Disomia uniparentale: implicazioni

genetiche

Dr. Claudio Graziano

GynePro PrenataleCentri Medici GynePro

U.O. Genetica Medica Policlinico S. Orsola-Malpighi

BOLOGNA

Di per sé, la disomia uniparentale (UPD) è priva di significato clinico

1. anomalia dell’imprinting genomico

2. omozigosità per una mutazioneautosomica recessiva

associazione con mosaicismo

A a A a

A a a a A a

a = Mutated allele A = Normal allele

A A

Autosomal recessive transmission

Mutated allele

Autosomal recessive transmission

Mutated allele

Autosomal recessive transmission

Fibrosi cistica

Am J Med Genet 2007

UPD-associated imprinting disorders

• Beckwith-Wiedemann syndrome pat UPD11

• Angelman syndrome pat UPD15

• Prader-Willi syndrome mat UPD15

• Silver-Russell syndrome mat UPD7

• Transient neonatal DM pat UPD6

• mat UPD14

• pat UPD14

• mat UPD16?

• mat/pat UPD20?

Sindrome di Beckwith-Wiedemann

• Macrosomia

• Macroglossia

• Visceromegalia

• Tumori embrionari

• Onfalocele

• Ipoglicemia neonatale

• Fossette auricolari

• Anomalie renali

US addominale ogni 3 mesi fino agli otto anni di vita

85% dei casi sporadici

15% compatibili con trasmissione AD

5-10% in simplex

casesCDKN1C mutationsSequence analysis

1-2%Cytogenetic dup,

translocation, or invKaryotype, FISH

10-20%11p15.5 paternal UPDMicrosatellite analysis

~40% in AD families

2-7%Met abnormalities in H19

50-60%Met abnormalities in KCNQ1OT1 (DMR2)

Methylation studies

Detection RatesAlterations DetectedTest Method

ANGELMAN SYNDROME (HAPPY PUPPET)

■ Grave ritardo mentale

■ Assenza della parola

■ Microbrachicefalia, prognazia, bocca larga con lingua protrudente, denti spaziati, capelli biondi (65%)

■ Da un punto di vista neurologico:

• atassia e movimenti stereotipati

• crisi epilettiche

• EEG con alterazioni specifiche

ANGELMAN SYNDROME

http://medgen.genetics.utah.edu/

Pat UPD15 1-3%

PRADER - WILLI SYNDROME

■ Ampia variabilità nell’espressione e gravità della malattia

■ Normale altezza alla nascita che poi diminuisce già a partire dai primi due mesi di vita

■ Obesità

■ Rima palpebrale rivolta verso il basso, strabismo, ridotto diametro bifrontale

■ Ritardo mentale:

• 63% ritardo mentale lieve

• 31% ritardo mentale medio

• Rimanenti: ritardo mentale grave

■ Problemi comportamentali soprattutto riguardo al cibo (eccessivo appetito, mancato senso di sazietà)

■ Problemi nell’articolazione del linguaggio

■ grave ipotonia neonatale

■ Mani e piedi piccoli

■ Ipogonadismo

PRADER - WILLI SYNDROME

http://medgen.genetics.utah.edu/

Goldstone AP, 2004

Mat UPD15 25%

Silver-Russell syndrome

Ritardo di crescita pre- e post-natale

Emiipotrofia

Facies triangolare con fronte alta e mento appuntito

Mat UPD7 5%

Maternal UPD 14

• Bassa statura

• Ipotonia muscolare

• Pubertà precoce

• Obesità troncale

• Ritardo psicomotorio(variabile)

Prenat Diagn 2006

“Coat-hanger shaped” ribs

Indicazioni ad analisi UPD in gravidanza

Anomalie ecografiche…

• ritardo di crescita asimmetrico

• eccesso di crescita con onfalocele

• torace piccolo e poliidramnios

Indicazioni ad analisi UPD in gravidanza

Anomalie cromosomiche

• trisomie a mosaico (7, 11, 14, 15, 6?, 16?, 20?)

• anomalie strutturali

� traslocazioni bilanciate(robertsoniane e non)

� marcatori sovrannumerari

1 su 160

0.6 – 0.8%

Conclusioni

■ Importanza della consulenza genetica

■ Percorso multidisciplinare con ginecologi e laboratoristi