severity was encountered in 30% of patients with

moderate to severe aortic stenosis and normal ejection fraction/flow. Patients with an AVA

comprised between 0.8 and 1.0cm2 displayed a significant survival benefit associated with

isolated AVR. Moreover, patients with discordant aortic grading (with an AVA <1.0cm2 but

mean gradient or Vpeak in the non-severe range (i.e. MG 25-40mmHg or Vpeak 3-4m/s

respectively) exhibited a significant survival benefit associated with AVR. Hence, our

results do not support the previously proposed suggestion of lowering the AVA threshold

for AS severity to 0.8cm2. They rather support the statu quo with the utilization of

AVA<1.0cm2 (and AVAi<0.6cm2/m2) and MG≥40 mmHg (and Vpeak≥4m/s) as sensitive

and specific markers of stenosis severity, respectively. Facing discordant

echocardiographic parameters of AS severity, one should confirm the stenosis severity by

a multi-modality and multi-parametric evaluation in order to assess the potential need of

AVR.

60

Conflict of interest:

None

61

DISCUSSION

Les trouvailles principales de cette étude

1) La discordance est fréquente chez les patients avec sténose aortique modérée-sévère.

Dans la sous-cohorte de patients avec fraction d’éjection ventriculaire gauche normale

(≥50%) et flot normal (≥35cc/m2), elle était présente 30% du temps. Toujours dans cette

sous-cohorte, elle était présente chez 46% des patients avec une AVA <1cm2.

2) Les patients avec une AVA entre 0.8 et 1 cm2 démontrent un bénéfice de survie

significatif associé au RVA.

3) Les patients avec une gradation discordante de la sévérité de la sténose aortique (AVA

<1cm2 et GM<40mmHg) démontrent globalement un bénéfice de survie significatif associé

au RVA.

Ces résultats ne supportent pas la suggestion de diminuer le seuil d’aire valvulaire à 0.8

cm2. Ils remettent plutôt en question la sensibilité des seuils de gradient actuellement

utilisés.

Chaque décision en médecine devrait se baser sur une évaluation du ratio risque-

bénéfice. On propose un traitement quand le bénéfice surpasse le risque.

Par rapport au risque, tel que décrit plus tôt, il est possible d’évaluer le risque individuel

d’un patient référé en chirurgie de remplacement aortique à l’aide de l’intégration de divers

paramètres, notamment le score STS, la fragilité globale du patient, la présence de

comorbidités majeures et la présence de difficultés techniques liées à la chirurgie. En

général, le risque de mortalité est d’environ 3%, plus les risques de morbidité. Ce risque

est en constante diminution avec l’amélioration des techniques et l’introduction de

nouvelles technologies. Il est donc probable que nous abaisserons notre seuil de

traitement et serons de plus en plus agressifs dans le futur.

Par rapport à l’estimation du bénéfice, l’information est incomplète chez les patients avec

sténose aortique. La majorité des données disponibles ont en effet été recueillies chez des

patients asymptomatiques (qui sont la minorité des patients avec sténose aortique

sévère), les points d’aboutissements étaient le remplacement valvulaire aortique (et non la

mortalité) et on n’a que peu d’idée du devenir du patient en post-opératoire (donc à savoir

62

s’il y a eu des dommages irréversibles qui nuiront au pronostic du patient).[65, 118-120]

Les seuils de sévérité actuellement utilisés sont donc peu validés.

Notre étude est intéressante car elle donne une estimation du ratio risque-bénéfice en

fonction de chaque niveau de sévérité pour chaque paramètre échocardiographique. Elle

confirme que les patients avec une AVA<1cm2 ainsi que les patients avec des gradients

élevés (GM>40mmHg, Vmax>4m/s) ont un bénéfice de survie associé au remplacement

valvulaire. Néanmoins, les critères de sévérité pour les paramètres de gradient semblent

manquer de sensibilité.

Évaluation hémodynamique

L’utilisation de la sévérité hémodynamique pour la stratification a une forte rationnelle. En

effet, la sténose aortique entraîne ses conséquences néfastes par une augmentation de la

résistance de la valve aortique qui cause une augmentation du travail cardiaque et une

surcharge de pression. En théorie, on peut prévoir l’apparition de dommages ventriculaires

à partir des paramètres hémodynamiques. Notre étude semble confirmer ce point et

démontre que l’aire valvulaire est un paramètre particulièrement sensible, néanmoins les

paramètres de gradient pourraient manquer de sensibilité à leur seuil de sévérité actuel.

Les patients symptomatiques avec une AVA <1cm2 et des gradients élevés sont

définitivement éligibles au remplacement valvulaire. Cependant, cela est moins établi pour

les patients avec discordance. Tel que déjà soulevé, les patients avec paramètres

discordants sont un groupe hétérogène composé de patients avec sténose aortique

réellement sévère et de patients avec sténose aortique plutôt modérée.[109] Ils

représentent un groupe à risque intermédiaire entre les patients avec critères concordants

modérés et les patients avec critères concordants sévères.[127] Chez les patients avec

discordance, tous les patients n’ont pas nécessairement un bénéfice à être référés en

chirurgie et plus d’examens sont nécessaires pour déterminer, pour chaque patient, qui a

un bénéfice au remplacement valvulaire.

Les deux examens les plus prometteurs à ce sujet sont la mesure de la calcification

aortique par CT scan (pour l’évaluation de la sévérité de la maladie valvulaire) et la

mesure du BNP (pour détecter les premiers signes de souffrance ventriculaire gauche).

L’imagerie par résonance magnétique et l’analyse du «strain» longitudinal sont aussi des

outils en développement intéressants pour la stratification de la sténose aortique.

63

Quantification de la calcification par CT scan

La calcification est un marqueur important de la maladie aortique et peut maintenant être

quantifiée non-invasivement par CT scan.[100-102] L’intérêt principal de cette mesure est

qu’elle est indépendante du flot. Le seuil définissant une maladie sévère est de 1275

unités arbitraires chez la femme et de 2065 unités arbitraires chez les hommes.[109] Cet

examen a comme lacune d’être parfois faussé chez les jeunes patients avec valve

bicuspide, où la valve est parfois très peu calcifiée. Chez les patients avec paramètres

échocardiographiques discordants, on trouve un score de calcification compatible avec

une maladie sévère dans environ la moitié des cas.[109] La mesure de la calcification

aortique par CT scan est un outil prometteur qui pourra probablement s’avérer utile pour

confirmer la sévérité de la sténose aortique chez les patients avec trouvailles

échocardiographiques discordantes.

BNP

Le BNP est un polypeptide sécrété par le myocarde en réponse à un stress mécanique

(l’étirement).[128] Chez les patients avec sténose aortique, son activation a été liée à la

fibrose myocardique et il est considéré comme un marqueur précoce de souffrance

ventriculaire.[129-132] Récemment, il a été démontré dans une étude de près de 2000

patients avec sténose aortique que le ratio «mesure BNP / valeur attendue pour l’âge et le

sexe» était un fort prédicteur de mortalité.[133] L’augmentation du BNP au-delà d’un

certain seuil chez un patient avec sténose aortique et discordance pourrait être un

argument en faveur d’une référence en remplacement valvulaire, néanmoins ce paramètre

pourrait manquer de spécificité puisqu’il peut s’élever dans d’autres circonstances que la

sténose aortique sévère.

Quantification de la fibrose par résonance magnétique cardiaque

L’imagerie par résonance magnétique permet de mesurer la fibrose de remplacement

focale à l’aide des séquences appelées «rehaussement tardif au gadolinium». Cette

mesure a une très forte corrélation avec la nécrose myocardique prouvée par

histopathologie et signe une maladie plus avancée et un moins bon pronostic.[129, 131,

134] Par contre, cette technique ne permet pas de mesurer la fibrose diffuse, qui est plutôt

celle qui nous intéresse en sténose aortique puisque tout le ventricule est soumis à une

surcharge de pression. L’estimation de la fibrose diffuse à l’aide d’une nouvelle technique

64

appelée «cartographie du T1» est un paramètre en développement prometteur pour la

stratification des patients avec sténose aortique [135].

Atteinte de la fonction systolique du sous-endocarde

Le myocarde est composé de différentes couches de fibres myocardiques comportant

chacune une orientation spatiale différente. Au niveau du sous-endocarde, les fibres sont

orientées longitudinalement. Le sous-endocarde est dysfonctionnel et fibrotique chez les

patients avec sténose aortique sévère du fait de la diminution de la microcirculation

cardiaque et de la surcharge de pression élevée à cet endroit. [136] La contraction

longitudinale peut être mesurée par divers outils, notamment la mesure du déplacement

de l’anneau tissulaire mitral en systole en échocardiographie (l’onde S), une analyse de

«strain» ou une analyse par résonance magnétique.[131, 137] Une dysfonction

longitudinale est un critère de sévérité de la maladie qui pourrait être utile dans le futur

pour la stratification des patients avec paramètres discordants de sévérité. [131]

Test d’effort

Bien que le rôle de la capacité d’effort ne soit pas entièrement clair, une épreuve d’effort

anormale reste indicative d’une maladie plus sévère.[79] La présence de symptômes ou

d’une limitation de la classe fonctionnelle sans autre cause que la sténose aortique

pourraient être un indice de sévérité de la maladie et donc un critère de référence en

remplacement valvulaire chez le patient discordant, mais plus d’études sont nécessaires.

[138]

Controverse sur l’aire valvulaire - Chambre de chasse elliptique

Selon plusieurs auteurs, l’aire valvulaire serait un paramètre erroné puisqu’on assume que

la chambre de chasse est circulaire alors qu’elle est elliptique.

Le calcul de la surface de la CCVG se base sur l’assomption que la CCVG est circulaire.

Récemment, il a été démontré par plusieurs modalités d’imagerie (CT scan, ETO 3D, IRM

cardiaque) que la chambre de chasse est elliptique, avec un diamètre horizontal environ

20% plus grand que le diamètre antéropostérieur.[90, 139, 140] La mesure par

échographie cardiaque 2D, qui utilise une assomption circulaire, amène une sous-

estimation systématique de la surface de la CCVG et ce faisant, de l’aire valvulaire

d’environ 0.2cm2.[1, 141-143]. Néanmoins, le seuil d’aire valvulaire aortique mesuré par

65

échographie cardiaque à 1cm2 est validé par des études de survie alors que les seuils

d’aire valvulaire mesurés par de nouvelles modalités d’imagerie ne le sont pas.

Bénéfice au remplacement valvulaire dans des zones de gradients non sévères.

Dans notre étude, un bénéfice au remplacement valvulaire a été observé dans les groupes

de patients avec des valeurs de gradients modérées (GM entre 25 et 40mmHg et un Vmax

entre 3 et 4m/s). Dans ces groupes de gradients, la majorité des patients avaient une aire

valvulaire <1cm2. Si on considère qu’une aire valvulaire à 1cm2 décrit une maladie sévère,

il n’est pas surprenant de trouver au total un bénéfice chez les patients avec un GM entre

25-40mmHg/Vmax entre 3-4m/s.

Au point de vue surcharge de pression, une sténose avec un gradient à 50/30mmHg

ajouté à une tension artérielle de 125/80 mmHg équivaut possiblement au niveau

ventriculaire à un patient hypertendu avec une pression de 170-175/80 mmHg. On sait

selon les études d’hypertension qu’il y a des effets néfastes à une surcharge de pression

de cette envergure et qu’il y a un bénéfice à diminuer cette surcharge. C’est pourquoi les

lignes directrices d’hypertension suggèrent de viser une tension artérielle de moins de

140/90.[144] L’augmentation de survie associée au remplacement valvulaire chez les

patients avec GM entre 25 et 40mmHg vient peut-être de la prévention des effets néfastes

associés à cette surcharge de pression, toutefois en gardant en tête qu’il y a un prix à

payer d’environ 3% de mortalité péri-opératoire et aussi un risque non-négligeable de

morbidité post-opératoire (notamment d’environ 2% d’accidents cérébro-vasculaires).

Néanmoins, l’analyse d’aire valvulaire dans notre étude ne suggérait pas de bénéfice

associé au remplacement valvulaire quand l’aire valvulaire était supérieure à 1 cm2.

De plus, il est probable que les valeurs de gradient puissent être altérées à la baisse par

d’autres facteurs moins pris en charge par notre analyse: hypertension, dysfonction

ventriculaire longitudinale, débit et sous-estimation du gradient par l’échocardiographie.

Quelques uns de ces facteurs sont d’ailleurs la cause ou la conséquence d’une maladie

plus sévère. Nous avons effectué une analyse chez le sous-groupe de patients avec un

volume éjectionnel indexé >35cc/m2, mais peut-être que ce seuil est trop simpliste et que

des patients avec un volume éjectionnel indexé à la limite inférieure peuvent avoir une

sous-estimation des gradients. L’aire valvulaire est un paramètre probablement plus stable

moins sujet à être influencé que le gradient, ce qui pourrait expliquer sa meilleure

66

sensibilité.

67

LIMITATIONS

Puisque notre étude n’est pas une étude randomisée contrôlée, nous ne pouvons que

décrire une association entre un bénéfice de survie et le remplacement valvulaire et non

pas une relation causale. De plus, dû au devis rétrospectif, il est possible que des facteurs

non mesurés aient influencé la décision thérapeutique. Néanmoins, nous avons minimisé

ce biais en utilisant un score de propension qui était excellent pour prédire la référence en

chirurgie vs traitement médical (statistique c de 0.92). Nous croyons que notre analyse est

la meilleure qu’on puisse faire, étant donné qu’une étude randomisée contrôlée ne serait

pas éthique.

68

69

CONCLUSION

Dans notre large série de patients avec sténose aortique, une gradation discordante de la

sténose aortique est présente chez 30% des patients avec flot normal. Les patients avec

une aire valvulaire comprise entre 0.8 et 1.0 cm2 ont un bénéfice de survie associé au

remplacement valvulaire aortique. D’un autre côté, les patients avec une sténose aortique

discordante (AVA<1cm2 et GM<40 et Vmax<4m/s) démontrent un bénéfice de survie

significatif associé au remplacement valvulaire. Nos résultats ne supportent pas la

suggestion de diminuer le seuil de sévérité d’aire valvulaire à 0.8 cm2 et suggèrent de

conserver ce paramètre dans l’évaluation des patients avec sténose aortique. Les seuils

actuels de sévérité des paramètres de gradient (GM≥40mmHg, Vmax≥4m/s) semblent

manquer de sensibilité. Lorsque confronté à un patient avec des paramètres discordants

de sévérité de sténose aortique, la sévérité de la sténose devrait être confirmée à l’aide

d’une évaluation multi-modalité et multi-paramétrique.

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