~deSaldSemetadadeP.tltiaw.;li?~e1~A.11.11(.A 7.

DISPOSICION N°

BUENOSAIRES,

j 039 2

o 1 DIC. 2015

,VISTO el Expediente NO 1-0047-0000-019411-13-7 del ReÓlstro

I

de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología

Médica; y

CONSIDERANDO: ,I

Que por las presentes actuaciones la firma JANSSEN CILAG

FARMACEUTICA SA, solicita la aprobación de nuevos proyectos de

prospectos e información para el paciente para la Especialidad Medicinal

denominada INVEGA / PALIPERIDONA, Forma farmacéutica y

concentración: COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA,

PALIPERIDONA3 mg - 6 mg - 9 mg - 12 mg, aprobada por Certificado NO

54.432.

Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los

alcances de las normativas vigentes, Ley de Medicamentos 16.463,

Decreto 150/92 Y la Disposición N°: 5904/96 y Circular NO4/13.

Que los procedimientos para las modificaciones y/o rectificaciones

de los datos característicos correspondientes a un certificado de

Especialidad Medicinal otorgado en los términos de la Disposición ANMPT

LV

~deSai«dS~ de'P.t!&a4,'R~e1~

/1,11.11(,/1,7,

DISPOSICION N°

~ t039 2NO 5755/96, se encuentran establecidos en la Disposición ANMAT N0

6077/97,

Que a fojas 957 obra el informe técnico favorable de la Dirección

de Evaluación y Registro de Medicamentos,

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los

Decretos Nros,: 1.490/92, 1886/14 Y 1368/15,

Por ello:

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

DISPONE:

ARTICULO 10. - Autorízase el cambio de prospectos e información para el

paciente presentado para la Especialidad Medicinal denominada INVEGA /

PALIPERIDONA, Forma farmacéutica y concentración: COMPRIMIDOS [)f

LIBERACION PROLONGADA, PALIPERIDONA 3 mg - 6 mg - 9 mg - 12 mg,

aprobada por Certificado NO54.432 Y Disposición NO 1466/08, propiedad

de la firma JANSSEN CILAG FARMACEUTICA S.A., cuyos textos constan de

fojas 741 a 866, para los prospectos y de fojas 930 a 956, para la

información para el paciente.

ARTICULO 20. - Sustitúyase en el Anexo II de la Disposición autorizante

ANMAT N° 1466/08 los prospectos autorizados por las fojas 741 a 782 y la

2

LI!

~<kSat«dS~ <k 'P0titi<a4,

;li?~e1~.4.11,11(, J4, 7

DISPOSICIÚN N° 10392

información para el paciente autorizada por las fojas 930 a 938, de las

aprobadas en el artículo 10, los que integrarán el Anexo de la presente.

ARTICULO 30, - Acéptase el texto del Anexo de Autorización de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente

disposición y el que deberá agregarse al Certificado NO 54,432 en los

términos de la Disposición ANMAT NO6077/97,

ARTICULO 40, - Regístrese; por mesa de entradas notifíquese al

interesado, haciéndole entrega de la copia autenticada de la presente

disposición conjuntamente con los prospectos e información para ei

paciente y Anexos, gírese a la Dirección de Gestión de Información

Técnica a los fines de adjuntar al legajo correspondiente. Cumplido,

archívese.

10392~

R. L \!ERNASUBAOMINlliT~ADOR NACIONAl

OICA"O N' 13e1laot5A.N.Il4.A.T.

EXPEDIENTENO1-0047-0000-019411-13-7

DISPOSICIÓN NO

Jfs

~. I~.3

PROLONGADA, PALIPERIDONA 3 mg - 6 mg - 9 mg - 12 mg,-

Disposición Autorizante de la Especialidad Medicinal NO 1466/08,

inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo:

~deSal«dS~ dePotit«M,'R~ e 1H4tiMMA, n,?/t,A, 7,

ANEXO DE AUTORIZACIÓN DE MODIFICACIONES

IEl Administrador Nacional de la Administración Nacional de Medicamentos,

IAlimentos y Tecnología Médica (ANMAT), autorizó mediante Disposición

o' 10392N "'''''''''''''''''''' a los efectos de su anexado en el Certificado de

AutorizaCión de Especialidad Medicinal NO 54.432 Y de acuerdo a lo

solicitado por la firma JANSSEN CILAG FARMACEUTICA S.A., del producto

1Nombre comercial/Genérico/s: INVEGA / PALIPERIDONA, Forma

Ifarmacéutica y concentración: COMPRIMIDOS DE LIBERACION

ITramitado por expediente N° 1-47-0000-005236-07-0,

-DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACION

HASTA LA FECHA AUTORIZADAProspectos e Anexo de Disposición Prospectos de fs. 741 ainformación para el N° 4655/11 866, correspondepaciente. (prospectos) desgiosar de fs, 741 a

782. Información par~elpaciente de fs. 930 a956, correspondedesglosar de fs, 930 a938. I

El presente sólo tiene valor probatorio anexado al

Autorización antes mencionado.

Icertificado Ide

Lv' 4

~deSat«dSe«etMla de 'P~,7<~e'l..-.

A1t?ltA7

Se extiende el presente Anexo de Autorización de Modificaciones del REM

a la firma JANSSEN CILAG FARMACEUTICAS.A., Titular dei Certificado de

Autorización NO54,432 en la Ciudad de Buenos Aires, a los días"""""del

mes de""{}'l DIC. 21115

~0392Jfs

Expediente NO1-0047-0000-019411-13-7

DISPOSICIÓN NO

R. o~~~ooVERNA¡UB~OMINI'TAAOOIl NACIONAL

DICRrro N" 136e¡a015A.N.M.A.T.

5

10392Prospecto: Información para el Pacientl' \ DIC. 2015

INVEGA@ 3 mg comprimidos de liberación prolongada

INVEGA$ 6 mg comprimidos de liberación prolongada

INVEGAIll 9 mg comprimidos de liberación prolongadaINVEGA@ 12 rng comprimidos de liberación prolongada

PALlPERIDONAComprimidos de liberación prolongada

Industria Norteamericana Venta Bajo Receta Archivada

Lea todotomarpara usted.

el prospecto detenidamente antes de empezar ael medicamento porque contiene información importante

Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo aotras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puedeperjudicarles.Si expenmenta efectos adversos, consulte a sumédico o farmacéutico, incluso si setrata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. ¿Qué es INVEGA@y para que se utiliza?2. ¿Qué necesita saber antes de empezar a tomar INVEGA@?3. ¿Cómo tomar INVEGA@?4. ,Posibles efectos adversos.5. 'Conservación de INVEGA<!l.6. Contenido del envase e información adicional.

1. ¿QUE ES INVEGA'" y PARA QUE SE UTILIZA?

INVEGA@ contiene el principio activo paliperidona que pertenece a la clase demedicamentos antipsicóticos.

INVEGA@se usa para tratar:EsquizofreniaTrastorno Esquizoafectivo

Pago 1 de 9

~t03922. ¿QUE NECESITA SABER ANTES DE EMPEZAR A TOMAR INVEGAo?

No tome INVEGA@• Si es alérgico a paliperidona, risperidona y/o a cualquiera de los

demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).,

•••

•

•

•

••

•

•

•

•

•

•

Advertencias y precaucionesConsulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar INVEGA$.

Pacientes con trastorno esquizoafectivo tratados con este medicamento debenser estrechamente controlados por un eventual cambio de síntomas maniacosa síntomasdepresivos.' iNo se ha estudiado este medicamentoen pacientes de edad avanzada con .,!I

demencia. Sin embargo, pacientes de edad avanzada con demencia, que fuerontratados con otros medicamentos similares, pueden tener un aumento del riesgode muerte o accidente cerebrovascular (ver sección 4, Posibles efectos adversos).Si tiene la enfermedad de Parkinson o Demencia.Si' alguna vez ha sido diagnosticado de una enfermedad cuyos síntomas sontemperatura elevada y rigidez muscular (también conocida como SindromeNeuroléptico Maligno).Si alguna vez ha experimentado movimientos anómalos de la lengua o cara (DisquinesiaTardia).Debe saber que estos dos trastornos pueden estar causados por este tipo demedicamentos.Si ha tenido en el pasado niveles bajos de células blancas de la sangre (que puede ono'haber sido causado por otros medicamentos).Si es diabético o tiene tendencia a la diabetes.Si padece alguna enfermedad cardiaca o si recibe tratamiento paraenfermedades cardiacas que pueden hacerle más propenso a una reducción de lapresión arterial.Si padece epilepsia.Si padece algún trastorno de la deglución, del estómago o del intestino quereduzca su capacidad de tragar alimentos o de digerirlos con movimientosintestinales normales.Si tiene enfermedades asociadas a la diarrea.Si tiene problemas de riñón.Si tiene problemas de higado.Si usted tiene una erección prolongada y/o dolorosa.Si ,usted tiene dificultades para el control de la temperatura corporal o estaacalorado.Si tiene un nivel anormalmente alto de la hormona prolactina en sangre o sitiene un tumor que posiblemente sea dependiente de la prolactina.Si usted o alguien en su familia tiene antecedentes de coágulos de sangre, debido aque los antipsicóticos están relacionados con la formación de coágulos.

•

Pago 2 de 9

Si tiene alguna de estas enfermedades, por favor consulte con su médico yaque podrá ser necesario un ajuste de su dosis o mantenerle en observacióndurante un tiempo.

INVEGA@puede hacerle aumentar de peso.

En pacientes tratados con INVEGA@se ha observado diabetes mellitus oempeoramiento de diabetes mellitus pre-existente, su médico debe comprobarlos signos de un aumento de azúcar en sangre. En pacientes con diabetesmellitus pre- existente se debe monitorizar regularmente el azúcar en sangre.

Si usted está pensando en ser operado de los ojos, asegúrese de informar asu oftalmólogo que está usando este medicamento.

•••."'.M.~,1.

Toma de INVEGAIlIl con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos.

Potencial de INVEGA@para afectar a otros fármacosDado que INVEGA@actúa principalmente en el cerebro, este medicamento puede interferircon otros medicamentos (o alcohol) que también actúan sobre el cerebro, debido a la sumade efectos sobre la función cerebral.

INVEGA@puede reducir el efecto de los medicamentos para la enfermedad de Parkinson y elsíndrome de piernas inquietas (ej: Levodopa).

INVEGA@puede reducir la presión arterial, por lo que deberá tener cuidado si toma estemedicamento con otros medicamentos que también la reduzcan.

Potencial para que otros fármacos afecten a INVEGA@La reducción de la dosis de INVEGA@debe ser considerada cuando se administra almismo tiempo que valproato.

El aumento de la dosis de INVEGA@debe ser considerado cuando se administra al mismotiempo que carbamazepina.

INVEGAIlIl con alimentos, bebidas y alcoholDebe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con este medicamento.

Embarazo y lactanciaSi está embarazada o en periodo de lactancia, o cree que podría estar embarazada o tieneintención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar estemedicamento.No debe tomar este medicamento durante el periodo de lactancia.

Conducción y uso de maquinasDurante el tratamiento con este medicamento pueden aparecer mareos y problemasde la visión (ver sección 4, posibles efectos adversos). Esto debe tenerse en cuenta

cuando se requiera una atención máxima, por ejemplo, cuando~1Rª ~ m~ejemaquinaria.

El comprimido de 3 mg de INVEGA@contiene lactosaEl comprimido de 3 mg de este medicamento contiene lactosa, un tipo de azúcar. Sisu médico le ha dicho que no tolera algunos azucares, hable con el antes de tomareste medicamento. No debe tomar el comprimido de 3 mg de este medicamento,porque contiene lactosa. Sin embargo, los comprimidos de 6 mg, 9 mg 012 mg deINVEGA@se pueden tomar porque no contienen lactosa monohidrato.

3. ¿COMO TOMAR INVEGA@?

Siga 'exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadaspor su médico o farmacéutico, y no deje de tomarlo sin consultar previamente consu médico. Los síntomas de la enfermedad pueden reaparecer si deja de tomar estemedicamento.

Uso en AdultosLa dosis recomendada es de 6 mg una vez al día por la mañana, pero su médicopuede reducirla o aumentarla dentro del intervalo de dosificación de 3 mg a 12 mg unavez al día en caso de esquizofrenia o de 6 mg a 12 mg una vez al día en caso detrastorno esquizoafectivo.

Uso en adolescentes (12 a 17 años)La dosis de inicio recomendada para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentesde 12 a 17 años es 3 mg una vez al día tomada por la mañana.Para adolescentes que pesan 51 kg o más la dosis se puede aumentar dentro delintervalo de 6 mg a 12 mg una vez al día.Para adolescentes que pesan menos de 51 kg la dosis se puede aumentar a 6 mg unavez al día.

Este medicamento debe tomarse por boca, tragado entero con agua u otros líquidos.No puede masticarse, romperse ni aplastarse.

Este medicamento debe tomarse por las mañanas con el desayuno o en ayunas,pero cada día de la misma forma. No alternar entre tomar el medicamento un día conel desayuno y al día siguiente en ayunas.

El principio activo, paliperidona, se disuelve una vez tragado, y la cubierta delcomprimido se elimina del organismo por las heces.

Pacientes con problemas de riñónSu médico puede ajustar su dosis de este medicamento según su función renal.

AncianosSu médico puede reducir su dosis de medicamento si su función renal esta reducida.

Si toma más INVEGA@del que debe

Pago 4 de 9

"""f 0392Póngase en contacto con su médico inmediatamente, vaya al hospital más cercanoo consulte con los Centros de toxicología:

• Hospital de Pedíatra Dr. Ricardo Gutiérrez- Tel: (011) 4962-666612247• Hospital Nacional Pro!. A. Posadas- Tel: (011) 4654-6648 Y4658-7777Puede experimentar somnolencia, cansancio, movimientos corporales anómalos,problemas para permanecer de pie y para caminar, mareo por la reducción de lapresión arterial y alteraciones de los latidos cardíacos.

Si olvido tomar INVEGAI!INo tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si se olvida de unadosis, tome la próxima dosis al día siguiente. Si se olvida de dos dosis o más, póngaseen contacto con su médico.

Si interrumpe el tratamiento con INVEGA@Perderá los efectos del medicamento. No debe dejar de tomar este medicamento amenos que se lo indique su médico ya que podrían aparecer de nuevo los síntomas,Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a sumédico o farmacéutico.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectosadversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe inmediatamente a su médico si• Presenta coágulos sanguíneos en las venas, especialmente en las

piernas (los síntomas incluyen hinchazón, dolor y enrojecimiento de la pierna),que pueden circular a través de los vasos sanguíneos a los pulmonescausando dolor en el pecho y dificultad al respirar. Si usted nota alguno deestos síntomas pida consejo médico inmediatamente.

• Tiene demencia y presenta un cambio repentino de su estado mental odebilidad repentina o entumecimiento de la cara, brazos o piernasespecialmente en uno de los lados, o le cuesta hablar incluso durante unperiodo corto de tiempo. Pueden ser signos de un infarto cerebral.

• Presenta fiebre, rigidez muscular, sudoración o una disminución del nivelde consciencia (trastorno conocido como "Síndrome Neuroléptíco Maligno").Puede necesitar tratamiento médico inmediato.

• Es hombre y presenta una erección prolongada o dolorosa. Se conoce comopriapismo. Puede necesitar tratamiento médico inmediato.

• Presenta movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, boca y cara.Puede ser necesaria la retirada de paliperidona.

• Presenta una reacción alérgica grave caracterizada por fiebre,hinchazón de la boca, la cara, los labios o la lengua, dificultadrespiratoria, picores, erupción cutánea y algunas veces descenso de la 1presión arterial (es decir, una "reacción anafiláctica").

II

P'e Srl, 9 ~

,

•. t0392Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

• Dificultad para quedarse o permanecer dormido• Parkinsonismo: Esta enfermedad puede incluir movimiento lento o

alterado, sensación de rigidez o tirantez de los músculos (haciendamovimientos bruscos) y en algunos casos incluso una sensación demovimiento de "congelación" y luego reinicio. Otros signos de parkinsonismoincluyen un lento caminar arrastrando los pies, en un temblor en reposo,mayor salivación y/o babeo, y perdida de la expresión en la cara.

• Inquietud• Sentirse somnoliento o menos atento• Dolor de cabeza.

Efectos adversos frecuentes. (Pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

• Infección de pecho (bronquitis), síntomas de un resfriado común,infección de nariz, infección del tracto urinario, sentir como si se tuviesegripe.

• aumento de peso, aumento del apetito, pérdida de peso, disminución delapetito

• euforia (manía), irritabilidad, depresión, ansiedad• distonia: Es una enfermedad que implica contracción involuntaria lenta o

continua de los músculos. Aunque puede estar afectada cualquier parte delcuerpo (y puede originar posturas anormales), la distonia afecta confrecuencia a los músculos de la cara, incluyendo movimientos anormales delos ojos, boca, lengua o mandíbula

• mareos• disquinesia: Esta enfermedad implica . movimientos musculares

involuntarios y puede incluir movimientos repetitivos, espasmódicos o deretorcimiento, o espasmos

• temblor (agitación)• visión borrosa

anomalías en la conducción eléctrica del corazón, prolongación delintervalo Ql en el corazón, latido lento del corazón, latido rápido delcorazóndisminución de la presión arterial al ponerse de pie (como consecuencia, algunaspersonas que toman INVEGA@pueden sentir debilidad, mareo o pérdida delconocimiento al levantarse o sentarse), aumento de la presión arterial

• dolor de garganta, tos, congestión nasal• dolor o malestar abdominal, vómitos, nauseas, estreñimiento, diarrea,

indigestión, sequedad de boca, dolor de muelas• aumento de las transaminasas del hígado en la sangre• picor, erupción en la piel• dolor de huesos o músculos, dolor de espalda, dolor de las

articulacionesperdida de los períodos menstruales

• fiebre, debilidad, fatiga (cansancio).

Comunicación de efectos adversos

1Pago 5 de 9

Si experimenta efectos adversos, consulte con su médico o ~tjé¡J~On r)incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en es~epto~e3:~lCíTambién puede comunicarlos directamente a través del Sistema Nacional deFarmacovigilancia de la ANMAT. Mediante la comunicación de efectos adversos Iusted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de estemedicamento. !Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha queesta en la Pagina Web de la ANMA T:http://www.anmat.qov.ar/farmacoviqilancia/Notificar.aspo bien, llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

"Este producto está bajo el programa médico Plan de Gestión deRiesgos cuya finalidad es garantizar la seguridad y protecciónde pacientes".

5, CONSERVACION DE INVEGA.

Almacenar a temperaturas entre 15 a 30°C. Proteger de; la humedad.

No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparecedespués de la leyenda llEXP." o "VTO" en el envase y en la caja. La fecha devencimiento es el último día del mes que se indica. ¡Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a sufarmacéutico como deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya nonecesita. De esta forma ayudara a proteger el medio ambiente.

MANTENER FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NINOS.

6, CONTENIDO DEL ENVASE E INFORMACION ADICIONAL

Composición de INVEGA@

• El principio activo es paliperidona.

Cada comprimido de liberación prolongada de 3 mg de INVEGA@contiene 3 mg depaliperidona.Cadp. comprimido de liberación prolongada de 6 mg de INVEGA@contiene 6 mg depaliperidona.Cada comprimido de liberación prolongada de 9 mg de INVEGA@contiene 9 mg depaliperidona.Cada comprimido de liberación prolongada de 12 mg de INVEGA@contiene 12 mgde paliperidona.

Los demás componentes son:

Núcleo del comprimido recubierto:Oxido de polietileno 200K

Pag.7de9

Cloruro de -'t' 03 9 2sodioPovidona(K29-32)AcidoesteáricoButil hidroxitolueno (E321)Oxido férrico (amarillo) (E172) (solo los comprimidos de 3 y 12 mg)Oxido de polietileno 7000KOxido férrico ( rojo)(E172) HidroxietilcelulosaPolietilenglicol 3350Acetato de celulosaÓxido de hierro (negro) (E172) (solo los comprimidos de 9 mg).

Cubierta coloreada:HipromelosaDióxido de titanio (E171)Polietilenglicol 400 (solo los comprimidos de 6, 9 Y 12 mg)Oxido férrico (amarillo) (E172) (solo los comprimidos de 6 y 12 mg)Oxido férrico (rojo) (E172) (solo los comprimidos de 6 y 9 mg)Lactosa monohidrato (solo los comprimidos de 3 mg)Triacetina (solo los comprimidos de 3 mg)Cera de carnauba.

Tinta de impresión:Óxido de hierro (Negro) (E172)PropilenglicolHipromelosa.

Aspecto de INVEGAilll y contenido del envaseINVEGA@(paliperidona) Comprimidos de Liberación Prolongada se encuentra disponible en lassiguientes concentraciones y envases.

Todos los comprimidos tienen forma de capsula, y los:

• comprimidos de 3 mg sonconteniendo 28, 49, Y

de color blanco, y se encuentran disponibles en56 comprimidos de Liberación Prolongada;

Ienvases~

• comprimidos de 6 mg son de color beige, y se encuentran disponibles enenvases conteniendo 28, 49, Y 56 comprimidos de Liberación Prolongada;

• comprimidos de 9 mg sonenvases conteniendo 28,Prolongada:

de color rosado, y se encuentran disponibles en49, y 56 comprimidos de Liberación

Pago8 de 9

• comprimidos de 12 mg son dedisponibles en envases conteniendoLiberación Prolongada.

color amarillo, y28, 49, Y 56

.,0392se encuentrancomprimidos de

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio deSalud. Certificado N° 54.432Director Técnico: Georgina Rodríguez, Farmaceutica-Bioquimica

Elaborado en ALZA Corporation,700 Eubanks Orive, Vacaville, CA 95688,US

Elaborado en Janssen Cilag Manufacturing LLC,State Road 933, Km 0.1, Mamey Ward, Gurabo, 00778-9629, PUERTO RICO, US

Acondicionado yestuchado en Janssen-CilagSpA,Via C. Janssen,Sorgo San Michele, 04010 Latina,ITALIA

Importado por JANSSEN CILAG Farmacéutica S.A,Mendoza 1259 (1428), Ciudad Autónoma de BuenosAires, ARGENTINA

Fecha de última revisión:

I"g'l

Proyecto de Prospecto

INVEGA@

PALlPERIDONA

Comprimidos de Liberación Prolongada

Industria Norteamericana Venta Bajo Receta Archivada

COMPOSICiÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

g,ªeJ~tc;t?OO(:lr:!mi º.o.,ºJªn~º.,~.~..I.!Q.~r.ª~,!º.r:LP.!9!9flgªºAº.£!.INV!;~.~~..ª,mg .~Q.!)~i,~f1.l~.:

Capa 1 del medicamento: Paliperidona 0,90 mg; Óxido de Polietileno 200 K 36,33 mg; Cloruro áeSodio (Polvo) 10 mg; Povidona (K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; HidroxitoluehoButiladoO,OOmg. ICapa 2 del medicamento: Paliperidona 2,10 mg; Óxido de Polietileno 200 K 45,10 mg; Povidoha(K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,03 mg; Óxido Férribo(Amarillo) 0,03 mg. ICapa de empuje: Óxido de Polietileno 7000 73,70 mg; Cloruro de Sodio (Polvo) 20 mg; Povidoha(K29-32) 5 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,05 mg; Óxido Férrico(Rojo) 1,00 mg,

Sub-cubierta: Hidroxietil-Celulosa 10,45 mg; Polietilenglicol3350 0,55 mg.,

Recubrimiento de la membrana controladora de velocidad: Acetato de Celulosa (398-10) 44,55 rl,g;,PoHetilenglicol 3350 0,45 mg. 1Capa de color: Material de recubrimiento color blanco (contiene: Hipromelosa HPMC 2910 15 cP;Dióxido de Titanio; Monohidrato de Lactosa; Triacetato de Glicerol) 33 mg y Cera Carnauba (PolLo)0,03 mg.

.gina 1.de 42

8-10) 44,55:mg;

o-Di-Ap

Gªº,ª_~.Qmp.,r..!mi.º.º._º~Jg~,.~,~,J.i.t:!~r.a.~i.9!LPr.º1º.ngª.~ª..(t,~...I_N-Y.I;.º-~~_-':Lmg..c_(m1i"n~:Capa 1 del medicamento: Paliperidona 1,80 mg; Óxido de Polietileno 200 K 35,43 mg; Cloruro deSodio (Polvo) 10 mg; Povidona (K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolu~noButilado 0,03 mg. ,

Capa 2 del medicamento: Paliperidona 4,20 mg; Óxido de Polietileno 200 K 43,02 mg; Povidona(K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,03 mg; Óxido Fé~:rico(Rojo) 0,01 mg.

Capa de empuje: Óxido de Polietileno 7000 73,70 mg; Cloruro de Sodio (Polvo) 20 mg; Povid'ona(K29-32) 5 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butllado 0,05 mg; Óxido Férrico(Rojo) 1,00 mg. I

Sub-cubierta: Hidroxietil-Celulosa 10,45 mg; Polietilenglicol3350 0,55 mg.

Recubrimiento de la membrana controladora de velocidad: Acetato de CPolietilenglicol 33500,45 mg.

•.•.03 Q ') Giill'~:l~~'Y L • ¡¡. .._~ 2-- )<J';'~~

Capa de color: Material de recubrimiento color beige (contiene: Hipromelosa HPMC 2910 6 e .~Dióxido de Titanio; Polietilenglicol400; Óxido Férrico Amarillo; Óxido Férrico Rojo) 18 mg y CeraCarnauba (Polvo) 0,03 mg .

.G.ª~~U~;()fJ1Rrtm,i!:tº ..!º,!!,ª.~.º_,~.!,!._IH;),~,r~_~tqn..p..rºJ.9n9.é;'.C,t~J:te_1~Y,!;.Gf!!.~.,~_.F!1g.,~.Q,!lJJ.~.n~:

Capa 1 del medicamento: Paliperidona 2,70 mg; Óxido de Polietileno 200 K 34,53 mg; Cloruro deSodio (Polvo) 10 mg; Povidona (K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; HidraxitoluenoButilado 0,03 mg.

Capa 2 del medicamento: Paliperidona 6,30 mg; Óxido de Polietileno 200 K 40,92 mg; Povidona(K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,03 mg; Óxido deHierro Negro 0,01 mg.

Capa de empuje: Óxido de Polietileno 7000 73,70 mg; Cloruro de Sodio (Polvo) 20 mg; Povidona(K29-32) 5 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,05 mg; Óxido Férrico(Rojo) 1.00 mg.

Sub-cubierta: Hidroxietil-Celulosa 10,45 mg; Polietilenglicol3350 0,55 mg.

Recubrimiento de la membrana controladora de velocidad: Acetato de Celulosa (398-10) 44,55 mg;Polietilenglicol 3350 0,45 mg.

Capa de color: Material de recubrimiento color rosado (contiene: Hipromelosa HPMC 2910 6 cP;Dióxido de Titanio; Polietilenglicol 400; Óxido Fé~rico Rojo) 15 mg y Cera Carnauba (Polvo) 0,03mg.

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Capa 2 del medicamento: Paliperidona 8,40 mg; Óxido de Polietileno 200 K 38,83 mg; Povido~a(K29-32) 2,50 mg; Ácido Esteárico (Polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,03 mg.

Capa de empuje: Óxido de Polietileno 7000 73,70 mg; Cloruro de Sodio (Polvo) 20 mg; Povidona(K29-32) 5 mg; Ácido Esteárico (polvo) 0,25 mg; Hidroxitolueno Butilado 0,05 mg; Óxido Férrico(Rojo) 1.00 mg.

Sub-cubierta: Hidroxietil-Celulosa 10,45 mg; Polietilenglicol3350 0,55 mg.

Recubrimiento de la membrana controladora de velocidad: Acetato de Celulosa (398-10) 44,55 mg;Polietilenglicol 3350 0,45 mg.

Capa de color: Material de recubrimiento color amarillo oscuro (contiene: Hipromelosa HPMC 29106 cP; Dióxido de Titanio; Polietilenglicol 400; Óxido Férrico Amarillo) 12 mg y Cera Carnauba(Polvo) 0.03 mg.

DESCRIPCiÓN

Paliperidona, el ingrediente activo de los comprimidos de liberación prolongada INVEGA<!l, es unagente psicotrópico perteneciente a la clase quimica de los derivados de nZls azol. INVEGA~contiene una mezcla racémica de paliperidona (+) y H. La designaci. química es (:t)-3-[2-[4-(6-

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PaJiperidonaes escasamente soluble en 0,1N Hel y cloruro de metileno; prácticamente insoluble enagua, 0,1N NaOH y hexano; y levemente soluble en N,N-dimetilformamida.

Los comprimidos de liberación prolongada INVEGAo!I (paliperidona) están disponibles enconcentraciones de 1,5 mg (naranjas y marrones), 3 mg (blancos), 6 mg (beige) y 9 mg (rosados).INVEGAdll utiliza la tecnología del sistema de liberación osmótica de fármacos OROS<!l {véaSeDescripcíón]. r

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Los ingredientes inactivos son: cera carnauba, acetato de celulosa, celulosa hidroxietil,propilenglicol, óxidos de polietileno, povidona, cloruro de sodio, ácido esteárico, hidroxitoluenobutilado, hipromelosa, dióxido de titanio y óxidos férricos. Los comprimidos de 3 mg tambiéncontienen lactosa monohidratada y triacetina.

Componentes y desempeño del sistema de liberaciónINVEGA@utiliza la presión osmótica para liberar la paliperidona a una velocidad controlada. Elsistema de liberación, que por su aspecto se asemeja a un comprimido con forma de cápsula,consiste en un núcleo de tres capas osmóticamente activo rodeado por una sub-cubierta y unamembrana semipermeable. El núcleo de tres capas está compuesto por dos capas de fármaco ql:lecontienen el fármaco y los excipientes, y una capa de empuje que contiene los component$sosm6ticamente activos. En el lomo de la capa de fármaco del comprimido hay dos orificiQsperforados con láser de precisión. Cada concentración del comprimido tiene una sobrecapa ~ediferente color dispersable en agua y marcas de impresión. En un medio acuoso, tal como el tractogastrointestinal, la sobrecapa de color dispersable en agua se erosiona rápidamente. El agua entraentonces en el comprimido a través de la membrana semipermeable que controla la velocidad conla que el agua ingresa en el núcleo del comprimido, que, a su vez, determina la velocidad de ¡laliberación del fármaco. Los polímeros hidrofilicos del núcleo se hidratan y se hinchan y crean un gelque contiene paliperidona que luego es expulsado a través de los orificios del comprimido. Lbscomponentes biológicamente inertes del comprimido permanecen intactos durante el tránsitogastrointestinal y se eliminan en las heces como cáscara de comprimido, junto con loscomponentes insolubles del núcleo.

ACCiÓN TERAPÉUTICA

Antipsicótico. Código ATC: N05AX13

INDICACIONES

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La eficacia de INVEGA~ en la esquizofrenia se estableció en tres ensayos de 6 semanas deduración en adultos y en un ensayo de 6 semanas en adolescentes, así como también en uh,ensayo de mantenimiento en adultos.

,Trastorno esquizoafectivo (DSM IV)INVEGA@(paliperidona), comprimidos de liberación prolongada, está indicado para el tratamientodel trastorno esquizoafectivo como monoterapia y como un adyuvante al tratamiento conestabilizadores del humor y/o antidepresivos [ver Estudios clínicos).

La eficacia de INVEGA~ en el trastorno esquizoafectivo se estableció en dos ensayos de 6semanas de duración en adultos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades FarmacocinéticasDespués de una dosis única, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentangradualmente hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) alrededor de 24 hor~sdespués de la administración de la dosis. Después de la administración de INVEGA<!l, lafC!rmacocinética de la paliperidona es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis disponible.La vida medía de elimínacíón terminal de la paliperidona es de alrededor de 23 horas. ,Las concentraciones de paliperidona en estado estacionario se logran dentro de los 4-5 dias de la,administración de INVEGA<!l en la mayoria de los sujetos. La media de la relación concentraciónmáxima/mínima en estado estacionario para la dosis de INVEGA~ 9 mg fue de 1,7 con un rangolde1,2-3,1.

Mecanismo de acciónLa paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona. Se desconoce el mecanismo deacción de la paliperidona, como el de otros fármacos eficaces para el tratamiento de laesquizofrenia, pero se ha sugerido que la actividad terapéutica del fármaco en la esquizofreniaestá mediada por la combinación de antagonistas del receptor de dopamina Tipo 2 (02) central y blreceptor de serotonina Tipo 2 (5HT2A). IPropiedades farmacodinámicas IPaliperidona es un antagonista de la dopamina Tipo 2 (02) centralmente activo con unapredominante actividad de la serotonina Tipo 2 (5HT2A). Paliperidona también tiene actividad corhoantagonista de los receptores adrenérgicos 01 y 02 Y de los receptores histaminérgicos H1, lo qLepuede explicar algunos de los otros efectos del fármaco. Paliperidona no tiene afinidad con lbsreceptores muscarínicos colinérgicos, o adrenérgicos 131 y 132. La actividad farmacológica de lbsenantiómeros de la paliperidona (+) y Hes cualitativa y cuantitativamente similar inviro. j

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Después de la administración de INVEGA~, los enantíómeros (+) y (-) deinterconvierten y alcanzan una relación de AUC (+)/AUC(-) de a ededorestacionario. Andr

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Absorción v Distribución "'1 ""~ ENi\\I'I;)~

La biodisponibilidad oral absoluta de la paliperidona después de la administración de INVEGAif'Jesdel 28%. IDespués de la administración de un comprimido de liberación prolongada de 12 mg depaliperidona a sujetos ambulatorios sanos con una comida estándar de alto valor calórico y alto,contenido de grasas, los valores medios de Cmax y AUC de paliperidona fueron un 60% y un 54%'más altos, respectivamente, en comparación con la administración del fármaco en ayunas. Lo~estudios clínicos en los que se estableció la seguridad y la eficacia de INVEGA@se llevaron acabo sin tener en cuenta el horario de las comidas. Si bien INVEGAif'Jpuede administrarse sin elacompañamiento de una comida, la presencia de alimentos en el momento de la administraciónde INVEGAif'J puede aumentar la exposición a la paliperidona [ver Posología y Modo dJAdministración]. 1Basado en un análisis poblacional, se determinó un volumen de distribución aparente depaliperidona de 487 litros. La unión a proteína plasmática de la paliperidona racémica es del 74%'1

Metabolismo v EliminaciónSi bien los estudios in vítJosugirieron que CYP2D6 y CYP3A4 juegan un papel importante en Imetabolismo de la paliperidona, los resultados in 1.-1\.{) indican que el papel de estas isoenzimas en I~eliminación completa de la paliperidona es limitado [ver Interacciones MediCamentosas]. 1Una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de 14..cpaliperidona deliberación inmediata a 5 voluntarios sanos, el 59% (rango 51%-67%) de la dosis se excretóinalterada en orina, el 32% (26%-41%) de la dosis se recuperó como metabolitos y el 6%~12% dela dosis no se recuperó. Alrededor del 80% de la radiactividad administrada se recuperó en la orin'a,y el 11% en las heces. Los estudios in vivo identificaron cuatro vías metabólicas principales(desalquilación, hidroxitación, deshidrogenación y escisión del benzisoxazol), ninguna de las cual~srepresentó más del 10% de la dosis.

Los análisis poblacionales de la farmacocinética no hallaron diferencias en la exposición o adepuración de la paliperidona entre los metabolizadores extensivos y los metabolizadorJsdeficientes de los sustratos de CYP2D6.

Poblaciones Especiales

lnsuficiencia renalLa dosis de INVEGAif'Jdebe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa[véase Posología y Modo de Administración]. Se estudió la disposición de único comprimido de,liberación prolongada de paliperidona 3 mg en sujetos con diversos grados de función renal. Laeliminación de la paliperidona disminuyó junto con la disminución de la depuración de creatin¡~~estimada. La depuración total de la paliperidona disminuyó en sujetos con deterioro de la funciónrenal a razón de un 32% promedio en la insuficiencia renal leve (CrCI = 50 ml/min a < 80 mi/m in),64% en la insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 ml/min a < 50 ml/min) y 71% en la insuficienciarenal severa (CrCI = 10 ml/min a < 30 mi/min), lo que corresponde a un aumento promedio en iaexposición (AUCinf) de 1,5; 2,6 y 4,8 veces, respectivamente, en comparación con los sujet¿ssanos. El promedio de la vida media de eliminación terminal de la paliperidona fue de 24, 40 Y 51horas en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparaci¿ncon 23 horas en sujetos con función renal normal (CrCl > 80 ml/min).

Insuficiencia hepática

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En un estudio llevado a cabo en sujetos adultos con insuficiencia he:áti~ ?a~a:a~ase BJ@~Child-Pugh), las concentraciones plasmáticas de paliperidona libre fueron similares a las de J01' !JI: f;.a\~sujetos sanos, si bien la exposición total a paliperidona disminuyó debido a un aumento de la unióna proteínas. En consecuencia, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficienciahepática leve o moderada. INVEGA~ no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática, .severa.

Adolescentes (12 a 17 años)La exposición sistémica a paliperidona en adolescentes que pesan ~ 51 kg fue similar a l¡:iexposición en adultos. En adolescentes que pesan < 51 kg, se observó una exposición 23% má~alta, un aumento que no se consideró clínicamente significativo. La edad no influyó sobre l¡:iexposición a paliperidona.

Sujetos de edad avanzadaNo se recomienda realizar ajustes de dosis basados sólo en la edad. No obstante, puede requerirseun ajuste de dosis si se observan disminuciones en la depuración de creatinina que estéh•relacionadas con la edad [véase Insuficiencia renal, más arriba, y Posología y Modo deAdministración].

RazaNo' se recomienda realizar ajustes de dosis basados en la raza. No se observaron diferenciasfarmacocinéticas en un estudio farmacocinético llevado a cabo en sujetos japoneses y caucásicos.

SexoNo se recomienda realizar ajustes de dosis basado en el sexo. No se observaron diferenciasfarmacocinéticas en un estudio farmacocinético llevado a cabo con sujetos de ambos sexos,

FuriJad:>esNo :se recomienda realizar ajustes de dosis basados en el consumo de tabaco. De acuerdo con lo,sestudios sobre enzimas hepáticas humanas i1vitTO, la paliperidona no es un sustrato para CYP1A2;por esta razón, el consumo de tabaco no debería tener ningún efecto sobre la farmacocinética de I~paliperidona.,

ITOXICOLOGIA PRECLlNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad

Carcinogénesis

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con paliperidona.

Los estudios de carcinogenicidad con risperidona, que convierte extensamente a paliperidona enratas, ratones y seres humanos, se llevaron a cabo en ratones albinos suizos y ratas Wistar. Lbrisperidona se administré junto con la dieta en dosis diarias de 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg y 10 mg/kbdurante 18 meses en ratones y 25 meses en ratas. La dosis máxima tolerada no se alcanzó en Io'sratones macho, Se observaron aumentos estadísticamente significativos en los adenomas de I~glándula pituitaria, los adenomas del páncreas endocrino y los adenocarcinomas de las glándula'smamarias. La dosis sin efecto para estos tumores fue inferior o igual a la d . máxima dbrisperidona recomendada en humanos calculada en mg/m2 (ver~f~ett l' peridona). S~

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endocrino en roedores después de la administración crónica de otros fánnacos antipsicóticos, ydicho aumento se considera mediado por el antagonismo prolongado de la dopamina O2 y lahiperprolactinemia. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos tumorales en roedores entérminos de riesgo humano (véase Advertencias y precauciones}

MutagénesisNo se hallaron evidencias del potencial genotóxico de la paliperidona en la prueba de mutacióninversa de Ames, el ensayo de Iinfoma de ratón, o la prueba de micronúcleos de rata in vivo.

Trastornos de la fertilidadEn un estudio de fertilidad, el porcentaje de ratas hembra tratadas que quedaron preñadas no sevio afectado a dosis orales de paliperidona de hasta 2,5 mg/kg/día. Sin embargo, se observó ~naumento en la pérdida pre y post-implantación, y una ligera disminución en la cantidad deembriones vivos a una dosis de 2,5 mg/kg; esta dosis también causó una toxicidad materna lev~.Estos parámetros no se vieron afectados a una dosis de 0,63 mg/kg, que representa la mitad deladosis máxima recomendada en humanos, calculados en mg/m2.

La fertilidad -de las ratas macho no se vio afectada a dosis orales de paliperidona de hasta 2,,5mg/kg/día, si bien no se realizaron estudios de recuento y viabilidad de la esperma con estefármaco. En un estudio subcrónico llevado a cabo en perros de raza Beagle con risperidona (queconvierte extensamente a paliperidona en perros y en humanos), todas las dosis evaluadas (0,~1mg/kg - 5,0 mg/kg) provocaron disminuciones en la testosterona sérica así como en la motilidad yconcentración de la esperma. Aunque la testosterona sérica y los parámetros de la esperma serecuperaron parcialmente, los valores se mantuvieron bajos después de la última observación (dosmeses después de interrumpir el tratamiento).

ESTUDIOS CLíNICOS

Esquizofrenia

AdultosLa eficacia aguda de INVEGA~ (3 mg a 15 mg una vez por día) se estableció en tres estudios dedosis fijas, controlados con activo (olanzapina) y placebo, de 6 semanas de duración, llevados acabo en sujetos adultos pero no de edad avanzada (media de edad de 37 alÍas) que cumplían qonlos criterios del OSM-IV para la esquizofrenia. Los estudios tuvieron lugar en América del Norte,Este y Oeste de Europa y Asia. Las dosis estudiadas entre estos tres estudios fueron de 3 mg/dia,6 mg/dia, 9 mg/dia, 12 mg/dia y 15 mg/día. La administración del fármaco se realizó a la mañanasin tener en cuenta las el horario de las comidas. ¡La eficacia se evaluó utilizando la Escala de Sintomas Positivos y Negativos (PANSS), ¡uninventario de múltiples ítems validados compuesto de cinco factores para evaluar síntomaspositivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación descontrolada yansiedadl depresión. En la evaluación de la eficacia también se utilizó la escala de DesempeñoPersonal y Social (PSP). La PSP es una escala de clasificación c' v da que mide eldesempeño personal y social en el ámbito de actividades socialment valoradas ( or ej., el trab'ajo

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y el estudio), las relaciones personales y sociales, el cuidadoperturbadores y agresivos.

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personal, y los comp amientos 1)£ r.*"'iq..

En los 3 estudios (n = 1665), INVEGA<l!Ifue superior a placebo en la escala PANSS en todas lasdosis. Los efectos medios en todas las dosis fueron bastante similares, aunque las dosis más altasfueron numéricamente más altas en todos los estudios. INVEGA@fue también superior al placeboen la escala PSP en todos los estudios.

Un examen de los subgrupos de población no reveló evidencias de receptividad en relación con elsexo, la edad (pocos pacientes tenían más de 65 años), o la región geográfica. Los datosdisponibles no fueron suficientes para explorar los efectos diferenciales en base a la raza.

En un estudio a largo plazo, los pacientes ambulatorios adultos que cumplieron con los criterios delDSM-IV para la esquizofrenia, mostraron respuesta clínica (definida como una puntuación $ 70 dela escala PANSS 0$4 en las subescalas predefinidas de la escala PANSS) y que recibieron unadosis fija estable de INVEGA@durante las últimas dos semanas de una fase de preinclusión de 8semanas, ingresaron en una fase de estabilización abierta de 6 semanas en la que recibieronINVEGA@(en un rango de dosis de entre 3 y 15 mg una vez por dial. Después de la fase c;leestabilización, los pacientes fueron aleatorizados en un modo de doble ciego para continuar conINVEGA@a la dosis estable alcanzada, o para recibir placebo, hasta que experimentaron unarecaída de los síntomas de esquizofrenia. La recaida fue predefinida como un significativo aumentoen la puntuación de la escala PANSS (o las subescalas PANSS predefinidas), la hospitalización,las ideas suicidas u homicidas clínicamente significativas, o las lesiones deliberadas a sí mismos oa otras personas. Un análisis provisional de los datos mostró un tiempo de recaí~asignificativamente más prolongado en pacientes tratados con INVEGA<l!Ien comparación conplacebo, y el estudio se interrumpió de manera temprana porque se demostró el mantenimiento dela eficacia.

AdolescentesLa eficacia de INVEGA<l!Ien sujetos adolescentes con esquizofrenia se estableció en un estudio de6 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en el que lbsgrupos de tratamiento se diseñaron en base al peso de los sujetos y a las dosis fijas en un rango de1,5 a 12 mg/día. El estudio tuvo lugar en Estados Unidos, India, Rumania, Rusia y Ucrania con laparticipación de sujetos de 12 a 17 años que cumplieron con los criterios del DSM-IV para laesquizofrenia, y cuyo diagnóstico se confirmó utilizando la Escala de Trastornos Afectivos. yEsquizofrenia para Niños en edad escolar - Versión Presente y longitudinal (K-SADS-PL).

Los sujetos elegibles fueron asignados aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento: un grupo deplacebo o tres grupos de INVEGASl en dosis bajas, medias o altas. Las dosis se administraron enbase al peso corporal para minimizar el riesgo de exposición de adolescentes de bajo peso a dosisaltas de INVEGA@.Los sujetos que pesaron entre 29 kg Ymenos de 51 kg en la visita inicial fueronasignados aleatoriamente a recibir placebo, o INVEGA$ en dosis de 1,5 mg (dosis baja), 3 mg(dosis media) o 6 mg (dosis alta) por día, y los sujetos que pesaron al menos 51 kg en la vis'itainicial fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o INVEGA@en dosis de 1,5 mg (dosisbaja), 6 mg (dosis media) o 12 mg (dosis alta) por día. La admlnlstraSZlón dosIs se realiZÓa lamañana sin tener en cuenta el horario de las comidas.

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/~.\':3i~..:;S"'~~La eficacia se evaluó utilizando la escala PANSS. En general, este estudio demostró la eficacia dj:l' .1.' "'A\~~

INVEGAIlll enadolescentes con esquizofrenia en un rango de dosis de 3 '8 11rOfJl.9u~ue el<:~'fármaco demostró su eficacia en este amplio rango de dosis, no se observó una clara mejoría de laeficacia con las dosis más altas, es decir, 6 mg en los sujetos que pesaron menos de 51 kg Y 12 mgen sujetos que pesaron 51 kg o más. Aunque la paliperidona mostró una tolerabilidad adecuadadentro del rango de dosis de 3 a 12 mg/día, los eventos adversos se relacionaron con la dosis.

Trastorno esquizoafectivo

AdultosLa eficacia aguda de INVEGAilll (3mg a 12mg una vez por día) en el tratamiento del trastornoesquizoafectivo se estableció en dos estudios de 6 semanas controlados con placebo llevados acabo en sujetos adultos que no eran de edad avanzada. Los sujetos enrolados 1) cumplían loscriterios del DSM-IV para el trastorno esquizoafectivo, según lo confirmado por la Entrevista ClínicaEstructurada para Trastornos DSM-IV; 2) tenian una puntuación total en la Escala de SíntomasPositivos y Negativos (PANSS) de al menos 60, y 3) tenían síntomas prominentes de trastornos delestado de ánimo, confirmados por una puntuación de al menos 16 en la Escala de Clasificación deMania en Jóvenes y/o la Escala de Clasificación de Hamilton para Depresión. La población incluyósujetos con trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar y depresivo. En uno de estos estudios, seevaluó la eficacia en 211 sujetos que recibieron dosis flexibles de INVEGA@(3-12mg una vez pordía). En el otro estudio, se evaluó la eficacia en 203 sujetos que fueron asignados a uno de dosniveles de dosis de INVEGA$: 6mg con la opción de reducir a 3 mg (n = 105) o 12 mg con la opciónde reducir a 9 mg (n = 98) una vez por día. Ambos estudios incluyeron sujetos que recibieronlNVEGA@ ya sea como monoterapia [sin estabilizadores del estado de ánimo y/o antidepresivos(55(/0)] o como adyuvante de los estabilizadores del estado de ánimo y/o los antidepresivos (45%).Los estabilizadores de ánimo utilizados con más frecuencia fueron el valproato y el litio. Losantidepresivos utilizados con más frecuencia fueron los SSRl y los SNRI. INVEGA@ fueadministrado por la mañana sin tener en cuenta el horario de las comidas. Los estudios fueronllevados a cabo en los Estados Unidos, Este de Europa, Rusia y Asia.

La eficacia se evaluó utilizando la escala PAN SS, un inventario de múltiples ítems validadoscompuesto de cinco factores para evaluar síntomas positivos, síntomas negativos, pensamientosdesorganizados, hostilidad/excitación descontrolada y ansiedadl depresión. Como resultadossecundarios, los síntomas del estado de ánimo fueron evaluados usando la Escala de ClasificaciónHamilton para Depresión (HAM-D-21) y la Escala de Clasificación de Manía en Jóvenes (YMRS).

El grupo de INVEGA$ en el estudio de dosis flexibles (dosis de entre 3 y 12 mg/día, dosis modalmedia de 8,6 mg/día) y el grupo de la dosis más alta de INVEGA@ en el estudio de 2 niveles dedosis (12 mg/día con la opción de reducir a 9 mg/día) demostraron superioridad respecto alplacebo según la escala PANSS. También se observaron mejorias numéricas en los síntomas delestado de ánimo, según las mediciones de las escalas HAM-D-21 e YMRS. En el grupo de la dosismás baja del estudio de 2 niveles de dosis (6 mg/día con la opción a reducir a 3 mg/día), INVEGA$no fue significativamente diferente al placebo según lo medido por la escala PANSS.

Tomando los resultados de ambos estudios en conjunto, INVEGA@ mejoró los sintomas deltrastorno esquizoafectivo en el punto final respecto del placebo cuando se administró comomonoterapia o como adyuvante de los estabilizadores del estado de ' o los antidepresivos.Un examen de los subgrupos de población no reveló evidenci de ceptividad diferencial en

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función del sexo, la edad o la región geográfica.efectos diferenciales en base a la raza.

POSOLOGíA Y MODO DE ADMINISTRACiÓN

Esquizofrenia

AdultosLa dosis recomendada de INVEGA@(paliperidona), comprimidos de liberación prolongada, para eltratamiento de la esquizofrenia en adultos es de 6 mg una vez al día. No es necesario un ajusteinicial de la dosis. Aunque no se ha establecido sistemáticamente que las dosis superiores a 6 n:'gtengan un beneficio adicional, hubo una tendencia general hacia mayores efectos con dosis másaltas. Esto se debe sopesar frente al aumento de reacciones adversas relacionado con la dosis.Por lo tanto, algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis más elevadas, de hasta 12 mg/día, ymientras que para algunos pacientes, una dosis menor de 3 mg/día puede ser suficiente Losincrementos de la dosis a partir de los 6 mg/dia deben hacerse sólo después de una re-evaluaciónc1inica y generalmente se deben realizar a intervalos de más de 5 días. Cuando esté indicado unaumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/día. La dosis máxima recomendada es de12 mg/día. I

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En un estudio a largo plazo, INVEGA@ha demostrado ser efectivo en demorar el tiempo de recidivaen pacientes con esquizofrenia que fueron estabilizados con INVEGA<llldurante 6 semanas [verEstudios clínicos). INVEGA<llldebe prescribirse como la dosis efectiva más baja para mantener;laestabilidad clínica y el médico deber re-evaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármacoen pacientes individuales. ¡Adolescentes (12 a 17 arios)La dosis inicial recomendada de INVEGA<lll(paliperidona), comprimidos de liberación prolongada,para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 12 a 17 años es de 3 mg una vez al día.No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Si se considera necesario un aumento de dosis, s610se debe realizar después de una re-evaluación clínica y en incrementos de 3 mg/dra a intervalos"demás de 5 días. Los médicos deben tener en cuenta que, en el estudio de esquizofrenia' enadolescentes no hubo un claro aumento en la eficacia con dosis más altas; es decir, de 6 mg parasujetos que pesan menos de 51 kg Y de 12 mg para sujetos que pesan 51 kg o más, mientras quelos eventos adversos estuvieron relacionados con la dosis. ITrastorno esquizoafectivoLa dosis recomendada de INVEGA<lll(paliperidona), comprimidos de liberación prolongada, para eltratamiento del trastorno esquizoafectivo en adultos es de 6 mg una vez al día. No se requiereajuste de la dosis inicial. Algunos pacientes pueden beneficiarse con las dosis más bajas o másaltas dentro del rango de dosis recomendado de 3 a 12 mg una vez al dra. Se observó unatendencia general para mayores efectos con dosis más altas. Esta tendencia debe ser sopesadafrente al aumento de reacciones adversas relacionado con la dosis. Si se considera necesario' unajuste de la dosis, por lo general se deben producir con intervalos de más de 4 dras. Cuand~ seindican aumentos de dosis, se recomiendan incrementos de . . La dosis máximarecomendada es de 12 mg/día.

Instrucciones para la administraciónINVEGAIl!lse puede tomar con o sin alimentos.

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INVEGAdll debe tragarse entero con la ayuda de líquidos. Los comprimidos no deben masticarse,dividirse o triturarse. La medicación está contenida dentro de un recubrimiento no absorbiblediseñado para liberar la droga a una velocidad controlada. El recubrimiento del comprimido, juntocon los componentes insolubles del núcleo, se elimina del cuerpo; los pacientes no debenpreocuparse si ocasionalmente observan en sus heces algo que se asemeja a un comprimido.

Uso con risperidonaNo se ha estudiado el uso concomitante de INVEGA~ con risperidona. Debido a que la paliperidonaes el principal metabolito activo de la risperidona, se debe tener consideración de la exposiciónaditiva de la pallperidona si se administra risperidona concomitantemente con INVEGAItl.

Posología en poblaciones especialesInsuficiencia renalLa posologia debe individualizarse de acuerdo con el estado de la función renal del paciente. Patapacientes con deterioro renal leve (depuración de creatinina ~50 ml/min a <80 ml/min). la dosIsinicial recomendada de INVEGAillles de 3 mg una vez por día. La dosis puede aumentarse a u1nmáximo de 6 mg una vez por día en base a la respuesta clínica y tolerabilidad. IPara pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina ~1Oml/min a<50 mi/mio), la dosis inicial recomendada de INVEGAItl es de 1,5 mg una vez por día que puedeaumentarse hasta un máximo de 3 mg una vez por día después de la re-evaluación clínica. Dadoque INVEGA@no ha sido estudiado en pacientes con depuración de creatinina inferior a 10 ml/min,no se recomienda su administración en dichos pacientes. {Ver Farmacología clínica}

Insuficiencia hepáticaPara pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, (Clasificación Child-Pugh A y B), no serecomienda un ajuste de dosis [Ver Farmacología clínica). INVEGA<!lno ha sido estudiado enpacientes con insuficiencia hepática severa. I

Pacientes de edad avanzadaDebido a que los pacientes de edad avanzada pueden tener la función renal disminuida, puedenrequerirse ajustes de dosis de acuerdo con el estado de su función renal. En general, la posologíarecomendada para los pacientes de edad avanzada con función renal normal es la misma que paralos pacientes adultos más jóvenes con función renal normal. Para pacientes con insuficiencia renalmoderada a severa (depuración de creatinina 10 ml/min a <50 ml/min). la dosis máximarecomendada de INVEGAillles de 3 mg una vez por día [Ver Insuficiencia renal más arriba).

CONTRAINDICACIONES

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas yangioedema en pacientes tratados con risperidona y paliperidona. INVEGA<lll(paliperidona) es unme1abolito de risperidona y por consiguiente, está contraindicado en pacientes conhipersensibilidad conocida a la paliperidona, la risperidona cualquier excipiente deINVEGA •.

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ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES -1039ADVERTENCIA: AUMENTO DE LA MORTALIDAD EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CONPSICOSIS RELACIONADA CON DEMENCIA

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados <"conantipsic6ticos se encuentran en un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayoscontrolados con placebo (duración modal de 10 semanas), mayormente en pacientes quetoman antipsicóticos atípicas, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados confármaco de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. A lolargo del curso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en el grupode paciente tratados con fármaco fue de alrededor del 4,5%, en comparación con una tasade aproximadamente 2,6% en el grupo de placebo. Si bien las causas de muerte fueronvariadas, la mayorfa de las muertes parecieron ser ya sea cardiovascular (por ejemplo,insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa por naturaleza (por ejemplo, neumonia).Los estudios observacionales sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atipicos,el tratamiento con antípsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. El grac!ohasta el cual los hallazgos de aumento de mortalidad en estudios observacionales puedenatribuirse al antipsicótico en oposición a alguna(s) caracteristica(s) de los pacientes horesulta claro. INVEGA@(paliperidona), comprimidos de liberación prolongada, no estáaprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. [~erAdvertencias y Precauciones]

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada cl;mdemencia ILos pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados conantipsicóticos atípicos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados cbn,placebo. INVEGATM(paliperidona) no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relaciona9acon demencia [ver Advertencia enmarcada).

Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, enpacientes de edad avanzadacon psicosis relacionada con demenciaEn los ensayos con control de placebo con risperidona, aripiprazol y olanzapina en sujetos de edadavanzada con demencia, hubo una incidencia superior de eventos adversos cerebrovasculares(accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) entre los que se incluyenfatalidades en comparación con los sujetos tratados con placebo. INVEGA@no se comercializabaen el momento en que se realizaron estos estudios. INVEGAo!Ino está aprobado para el tratamientode pacientes con psicosis relacionada con demencia {ver también la Advertencia enmarcada yAdvertencia y Precauciones}.

Síndrome neuroléplico malignoSe ha informado un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces referidos comoSíndrome Neuroléptico Maligno (SNM) asociado a los antipsicóticos. L ifestaciones clínicasdel SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteraciones del est do m tal y evídencia deinestabilidad autónoma (pulso o presión sanguínea irregular, taquic rdia, iaforesis, y disrrí1mia

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.•..f 0392cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir niveles altos de creatinofosfoquinasamioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

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La evaluación de diagnóstico de pacientes con este síndrome es complicada. Para alcanzar undiagnóstico, es importante identificar los casos en los cuales la presentación clínica incluya ambasenfermedades serias (por ejemplo, neumonía, infecciones sistémicas, etc.) y señales y síntomasextrapiramidales (EPS) tratadas inadecuadamente o no tratadas. Otras consideracionesimportantes para el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor,paro cardíaco, fiebre medicamentosa y patología del sistema nervioso central primario.

El abordaje del SNM debe incluir: (1) suspensión inmediata de antipsicóticos y otros fármacos noesenciales para la terapia actual; (2) tratamiento sintomático intensivo y supervisión médica; y (3)tratamiento de cualquier afección médica grave concomitante para la cual existen tratamientosespecíficos. No hay un acuerdo general sobre el régimen de tratamiento farmacológico específicopara SNM sin complicaciones.

En caso de que un paciente requiera tratamiento con antipsicóticos luego de la recuperación ~elSNM, la reintroducción de la terapia farmacológica deberá ser estrechamente monitoreada debido aque ha habido casos de recurrencia de SNM. I

IProlongación del intervalo QTLa paliperidona causa un modesto aumento en el intervalo OT corregido (OTc). Debe evitarse eluso de paliperidona en combinación con otros fármacos que se conozca que prolongan el OTc,entre los que se incluyen los medicamentos antiarrítmicos Clase 1A (por ejemplo, quinidina,procainamida) o Clase 111(por ejemplo, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (por ejemplo,clorpromazina, tioridazina), antibióticos (por ejemplo, gatifloxacina, moxifloxacina) o cualquier otraclase de medicamentos que se sepa prolonguen el intervalo OTc. La paliperidona debe evitarsetambién en pacientes con síndrome del OT prolongado congénito y en pacientes con antecedentesde arritmias cardiacas.

Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de incidencia de torsade de pointes y/o muertesúbita en asociación con el uso de fármacos que prolonguen el intervalo OTc, incluyendo (1)bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) el uso concomitante de otros fármacos queprolonguen el intervalo OTc; y (4) la presencia de prolongación congénita del intervalo OT.

Los efectos de la paliperidona en el intervalo OT se evaluaron en un estudio OT muiticéntrico, dobleciego, con control de activo (dosis única de 400 mg de moxifloxacina) en adultos con esquizofreniay trastorno esquizoafectivo y en tres ensayos con control de placebo y activo, de 6 semanas deduración, con dosis fija en adultos con esquizofrenia.

En el estudio OT (n = 141), la dosis de 8 mg de paliperidona oral de liberación inmediata (n=50)demostró un aumento medio sustraído de placebo desde el inicio en OTcLD de 12,3 mseg (IC del90%: 8,9; 15,6) en el día a a la 1,5 hora posterior a la dosis. La concentración plasmática máximamedia en estado estacionario para esta dosis de 8 mg de paliperidona de liberación inmediata fuede más del doble de la exposición observada con la dosis máxima recomendada de 12 mg deINVEGA<!l (Cmáx ss = 113 ng/ml y 45 ng/ml, respectivamente, cuando se administró con undesayuno estándar). En este mismo estudio, una dosis de 4 mg de la for u aCI oral de liberacióninmediata de paliperidona, para la que la Cmáx ss = 35 ng/ml, dem stró u aumento OTcLD

0- 'olaTé

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39 ':4-~~¡.~. "sustraído del placebo de 6,8 mseg (le del 90%: 3,6; 10,1) en el día 1 a la 1,5 hora posterior ~ DE'i:-~~dosis, Ninguno de los sujetos presentó un cambio que exceda los 60 mseg o un QTcLD que excedalos 500 mseg en ningún período de tiempo durante este estudio. IPara los tres estudios de eficacia con dosis fija en sujetos con esquizofrenia, las mediciones delelectrocardiograma (ECG) tomadas en varios puntos de tiempo demostraron que sólo un sujeto enel grupo tratado con INVEGA~ 12 mg presentó un cambio que exceda 60 mseg en un punto detiempo en el Día 6 (aumento de 62 mseg). Ningún sujeto que recibió INVEGA<tl tuvo un QTcLD queexceda los 500 mseg en ningún momento en ninguno de estos tres estudios. 1Discinesia tardiaEl síndrome de movimientos discinéticos involuntarios y potencialmente irreversibles puededesarrollarse en pacientes tratados con antipsicóticos. Aunque la frecuencia del síndrome pareceser más elevada entre los pacientes de edad avanzada, especialmente mujeres de edad avanzad~,es imposible predecir qué pacientes desarrollarán este síndrome. Se desconoce si los productosantipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardia. - . IEl riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que pueda ser irreversible puedeaumentar con la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de los antipsicótico~

;

administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque es mucho menoscomún, fuego de períodos de tratamiento relativamente breves en dosis bajas. INo existe un tratamiento conocido para los casos establecidos de discinesia tardía, aunque ~I•síndrome pueda remitir, parcial o completamente, si se suspende el tratamiento con losantipsicóticos. El tratamiento con antipsicóticos, en sí mismo, sin embargo, puede suprimir (parcialo totalmente) los signos o síntomas del síndrome y por lo tanto pueden posiblemente enmascarar ~Iproceso subyacente. Se desconoce el efecto de la supresión sintomática del curso a largo plazo dél

sindrome. IDadas estas consideraciones, INVEGA<!I deberá ser recetado de forma que sea más probable deminimizar la incidencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe ser reservad?generalmente para aquellos pacientes que sufren de una enfermedad crónica que se sepa que

;

responden a los fármacos antipsicóticos. En pacientes que requieran tratamiento crónico, se debeindicar la dosis más pequetia y la duración más corta de tratamiento para obtener una respuest~clinica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe reevaluarse periódicamente. IEn caso de que se identifiquen signos o síntomas de discinesia tardía en pacientes tratados conINVEGA<!I, se deberá considerar la suspensión del tratamiento. Sin embargo, algunos paciente~pueden necesitar tratamiento con INVEGA<!Ia pesar de la presencia del síndrome. ¡-_

Cambios metabólicosLos antipsicótrcos atípicos se asociaron a cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgocardiovascular/cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia ~aumento del peso corporal. Mientras se ha comprobado que todos los fármacos de la misma claseproducen cambios metabólicos, cada fármaco tiene su propio perfil de riesgo especifico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

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,-',-".,'1:. '.~'\.\

-. . i~S~. t0392 ' 7tSe han informado casos de hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremos y.,..;c(fi/asociados a la cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticosatípicos. Estos casos fueron, en su mayoría, observados con el uso clínico posterior a lacomercialización y en estudios epidemiológicos, no en ensayos clínicos, y hubo pocos informes dehiperglucemia o diabetes en sujetos de ensayo tratados con INVEGA@. La evaluación de la relaciónentre el uso de antipsic6ticos atípicos y las anormalidades en la glucosa es complicada debido a laposibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y a laincidencia en aumento de diabetes mellitus en la poblaci6n general. Dados estos aspectosdesconcertantes, la relaci6n entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversosrelacionados con la hiperglucemia no se comprende completamente, Sin embargo, los estudiosepidemiológicos sugieren un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con la hiperglucemiaemergente del tratamiento en pacientes tratados con antipisic6ticos atípicos. Debido a queINVEGAilll no se comercializ6 en el momento en el que se realizaron estos estudios, se desconocesi 1 NVEGAilll se asocia con este mayor riesgo.

Los pacientes con un diagn6stico establecido de diabetes mellitus que comenzaron conantipsic6ticos atípicos deberán ser controlados regularmente por por empeoramiento del control dela glucosa. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad,antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando un tratamiento con antipsic6ticosatípicos deben someterse a una prueba de glucosa en sangre en condiciones de ayuno alcomienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Todos los pacientes tratados conantipsic6ticos atípicos deben ser controlados por síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia,poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante eltratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a una prueba de glucosa en sangre encondiciones de ayuno. En algunos casos, la hiperglucemia se resolvió cuando se discontinu6 el usodel antipsic6tico atípico; sin embargo, algunos pacientes requieren continuar el tratamientoantidiabético a pesar de la suspensi6n del fármaco sospechada.

La Tabla 1a presenta los datos agrupados de 3 estudios controlados con placebo, de 6 semanas deduraci6n y con dosis fija, en sujetos adultos con esquizofrenia.

Tabla 1a. Cambio en la glucosa en ayunas de 3 estudios controlados con placebo, de 6semanas de duración y con dosis fija, en sujetos adultos con esquizofrenia

INVEGA"

Placebo 3 mg/día 6 mg/díaCambio promedio desde el inicio (mg/dl)n=322 n=122 n=212

9 mg/día

n=234

12 mg/día

n=218Glucosa séricaCambio desde el 0,8inicio

-0,7 0,4 2,3 4,3

Proporción de pacientes con cambiosGlucosa séricaNormal hasta 5,1% 3,2% 4,5% 4,8% 3,8%elevado«100 mg/dl a (12/236) (3/93) (7/156) 87) (6/157)~126 mg/dl)

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R ..•,.,:.>

t 039 2 ,.P~LIO"IP i,~;(~'4 flS 'f',"\"

En los estudios de extensión no controlados, a largo plazo y abiertos, INVEGAoAl se asoció con uncambio medio en la glucosa de +3,3 mg/dl en la Semana 24 (n=570) y +4,6 mg/dl en la Semana 52

I(n=314). I

!La Tabla 1b presenta los datos del estudio controlados con placebo, de 6 semanas de duración enadolescentes (12 a 17 años) con esquizofrenia.

Tabla 1b. Cambio en la glucosa en ayunas de un estudio controlados con placebo y de6 semanas de duración en sujetos adolescentes (12 a 17 afios) con esquizofrenia

INVEGA"

Placebo 1,5 mg/día 3 rng/dia 6 rng/día 12 mg/díaCambio promedio desde el inicio (mg/dl)n=41 n=44 n=11 n=28 n=32

Glucosa séricaCambio desde el 0,8 -1,4 -1,8 -0,1 5,2inicio

Proporción de pacientes con cambiosGlucosa séricaNormal hasta 3% 0% 0% 0% 11%elevado«100 mg/dl a (1/32) (0/34) (0/9) (0/20) (3/27)'126 m9/dl)

DislipidemiaSe han observado alteraciones de los lípidos no deseadas en pacientes tratados con antipsicóticosatíplcos.

La Tabla 2a presenta los datos agrupados de tres estudios controlados con placebo, de 6 semanas ,de duración y con dosis fija, en adultos con esquizofrenia.

Tabla 2a. Cambio en Iípidos en ayunas de 3 estudios controlados con placebo, de 6semanas de duración y con dosis fija en sujetos adultos con esquizofrenia

INVEGA"

Placebo 3 rng/día 6 mg/día 9 mg/día 12 mg/díaCambio promedio desde el inicio (mg/dl)

Colesterol n=331 n=120 n=216 n=236 n=231Cambio desde el -6,3 -4,4 -2,4 -5,3 -4,0inicioLDL n=332 n=116 n=210 n=231 n=225Cambio desde el -3,2 0,5 -0,8 -3,9 -2,0inicioHDL n=331 n=119 n=216 n=234 n=230Cámbio desde el 0,3 -0,4 0,5 0,8 1,2inicioTriglicéridos n=331 n=120 n=216 n=231

Página 16 de 42

-15,4

20,0%(27/135)

0,0%(0/69)

3,1%(4/130)

4,3%(6/139)

23,4%(32/137)

4,1%(6/147)

3,7%(3/81)

-10,6

8,7%(13/150)

29,1%(39/134)

-12,6

5,0%(3/60)

8,8%(12/136)

-18,3

11,0%(9/82)

0,0%(0/44)

16,3%(13/80)

5,3%(11/208)

22,0%(44/200)

Proporción de pacientes con cambios2,6% 2,8% 5,6%(5/194) (2/71) (7/125)

1,9%(2/105)

hasta

hasta

hasta

Cambio desde el -22,3inicio

ColesterolNormalelevado«200 mg/dl a ~240mg/dl)LbLNormalelevado«100 mg/dl a '~160mg/dl)HDLNormal hasta bajo(~40 mg/dl a <40mg/dl)TriglicéridosNormalelevado«150 mg/dl a ~200mg/dl)

En los estudios controlados y no controlados a largo plazo y abiertos, se asoció el uso de INVEGJ.al cambio medio en (a) colesterol total de -1,5 mg/dl en la Semana 24 (n=573) y -1,5 mg/dl en I~,Semana 52 (n=317); (b) triglicéridos de -6,4 mg/dl en la Semana 24 (n=573) y -10,5 mg/dl en la. ,Semana 52 (n=317); (e) LDL de -1,9 mg/dl en la Semana 24 (n=557) y -2,7 mg/dl en la Semana 52(n=297); y (d) HDL de +2,2 mg/dl en la Semana 24 (n=568) y +3,6 mg/dl en la Semana 52 (n=302)

n=310,6

n=272,4

n=97,2

n=40-3,1

n=37-4,1

n=37 n=41 n=9 n=27 n=31-1,9 0,0 1,3 1,4 0,0

n=39 n=44 n=11 n=32Al1dCo- ~.

A Págirra 17 de'42

inicio

ColesterolCambio desde el

inicioHDLCambio desde elinicioTriglicéridos

LDLCambio desde el

La Tabla 2b presenta los datos del estudio controlado con placebo y de 6 semanas de duración enado,lescentes (12 a 17 años) con esquizofrenia. ITabla 2b. Cambio en Iípidos en ayunas del estudio controlado con placebo y de 6 semanasde duración en adolescentes (12 a 17 años) con esquizofrenia 1

INVEGA" IPlacebo 1,5 mgJdia 3 mg/día 6 mgJdía 12 mg/díaCambio promedio desde el inicio (mg/dl) .n=39 n=45 n=11 n=28 n=32"-7,8 -3,3 12,7 3,0 -1,5

j

Ensayos de esquizofreniaLaTabla 3a presenta los datos sobre la media de cambios en el peso corporal y la proporción desujetos que cumplen con un criterio de aumento de peso ;::7%de peso corporal a partir de los trJsestudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración y con dosis fija en sujetos adultos.

12 mg/dían=218

9 mg/dían=235

3 mg/dían=112

Placebon=323

, Tabla 3a. Cambio medio en peso corporal (kg) y proporción de sujetos con ~7% deaumento de peso corporal a partir de 3 estudios controlados con placebo, de 6semanas de duración, y con dosis fija en sujetos adultos con esquizofrenia

INVEGA"6 mg/dían=215

Peso (kg)Cambio desde el -0,4inicioAumento dePeso~7% aumento 5%desde el inicio

0,6

7%

0,6

6%

1,0

9%

1,1

9%

@se asoció con un

Página 18 de <12

FOLIO

~:!.?~L~~. 03g? ~4"n.'~~

El aumento de peso en los adolescentes con esquizofrenia se evaluó en un estiJdio controladO conplacebo, doble ciego y de 6 semanas de duración y en una extensión a rótulo abierto con unamediana de duración de la exposición a INVEGA@de 182 días. La Tabla 3b presenta los datossobre la media de cambios en el peso corporal y la proporción de sujetos que cumplen con uncriterio de aumento de peso ~7% de peso corporal [ver Estudios clínicos (14.1)} a partir del estudiocontrolado con placebo y de 6 semanas de duración en adolescentes (12 a 17 años).

12 mg/dían=34

6 mg/dían=45

1,5mg/dian=54

Placebo"=51

Tabla 3b. Cambio medio en peso corporal (kg) y proporción de sujetos con ~7% deaumento de peso corporal a partir de un estudio controlado con placebo de 6 semanasde duración en adolescentes (12 a 17 años) con esquizofrenia

INVEGA"3 mg/dia"=16

Peso (kg)Cambio desde el 0,0inicioAumento dePeso2:7%aumento 2%desde el inicio

0,3

6%

0,8

19%

1,2

7%

1,5

18%

En el estudio abierto a largo plazo, la proporción total de sujetos tratados con INVEGA~ quetuvieron un aumento de peso corporal 2:7% con respecto al inlcio fue del 33%, Cuando se tratapacientes adolescentes con INVEGA~, se debe evaluar el aumento de peso frente al esperado conel crecimiento normal. Al tomar en consideración la mediana de duración de la exposición deINVEGA~ en el estudio abierto (182 días) junto con el crecimiento normal esperado en estapoblación según edad y sexo, una evaluación de los puntajes estandarizados relacionados con losdatos normativos brinda una medida clínicamente más relevante de los cambios en el peso. Elcambio medio con respecto al inicio con rótulo abierto hasta el punto final en el puntajeestandarizado para el peso fue de 0,1 (4% por sobre la mediana para los datos normativos). Segúnse comparó con los normativos, estos cambios no se consideran c1inicamente significativos,

Ensayos de trastorno esquizoafectivoEn lo datos agrupados de los dos estudios controlados con placebo de 6 semanas de duración ensujetos adultos con trastorno esquizoafectivo, un porcentaje mayor de sujetos tratados conINVEGAO!>(5%) tuvo un aumento en el peso corporal 2:7% en comparación con los sujetos tratadoscon placebo (1%). En el estudio que examinó los grupos de dosis altas y bajas, el aumento delpeso corporal 2:7% fue del 3% en el grupo de dosis bajas, del 7% en el grupo de dosis altas y del1% en el grupo placebo.

HiperprolactinemiaAl igual que con otros fármacos que antagonizan los receptores de dopamina 02, la paliperidonaaumenta los niveles de prolactina y el aumento persiste durante la administración crónica, Lapaliperidona tiene un efecto de elevación de la prolactina similar al observado con risperidona, unfármaco que se asocia con niveles mayores de prolactina que otros fárm s antipsicóticos.

Página 19 de ~2

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La hiperprolactinemia, a pesar de la etiología, puede suprimir la GnRH hipotaI1m'f.¿a, causando una'~menor secreción de la gonadotrofína pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductivaperjudicando la esteroidogénesis ganadal tanto en pacientes hombres como mujeres. Se haninformado casos de galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que recibencompuestos que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia de larga duración cuando se asocia conhipogonadismo puede ocasionar una disminución de la densidad ósea tanto en pacientes hombrescomo mujeres.

Los experimentos con cultivos tisulares indican que aproximadamente un tercio de los casos decáncer de mama son dependientes de la prolactina in vitra, un factor de vital importancia en casode que la receta de estos fármacos sea contemplada para un paciente con cáncer de mamapreviamente diagnosticado. Se observó un aumento en la incidencia de neoplasia de la glándulapituitaria, glándula mamaria e islote pancreático (adenocarcinomas mamarios y adenomaspancreáticos y pituitarios) en los estudios de carcinogenicidad con risperidona realizados en ratas yratones (Ver Toxicología preclínica). Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicosrealizados hasta la fecha, mostraron una asociación entre la administración crónica de esta clasede fármacos y la tumorigénesis en humanos pero la evidencia disponible se considera demasiadolimitada para poder llegar a una conclusión.

Potencial de obstrucción gastrointestinalDebido a que el comprimido de INVEGA«l es no deformable y su forma no cambia de maneraapreciable en el tracto gastrointestinal, INVEGA«l no debe administrarse habitualmente enpacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico, porejemplo; trastornos de motilidad esofágica, enfermedad inflamatoria del intestino delgado, sindromede "intestino corto" debido a adhesiones o disminución del tiempo de tránsito, antecedentes deperitonitis, fibrosis quística, pseudoobstrucción intestinal crónica o divertículos de Meckel). Se hanpresentado pocos informes de síntomas obstructivos en pacientes con estrecheces conocidas enasociación con la ingestión de fármacos en formulaciones de liberación controlada no deformables.Debido al diseño de liberación controlada del comprimido, INVEGA«l sólo debe usarse en pacientesque puedan tragar el comprimido entero [Ver Posología y modo de administración e Información deasesoramiento para el paciente).

Una disminución en el tiempo de tránsito, por ejemplo, como se observa en la diarrea, se esperaríaque disminuyera la biodisponibilidad y un aumento en el tiempo de tránsito, por ejemplo, como seobserva en la neuropatía gastrointestinal, gastroparesis diabética, u otras causas, se esperaría queaumentara la biodisponibilidad. Estos cambios en la biodisponibildiad son más probables cuandolos cambios en el tiempo de tránsito ocurren en el tracto GI superior.

Hipotensión ortostática y síncopeLa paliperidona puede inducir hipotensión y síncope en algunos pacientes debido a su actividadalfa bloqueante. En los resultados agrupados de los tres ensayos controlados con placebo, de 6semanas de duración, con dosis fija en sujetos con esquizofrenia, se informó síncope en el 0,8%(7/850) de los sujetos tratados con INVEGA<!l (3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg) en comparación con el0,3% (1/355) de los sujetos tratados con placebo. lNVEGAdll debe usarse con precaución enpacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, insuficiencia cardiaca,antecedente de infarto de miocardio o isquemia, anom' e conducción), enfermedadcerebrovascular o condiciones que predispongan al pac ente a hipotensión (deshidratación,

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hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). El control de los signos vita es',''-;--~,~ "oortostáticos debe ser tenido en cuenta en pacientes que son vulnerables a la hipotensión. .,:: , .

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosisEfecto de clase: En ensayos clínicos ylo experiencia posterior a la comercialización, se haninformado casos de leucopenia/neutropeniaasociadas temporalmente al uso de agent~santipsicóticos, incluyendo INVEGA$, También se han informado casos de agranulocitosis.

,Los posibles factores de riesgo de leucopenia/neutropenia incluyen un recuento de glóbul<?sblancos (GB) bajo pre-existente, y un antecedente de leucopenia/neutropenia inducida porfármacos. A los pacientes con antecedentes de un bajo recuento de glóbulos blancos clínicamentesignificativo o una leucopenia/neutropenia inducida por el medicamento se les debe monitorearfrecuentemente su recuento sanguíneo completo durante tos primeros meses de tratamiento y seconsiderará interrumpir el tratamiento con INVEGAo1tI si aparecen los primeros signos de disminuciónclínicamente significativa de glóbulos blanco, ante la ausencia de otros factores causales. ILos pacientes con neutropenia clínicamente significativa deberán ser supervisados atentamente encaso de fiebre u otros síntomas de infección y tratados adecuadamente si tales síntomas o signqsaparecen. Los pacientes con neutropenia severa (recuento de neutrófilos absoluto <1000/mm3

)

deben suspender el tratamiento con INVEGA~ y tener su recuento de GB supervisado hasta larecuperación. '

Potencial de deterioro cognitivo y motorSe informaron casos de somnolencia en los sujetos tratados con INVEGA~ {Ver Reaccionesadversas (6.1, 6.2)]. Los antipsicóticos, incluyendo INVEGA~, tienen el potencial de producirdeterioro del juicio, pensamiento o habilidad motora. Los pacientes deben ser advertidos sobre .Iarealización de actividades que requieran el estado de alerta mental, tales como operar maquinariaspeligrosas, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza de que la terapia con paliperidonano los afecta adversamente. IConvulsionesDurante los ensayos clínicos previos a la comercialización en sujetos con esquizofrenia (los t~esestudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración, con dosis fija y un estudio conducipoen sujetos esquizofrénicos de edad avanzada), ocurrieron convulsiones en el 0,22% de los sujetostratados con INVEGAilll (3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg) y en el 0,25% de los sujetos tratados donplacebo. Al igual que otros antipsicóticos, INVEGAilll debe ser usado con precaución en pacienlescon antecedentes de convulsiones u otras afecciones que disminuyan potencialmente el umbral beconvulsión. Las afecciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes bnpacientes de 65 años o mayores. IDisfagiaLa dismotilidad y la aspiración esofágica se han asociado con el uso de antipsicóticos. La

•neumonía por aspiración es una causa común de morbididad y mortalidad en pacientes condemencia de Alzheimer avanzada. INVEGAilll y otros antipsicóticos se deben usar con precauciónen pacientes que están en riesgo de neumonía por aspiración.

ASuicidio

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",.".M.A,,,

~$\~!O':\~ >' ~~~

La posibilidadde un intentode suicidioes inhérenteen las enfermed~~Otícas, por lo cua E E.~~terapia medicamentosa debe ir acompañada de una estrecha supervisión de los pacientes de altoriesgo. Las prescripciones de INVEGAoll deben incluir la mínima cantidad de comprimidos que seaadecuada para un buen manejo del paciente, con el objeto de reducir el riesgo de una sobredosis.

PriapismoSe ha informado que los fármacos con efectos bloqueantes alfaadrenérgicos inducen el priapismo.Se ha informado priapismo con INVEGA@ durante la vigilancia posterior a la comercialización. Elpriapismo severo puede requerir intervención quirúrgica.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica (TTP)No se observaron casos de TTP durante los estudios clínicos con paliperidona. Si bien los casos deTTP se han informado en asociación con la administración de risperidona, se desconoce la relacióncon la terapia con risperidona.

Regulación de la temperatura corporalLos trastornos de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal han sido atribuidos alos agentes antipsicóticos. Se recomienda tener precaución cuando se prescribe INVEGAQll apacientes que experimentan afecciones que pueden contribuir a una elevación de la temperaturacorporal, por ej.: ejercicio vigoroso, exposición al calor extremo, pacientes que tomanmedicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o pacientes sujetos a unadeshidratación.

Efecto antieméticoSe observó un efecto antiemético en estudios preclinicos con paliperidona. Este efecto, si ocurre enseres humanos, puede enmascarar los signos y los síntomas de sobredosis con ciertos fármacos ode afecciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumor cerebral.

Uso en pacientes con enfermedad concomitanteLa experiencia clínica con 'NVEGA~ en pacientes con ciertas enfermedades concomitantes eslimitada (ver Farmacología clínica).

Se informa que los pacientes con Enfermedad de Parkinson o Demencia con Cuerpos de Lewytienen una mayor sensibilidad a la medicación antipsicótica. Las manifestaciones de esta mayorsensibilidad incluyen confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes,síntomas extrapiramidales y características clínicas consistentes con el síndrome neurolépticomaligno.

INVEGAQll no se ha evaluado o usado en una medida apreciable en pacientes con un antecedentereciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Los pacientes con estosdiagnósticos fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización. Debido alriesgo de hipotensión ortostática con INVEGA<1ll, se debe tener precaución en pacientes conenfermedad cardiovascular preexistente (ver Advertencias y precauciones).

Monitoreo: Pruebas de laboratorioNo se recomiendan pruebas específicas de laboratorio.

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INFORMACiÓN OE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Se recomienda que los médicos analicen las siguientes cuestiones conprescribir INVEGA~.

,Hipotensión ortostática 1Se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de hipotensión ortostátic8, particularmente almomento de iniciar el tratamiento, reiniciar el tratamiento o aumentar la dosis [véase Adverlencias yPrecauciones).

Interferencia con el desempeño cognitivo y motorDado que INVEGA@tiene el potencial de deteriorar el juicio, el pensamiento o las habilidadesmotoras, se debe advertir a los pacientes acerca de los riesgos de operar maquinarias peligrosaJ,incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza de que la terapia con INVEGAoll) no los afectkde manera adversa [véase Advertencias y Precauciones}.

EmbarazoSe debe advertir a las pacientes que notifiquen a su médico si han quedado embarazadas oplanean quedar embarazadas durante el tratamiento con INVEGA<!l[véase Uso en Poblacione~Específicas (8.1)}.

LactanciaINVEGA@ debe administrarse con precaución durante el periodo de lactancia. Los beneficiosconocidos de la lactancia deben sopesarse con los riesgos desconocidos de la exposición de lolslactantes a la paliperidona. [véase Uso en Poblaciones Específicas}. IMedicamentos concomitantes 1Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico si están tomando, o planean toma~,algún medicamento de venta libre o de venta bajo receta, dada la posibilidad de interaccioneismedicamentosas {véase Interacciones medicamentosas}.

AlcoholSe debe advertir a los pacientes que eviten la ingesta de alcohol mientras estén tomandoINVEGAIlD

• [véase Interacciones medicamentosas}.

Exposición al calor y la deshidrataciónSe debe advertir a los pacientes acerca de los cuidados necesarios para evitar la sobreexposiciónal calor y la deshidratación. [véase Advertencias y precauciones}.

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11'114

,Comprimidos de liberación prolongada de INVEGA@(paliperidon

Administración •Se debe informar a los pacientes que los comprimidos de INVEGAIlD deben tragarse enteros con laayuda de líquidos, sin masticarlos, partirlos o triturarlos. La medicación está contenida dentro de u'n. .recubrimiento no absorbible diseñado para liberar la droga a una velocidad controlada. Elrecubrimiento del comprimido se elimina del cuerpo junto con los componentes insolubles d~l

. nÚ9leo; los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan algo parecido a dncomprimido en las heces. [véase Posología y administración}.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Potencial de INVEGA@para afectar a otros fármacosDados los efectos primarios de la paliperidona sobre el SNC [véase Reacciones Adversas (6.1,6.2)}, INVEGA@ debe administrarse con precaución cuando se lo combina con otros fármacos deacción central o alcohol. La paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y otrosagonistas de la dopamina.

Dado su potencial para inducir la hipotensión ortostática, puede observarse un efecto aditivocuando INVEGA@ se administra con otros agentes terapéuticos que tienen este potencial [véaseAdvertencias y Precauciones].

No se espera que paliperidona cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes confármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Los estudios in vitro enmicrosomas de hígado humano demostraron que la paliperidona no inhibe sustancialmente ?I

~~:1b~~~r;~~~~~~ 6~;;~~;9~~~a~~~~6~~ ~~P~~1i,Sa;~~~:s yd~~~~~~.m~o~~~Ot'a~~~I,u~:n~~espera que la paliperidona inhiba la depuración de los fármacos metabolizados por estas ví~Smetabólicas de un modo clínicamente relevante. Tampoco se espera que la paliperidona tengapropiedades inductoras de la enzima. !

,A altas concentraciones, paliperidona es un débil inhibidor de la P-glucoproteína (P-gp). No existendatos in vivo disponibles y se desconoce si tiene efectos clínicos relevantes.

La interacción farmacocinética entre INVEGAI')y litio es poco probable.

En un estudio de interacciones medicamentosas, la coadministración de INVEGAI') (12 mg una vezpor día durante 5 días) con divalproex sódico en comprimidos de liberación prolongada (500 mg a2000 mg una vez por día) no afectó los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario(AUC24h y Cmax.ss) del valproato en 13 pacientes estabilizados con este fármaco. En un estud(oclínico, las concentraciones plasmáticas promedio de los sujetos tratados con dosis estables d;evalproato fueron similares cuando se añadió INVEGAIl!l3-15 mg/día al tratamiento con valproato,existente.

Potencial para que otros fármacos afecten a INVEGA@Paljperidona no es un sustrato de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 y CYP2C19, de modo que es pocoprobable que presente una interacción con inhibidores o inductores de estas isoenzimas. Mientraslos estudios in vitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 pueden estar mínimamente implicados en elmetabolismo de la paliperidona, los estudios in vivo no muestran que la eliminación por estasenzimas haya disminuido; de hecho, s610contribuyen con una pequeña fracción de la depuracióntotal del cuerpo. Los estudios in vitro han demostrado que la paliperidona es un sustrato de P-gp.

La coadministración de 6 mg de INVEGAI') una vez por día con 200 mg de carbamazepina dosveces por día (un fuerte inductor de CYP3A4 y P-glucoproteína [P-gp]) causó una disminución dealrededor del 37% en la media de Cmax y AUC de la paliperidona en estado estacionario. Estadisminución está causada, en gran medida, por un aumento del 35° la depuración renal de lapaliperidona. Una disminución menor en la cantidad de fárma excret o de manera inalterada en

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laL N.;:w. W 1141-+

1039

Paliperidona se metaboliza en cantidades limitadas por CYP2D6 {véase Farmacologfa clínica(12.3)]. En un estudio de interacción con sujetos sanos en el que se coadministró una dosis únicade 3 mg de INVEGA~ con 20 mg diariOSde paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6), lasexposiciones promedio de la paliperidona fueron 16% más altas (le de 90%: 4, 30) en 10$metabolizadores extensivos de la CYP2D6. No existen estudios sobre paroxetina en dosis másaltas y se desconoce si tiene efectos clínicos relevantes. ILa coadministración de una dosis única de INVEGAoID 12mg con divalproex sódico en comprimido.sde liberación prolongada (2 comprimidos de 500 mg una vez por dia) produjo un aumento dealrededor del 50% en la Cmax y el AUC de la paliperidona. Debe considerarse una reduccíón de ladosis de INVEGA<!lcuando se lo coadministra con valproato después de la evaluación clínica.

La interacción farmacocinética entre INVEGA<!ly litio es poco probable.

USO EN POBLACIONES ESPECiFICASEmbarazo

Embarazo de categoría C

No existen estudios comparativos adecuados de INVEGA@enmujeres embarazadas.

El uso de fármacos antipsicóticos de primera generación durante el último trimestre del embarazoha sido asociado con síntomas extrapiramidales en el neonato. Por lo general, estos síntomas SOh

auto-limitados. No se sabe si paliperidona puede causar signos y síntomas neonatales similarescuando se lo administra cerca del final del embarazo. IEn estudios de reproducción animal, no se observaron aumentos en las anomalías fetales cuandolas ratas y conejos preñados fueron tratados con hasta 8 veces la dosis máxima de paliperidonarecomendada en humanos (en mg/m2

) durante el período de organogénesis. I

IEfectos no teratogénicos jLos neonatos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo tienenriesgo de experimentar síntomas extrapiramidales ylo abstinencia después del parto. Se hainformado agitación, hipertonia, hipotonía, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria ytrastornos de alimentación en estos neonatos. La gravedad de estas complicaciones ha sidovariada: mientras en algunos casos los síntomas se resolvi on po í solos, en otros casos losneonatos requirieron atención en una unidad de cuidados inÁEj~ivos y J ospitalización prolongada. !'

, alJ o/ante-D,!o 10 a Técnica

Apo erad .0', N , N" "14 p"m"5d"f

En los estudios reproductivos en ratas con risperidona (que convierte extensivamente apaliperidona en ratas y humanos) se observaron aumentos en las muertes de las crías a dosisorales inferiores a la dosis máxima de risperidona recomendada en humanos, en mg/m2 (véase e:lprospecto de la risperidona).

INVEGAdll debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficiopotencial para el feto.

potencial justifica el riesgo

~03g ~-LactanciaPaliperidona se excreta a través de la leche materna en humanos. Los beneficios conocidos de lalactancia deben sopesarse con los riesgos desconocidos de la exposición de los lactantes a lapaliperidona.

Uso pediátricoEn un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 6 semanas de duración se evaluó laseguridad y eficacia de INVEGA@ para el tratamiento de la esquizofrenia en 150 sujetosadolescentes de entre 12 y 17 afias con esquizofrenia que recibieron INVEGA@en un rango d~dosis de 1,5 mg a 12 mg/día.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVEGAdll para el tratamiento de la esquizofreniaen pacientes < 12 años. Tampoco se ha estudiado la seguridad y eficacia de INVEGA<Alpara el,tratamiento del trastorno esquizoafectivo en pacientes < 18 años.

En un estudio con ratas pequeñas, tratadas con paliperidona oral entre los 24 y 73 días de edad, seobservó un deterioro reversible del desempeño durante una prueba de aprendizaje y memoria enhembras solamente, con una dosis sin efecto de 0,63 mg/kg/día, que produjo niveles plasmáticos(AUC) de paliperidona similares a los observados en adolescentes. No se observaron otros efectosconsistentes sobre los comportamientos neurológicos o el desarrollo reproductivo con la dosis másalta evaluada (2,5 mg/kg/día), que produjo niveles plasmáticos de paliperidona de entre 2 y 3 veceslos niveles plasmáticos en adolescentes.

Los perros de pocos días de edad fueron tratados durante 40 semanas con risperidona oral, que.metaboliza extensamente a paliperidona en animales y humanos, a dosis de 0,31, 1,25, o 5mg/kg/día, Se observó una disminución en la longitud y la densidad de los huesos con una dosissin efecto de 0,31 mg/kg/día, que produjo niveles plasmáticos (AUC) de risperidona máspaliperidona similares a los observados en niños y adolescentes que recibieron la dosis máxima derisperidona recomendada en humanos. También se observó un retraso en la maduración sexualcon todas las dosis tanto en los machos como en las hembras. Los efectos descritos más arribamostraron una reversibilidad escasa o nula en hembras después de un período de recuperaciónlibre de fármaco de 12 semanas.

Los efectos prolongados de INVEGA<Alsobre el crecimiento y la maduración sexual no se hanestudiado exhaustivamente en niños y adolescentes.

Uso geriátricoLa seguridad, tolerabilidad y eficacia de INVEGAIKl se evaluaron en un estudio de 6 semanascontrolado con placebo llevado a cabo en 114 sujetos de edad avanzada con esquizofrenia (sujetos2:65 años, de los cuales 21 tenían 75 años o más). En este estudio, los sujetos recibieron dosisflexibles de INVEGA@(3 mg a 12 mg una vez por día). Además, se incluyó un pequeño grupo desujetos de 65 años o más en los estudios de 6 semanas controlados con placebo, en los que lossujetos esquizofrénicos adultos recibieron INVEGA$ en dosis fijas 15 mg una vez por día)

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[véase Estudios clínicos}.65 años.

En general, de la cantidad total de sujetos que participaron en los estudios clínicos sobreesquizofrenia con INVEGA<l!l (n = 1796), incluyendo aquellos que recibieron INVEGA<l!l o placebo,125 sujetos (7,0%) tenían 65 afias o más y 22 sujetos (1,2%) 75 años o más. No se observarondiferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes; en otraexperiencia clínica informada, no se identificaron diferencias de respuesta entre los pacientesjóvenes y de edad avanzada, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunosindividuos mayores.

Se sabe que este fármaco se excreta en cantidades sustanciales por el riñón y que la depuraciónestá disminuida en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa [véase FarmacologíaClínica], por lo tanto, debe reducirse la dosis en estos pacientes. Dado que la probabilidad de quela función renal esté disminuida es mayor en la edad avanzada, debe seleccionarse la dosis concuidado y considerar el monitoreo de la función renal en estos pacientes [véase Posología yAdministración}.

Insuficiencia renal ,La posología debe individualizarse de acuerdo con el estado de la función renal del paciente [véasePosología y Administración}.

Insuficiencia hepáticaNo se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. INVEGA<l!lno ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

REACCIONES AOVERSAS

Perfil general de reacciones adversasLas siguientes reacciones adversas se describen detalladamente en otras secciones del prospecto:

1• Aumento de la mortalidad de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con

demencia {Ver Advertencia Enmarcada y Advertencias y Precauciones] f• Eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes

de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia [Ver Advertenciás yPrecauciones] I

• Síndrome neuroléptico maligno [Ver Advertencias y Precauciones]• Prolongación del intervalo QT [Ver Advertencias y Precauciones]• Discinesia tardía {Ver Advertencias y Precauciones]• Cambios metabólicos [Ver Advertencias y Precauciones]• Hiperprolactinemia [Ver Advertencias y Precauciones]• Potencial de obstrucción gastrointestinal [Ver Advertencias y Precauciones]• Hipotensión ortostática y síncope [Ver Advertencias y Precauciones]• Leucopenja/neutropenia y agranulocitosis [Ver Advertencias y Precauciones]• Potencial de deterioro cognitivo y motor [Ver Advertencias y Precauciones]• Convulsiones [Ver Advertencias y Precauciones]

Al1dreae - ifectora

odera Página27 de42-"'Q. N° 11

•••••••

•

Disfagia {Ver Advertencias y Precauciones]

Suicidio [Ver Advertencias y Precauciones] t 039 2Priapismo [Ver Advertencias y Precauciones}Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) [Ver Advertencias y Precauciones 1Interrupción de la regulación de la temperatura corporal [Ver Advertencias y Precauciones 1Efecto antiemético [Ver Advertencias y Precauciones}Aumento de sensibilidad en pacientes con mal de Parkinson o aquellos con demencia concuerpos Lewy [Ver Advertencias y Precauciones]Enfermedades o afecciones que puedan afectar el metabolismo o las respuestashemodinámicas [Ver Advertencias y Precauciones}

Las reacciones adversas más comunes en los ensayos clínicos realizados con sujetos adultos conesquizofrenia (informadas en 5% o más de los sujetos tratados con INVEGA@ y al menos el doblede la tasa de placebo en cualquiera de los grupos de dosis) fueron síntomas extrapiramidales,taquicardia yacatisia. Las reacciones adversas más comunes en los ensayos cHnicos realizadoscon sujetos adultos con trastorno esquizoafectivo (informadas en 5% o más de los sujetos tratadoscon INVEGA@ y al menos el doble de la tasa de placebo) fueron síntomas extrapiramidales,somnolencia, dispepsia, constipación, aumento de peso y nasofaringitis.

Las reacciones adversas más comunes que se asociaron a la suspensión de los ensayos clínicosrealizados con sujetos adultos con esquizofrenia (causando una suspensión en 1% de los sujetostratados con INVEGA~ fueron trastornos del sistema nervioso. Las reacciones adversas máscomunes que se asociaron a la suspensión de los ensayos clínicos realizados con sujetos adultoscon trastorno esquizoafectivo fueron trastornos gastrointestinales que provocaron la suspensión enel 1% de los sujetos tratados con INVEGA@. [Ver Reacciones adversas).

,La seguridad de INVEGAIlll fue evaluada en 1205 sujetos adultos con esquizofrenia que participaronen tres ensayos controlados con placebo, doble ciego, de 6 semanas de duración, de los cuales850 sujetos recibieron INVEGAIlll en dosis fijas que variaron de 3 mg a 12 mg una vez al día. Lainformación presentada en esta sección derivó de datos agrupados de estos tres ensayos. Tambiénse incluye información adicional sobre seguridad de la fase con control de placebo del estudio demantenimiento a largo plazo, en el que los pacientes recibieron INVEGA@ en dosis diarias dentrodel rango de 3 mg a 15 mg (n = 104).

La seguridad de INVEGA@ fue evaluada en 150 sujetos adolescentes de 12 a 17 años conesquizofrenia que recibieron INVEGAIlll en el rango de dosis de 1,5 mg a 12 mg/día en un ensayocontrolado con placebo, doble ciego y de 6 semanas de duración.

La seguridad de' INVEGAIlll también fue evaluada en 622 sujetos adultos con trastornoesquizoafectivo que participaron en dos ensayos cHnicos controlados con placebo, doble ciego y de6 semanas de duración. En uno de estos ensayos, 206 sujetos fueron asignados a uno de los dosniveles de dosis de INVEGAIlll: 6 mg con la opción a reducir a 3 mg (n = 108) o 12 mg con la opciónde reducir a 9 mg (n = 98) una vez al día. En el otro estudio, 214 sujetos recibieron dosis flexiblesde INVEGAIlll (3-12 mg una vez al día). Ambos estudio incluyeron sujetos que recibieron INVEGA@ya como monoterapia o como un adyuvante de los estabilizadores del estado de ánimo yloantidepresivos. Los eventos adversos durante la exposición al ratamiento del estudio fueronobtenidos por encuesta general y los registraron inve 'gadores cHnicos usando su propia

Página 28 de 42fa Técnica

ApoderadaM ••l, N ••~. ~.11>1.1A

'~\~~~

terminología. En consecuencia, para proporcionar una estimación más significativa de la proporcló .'~,.,:0f~~~,f:de mdlvlduos que expenmentaron eventos adversos, los eventos fueron agrupados en categonas ~estandarizadas usando terminología MedDRA.

A lo largo de esta sección, se informan reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventosadver~os que fueron conside.rados estar razonablemente as~:iados con. el uso de W~AGA<ltl r)(reacciones adversas al medicamento) en base a la evaluaclon exhaustiva d~~rQ¡ í--'disponible sobre eventos adversos. Por lo general, una asociación causal de INVE~~ se puedeestablecer de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicosse llevan a cabo bajo condiciones variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en losensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayosclínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Reacciones adversas frecuentemente observadas en ensayos clínicos doble ciego ycontrolados con placebo - Esquizofrenia en adultos y adolescentes

Pacientes adultos con esquizofreniaLa Tabla 4 enumera las incidencias agrupadas de reacciones adversas informadas en los tresestudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración y con dosis fija realizados conadultos. Se indican las que ocurrieron en el 2% o más de los sujetos tratados con INVEGA@encualquiera de los grupos de dosis y para los que la incidencia en los sujetos tratados con INVEGA<ltlen cualquiera de los grupos de dosis fue mayor que la incidencia de los sujetos tratados conplacebo.

59

12 mguna vezpor día(N=242)

53

9mguna vezpor día(N=246)

47

3mguna vezpor día(N=127)

48

(N=355)

Placebo

37

Tabla 4. Reacciones adversas informadas por ~2% de sujetos adultos conesquizofrenia tratados con INVEGA@ en tres ensayos clínícos a corio plazo,controlados con placebo y con dosis fija*

Porcentaje de pacientesINVEGA"6mguna vezpor día(N=235)

Clasificación porsistema y órganoTérmino derivado deldiccionarioPorcentaje total desujetos conreacciones adversas

Trastornos cardíacosBloqueo 1 2 O 2 1atrioventricular deprimer gradoBloqueo de rama 2 3 1 3 <1Arritmia sinusal O 2 1 1 <1Taquicardia 7 14 12 12 14

Trastornos

Página 29 de 42

gastrointesti nalesDolor abdominal 1superiorBoca seca 1Hipersecreción salival <1

Trastornos generalesAstenia 1Fatiga 1

Trastornos delsistema nerviosoAcatisia 4Mareos 4Síntomas 8extrapiramidalesDolor de cabeza 12Somnolencia 7

1

2O

22

4610

116

3

3<1

<11

357

129

2

11

22

8420

1410

2

22

10518

1411

TrastornosvascularesHipotensión ortostática 1 2 1 2 4

* La tabla incluye reacciones adversas que fueron informadas en el 2% o más de los sujetos encualquiera de los grupos de dosis de INVEGA@y que ocurrieron con una mayor incidencia queen el grupo tratado con placebo. Los datos se agrupan a partir de los tres estudios; uno incluyólas dosis diarias de INVEGA~ de 3 mg y 9 mg, el segundo estudio incluyó 6 mg, 9 mg y 12 mg, yel tercer estudio incluyó 6 mg y 12 mg [ver Estudios clínicos (14)]. Los sintomas extrapiramidalesincluyen los términos discinesia, distonía, trastorno extra piramidal, hipertonía, rigidez muscular,oculogiria, parkinsonismo, y temblores. La somnolencia incluye los términos sedaCión ysomnolencia. La taquicardia incluye los términos taquicardia, taquicardia sinusal y aumento delritmo cardiaco. Los eventos para los que la incidencia de INVEGA@fue igualo menor que elplacebo no se enumeran en la tabla, pero incluyeron lo siguiente: vómitos.

Pacientes adolescentes con esquízofreniaLa Tabla 5 enumera las reacciones adversas informadas en un estudio controlados con placebo ycon dosis fija realizado con sujetos adolescentes de 12 a 17 años con esquizofrenia. Se indican lasque ocurrieron en el2% o más de los sujetos tratados con INVEGAaDencualquiera de los grupos dedosis y para los que la incidencia en los sujetos tratados con INVEGA@en cualquiera de los gruposde dosis fue mayor que la incidencia de los sujetos tratados con placebo.

Tabla 5. Reacciones adversas informadas por 2:2% de sujetos adolescentes conesquizofrenia tratados con INVEGA@en un ensayo clínico controlado con placeboy con dosis fíja*

Porcentaje de pacientesINVEGA@

Placebo 1,5 mg 3 mguna vez una v

12mguna vez

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~-"?C~{ ¡-DUO,\~y~,,. , :'V

Clasificación por por día por día por día por díav. ."

;; DE ~:,\"

sistema y órgano (N=51 ) (N=54) (N=16) (N=45) (N=35)Término derivado del ~,O392diccionarioPorcentaje total de 43 37 50 58 74sujetos conreacciones adversas

Trastornos cardíacosTaquicardia O O 6 9 6

TrastornosgastrointestinalesBoca seca O O O O 3Hipersecreci6n salival O 2 6 2 OInflamación de la O O O O 3lenguaVómitos 10 O 6 11 3

Trastornos generalesAstenia O O O 2 3Fatiga O 4 O 2 3

Infecciones einfestacionesNasofaringitis 2 4 O 4 O

ExploracionescomplementariasAumento de peso O 7 6 2 3

Trastornos delsistema nerviosoAcatisia O 4 6 11 17Mareos O 2 6 2 3Síntomas O 4 19 18 23extrapiramidalesDolor de cabeza 4 9 6 4 14Letargia O O O O 3Somnolencia 4 9 13 20 26Parálisis lingual O O O O 3

TrastornospsiquiátricosAnsiedad 4 O O 2 9

Trastornos delsistema reproductor y

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de la mamaAmenorreaGalactorreaGinecomastia

OOO

oOO

6OO

O4O

•

Trastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosEpistaxis O O O 2 O

* La tabla incluye reacciones adversas que fueron informadas en el 2% o más de los sujetos encualquiera de los grupos de dosis de INVEGA@y que ocurrieron con una mayor incidencia que enel grupo tratado con placebo. Los síntomas extrapiramidales incluyen los términos crisisoculogírica, rigidez muscular, rigidez musculoesquelética, rigidez de nuca, tortícolis, trismo,bradicinesia, rigidez en rueda dentada, discinesia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipertonía,hipocinesia, contracciones musculares involuntarias, marcha parkinsoniana, parkinsonismo,temblor, agitación. La somnolencia incluye los términos somnolencia, sedación e hipersomnia. Elinsomnio incluye los términos insomnio e insomnio inicial. La taquicardia incluye los términostaquicardia, taquicardia sinusal y aumento del ritmo cardíaco. La hipertensión incluye los térm,inoshipertensión y aumento de la presión sanguínea. La ginecomastia incluye los términosginecomastia e hinchazón de la mama.

Reacciones adversas frecuentemente observadas en ensayos clínicos doble ciego ycontrolados con placebo - Trastorno esquizoafectivo en adultos

La Tabla 6 enumera las incidencias agrupadas de reacciones adversas informadas en los dosestudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración realizados con sujetos adultos. Seindican las que ocurrieron en el 2% o más de los sujetos tratados con INVEGA$ y para los que laincidencia en los sujetos tratados con INVEGA@fuemayor que la incidencia de los sujetos trat?doscon placebo.

Tabla 6. Reacciones adversas informadas por ~2%de sujetos adultos con trastornosesquizoafectivo tratados con INVEGA@en dos ensayos clínicos controlados conplacebo y doble ciego*

Porcentaje de pacientes

Placebo

Clasificación por sistema y órgano(N=202)

INVEGA.3-6 mguna vezpor díarango dedosis fija

(N=108)

INVEGA@9-12 mguna vezpor diarango dedosis fija

(N=98)

INVEGA@3-12 mguna vezpor diadosísflexible

(N=214)Término derivado del diccionarioPorcentaje total de sujetos con 37reacciones adversas

48

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Trastornos cardíacosTaquicardia 2 3 1

~0392Trastornos gastrointestinalesMalestar abdominal/dolor abdominal 1superiorConstipación 2Dispepsia 2Náuseas 6Malestar estomacal 1

1

458O

o

5681

3

4652

Trastornos generalesAstenia 1 3 4 <1

Infecciones e infestacionesNasofaringitis 1Rinitis OInfección de las vías respiratorias 1superiores

Exploraciones complementariasAumento de peso 1

Trastornos del metabolismo y de lanutriciónAumento del apetito 1

Trastornos musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoDolor de espalda 1Mialgia <1

Trastornos del sistema nerviosoAcatisia 4Disartria OSíntomas extrapiramidales 8Somnolencia 5

T,rastornos psiquiátricosTrastornodel sueño <1

212

5

5

12

412012

2

532

4

4

14

641712

3

312

4

4

31

62128

O

T,rastornos respiratorios, torácicosy mediastínicosTos 1 1Dolor faringolaríngeo <1 O*La tabla i!lcluye eventos adversos que fueron informados en elcualquiera de los grupos de dosis de INVEGA<!Iy que o

Monoterapia versus terapia adyuvanteLos diseños de los dos ensayos clínicos a doble ciego, controlados con placebo, de 6 semanas deduración en sujetos con trastorno esquizoafectivo incluyeron la opción de que los sujetos recibieranantidepresivos (excepto inhibidores de la monoaminooxidasa) y/o estabilizadores del estado deánimo (litio, valproato o lamotrigina). En la población de sujetos evaluados para seguridad, 230(55%) sujetos recibieron INVEGA@como monoterapia y 190 (45%) sujetos recibieron INVEGA@como un adyuvante de los estabilizadores del estado de ánimo y/o antidepresivos. Al compararestas 2 subpoblaciones, sólo se produjo náuseas con una mayor frecuencia (~3% de diferencia) ensujetos que recibieron INVEGA@comomonoterapia.

Suspensión por reacciones adversas

Ensayos de esquizofreniaLos porcentajes de sujetos que suspendieron debido a reacciones adversas en los tres estudios deesquizofrenia controlados con placebo, de 6 semanas de duración y con dosis fija realizados conadultos fueron del 3% y 1% para los sujetos tratados con INVEGA<!ly placebo, respectivamen~e.Los motivos más frecuentes para la suspensión fueron trastornos del sistema nervioso (2% y 0% enlos sujetos tratados con INVEGA~ y placebo, respectivamente).

Entre las reacciones adversas del estudio controlado con placebo, de 6 semanas de duración y condosis fija realizado con adolescentes con esquizofrenia, sólo la distonia produjo la suspensión «1%de sujetos tratados con INVEGA<!l).

Ensayos de trastornos esquizoafectivosLos porcentajes de sujetos que suspendieron debido a reacciones adversas en los dos estudios detrastorno esquizoafectivo controlados con placebo, de 6 semanas de duración con adultos fuerondel 1% y <1% para los sujetos tratados con INVEGAilll y placebo, respectivamente. Los motivos másfrecuentes para la suspensión fueron trastornos gastrointestinales (1% Y0% en los sujetos tratadoscon INVEGA@yplacebo, respectivamente).

Reacciones adversas relacionadas con la dosis

Ensayos de esquizofreniaSegún los datos agrupados de los tres estudios controlados con placebo, de 6 semanas deduración y con dosis fija en sujetos adultos con esquizofrenia, lo os adversos que ocurrieroncon una incidencia mayor al 2% en los sujetos tratados c n INVE A'f!), las incidencias de lossiguientes eventos adversos aumentaron con la dosis: so ole ia, hipotensión ortostática,

ndre Viajantee -Diw ora Técni

a a Página 34 de 42Mal. Nac. N" 11414

'Aacatisia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipertonía, parkinsonismo e hipersecreción salival. ~.;.'la mayoría de estos eventos, la mayor incidencia se observó, principalmente, con la dosis de 12 /}t EN1~'i'

yen algunos casos con la dosis de 9 mg. 039 ?En el estudio con control de placebo, de 6 semanas de duración y con dosis f~adOlescentescon esquizofrenia, los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia >2% en los sujetostratados con INVEGAlIl

, las incidencias de los siguientes eventos adversos aumentaron con ladosis: taquicardia, acatisia, síntomas extrapiramidales, somnolencia y dolor de cabeza.

Ensayos de trastorno esquizoafectivoEn un estudio con control de placebo, de 6 semanas de duración, de dosis alta y dosis baja ensujetos adultos con trastorno esquizoafectivo, se produjeron acatisia, distonía, disartria, mialgia,nasofaringitis, rinitis, tos, y dolor faringolaríngeo con mayor frecuencia (es decir, una diferencia deal menos 2%) en sujetos que recibieron dosis más altas de INVEGA@en comparación con sujetosque recibieron dosis más bajas.

Diferencias demográficasUna examinación de los subgrupos de población en los tres estudios controlados con placebo, de 6semanas de duración y con dosis fija en sujetos adultos con esquizofrenia y en los dos estudioscontrolados con placebo, de 6 semanas de duración en sujetos adultos con trastornoesquizoafectivo, no revelaron evidencia alguna de diferencias clínicamente relevantes en laseguridad sobre la base del sexo o la raza sola y no hubo ninguna diferencia sobre la base de laedad (ver Uso en poblaciones específicas).

Síntomas extra piramidales (EPS)Los datos agrupados a partir de los tres estudios controlados con placebo, de 6 semanas deduración y con dosis fija en sujetos adultos con esquizofrenia proporcionaron información conrespecto a los EPS emergentes del tratamiento. Se usaron diversos métodos para medir los EPS:(1) resultado global de Simpson-Angus (cambio medio desde el inicio) que evalúa ampliamente.elparkinsonismo, (2) escala global de clasificación clínica Escala de Evaluación de Acatisia deBarnes (cambio medio desde el inicio) que evalúa la acatisia, (3) uso de medicacionesanticolinérgicas para tratar los EPS emergentes (Tabla 7), y (4) incidencia de informes espontáneosde EPS (Tabla 8). Para la Escala Simpson-Angus, los informes de EPS espontáneos y el uso demedicaciones anticoJinérgicas, hubo un aumento relacionado con la dosis observada para las dosisde 9 mg y 12 mg. No se observaron diferencias entre el placebo y las dosis de 3 mg y 6 mg deINVEGA<l!Ipara ninguna de estas mediciones de EPS.

Tabla 7. Síntomas Extrapiramidales (EPS) emergentes del tratamiento evaluadospor incidencia de escalas de clasificación y uso de medicación anticolinérgica -Estudios de esquizofrenia en adultos

M••t. N••c. N" 11414

Porcentaje de pacientesINVEGA"

Placebo 3mg 6mg 9mguna vez una vez una vez

Grupo EPS por día por día por dia(N=355) (N=127) (N=235) N=2 )

Parkinsonismoa 9 11 3 15

12 mguna vezpor día(N=242)14

Página 35 de 42

922

722

49

610

Acatisiab 6Uso de medicaciones 10anticolinérgícasC

a Para parkinsonismo, el porcentaje de pacientes con resultado global Simpson-Angus >0,3(resultado global definido como la suma total del resultado de ítems dividido por el número de qítems) •••• 03~,.

b Para Acatisia, el porcentaje de pacientes con resultado global de la Escala de évai!:tclon deacatisia de Barnes ~2

e Porcentaje de pacientes que recibieron medicaciones anticolinérgicas para tratar EPSemergentes

Tabla 8. Eventos adversos relacionados con síntomas extrapiramidales (EPS)emergentes del tratamiento por término preferente de MedDRA - Estudios deesquizofrenia en adultos

12 mguna vezpor día(N=242)26

por día(N=246)25

una vez9mg

Porcentaje de pacientesINVEGA"6mguna vezpor día(N=235)10

3mguna vezpor día(N=127)13

Placebo

(N=355)11

Grupo EPSPorcentaje total depacientes con AErelacionados con EPSDiscinesia 3 5 3 8 9Distonía 1 1 1 5 5Hjperquinesia 4 4 3 8 10Parkinsonismo 2 3 3 7 6Temblor 3 3 3 4 3

El grupo discinesia incluye: discinesia, trastorno extrapiramidal, contracción muscular, discinesiatardíaEl grupo distonía incluye: distanía, espasmos musculares, oculogiria, trismos El grupo hiperquinesiaincluye: acatisia, hiperquinesiaEl grupo parkinsonismo incluye: bradicinesia, rigidez de la rueda dentada, sialorrea, hipertonía,hipoquinesia, rigidez muscular, dureza muscutoesquelética, parkinsonismo.El grupo temblor incluye: temblor

En comparación con los datos de los estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los datc;>sagrupados de los dos estudios controlados, de 6 semanas de duración en sujetos adultos contrastorno esquizoafectivo, mostraron tipos y frecuencias similares de EPS según la medición pormedio de escalas de clasificación, el uso de medicación anticolinérgica, y los reportes espontáneosde eventos adversos relacionados con EPS. Para sujetos con trastorno esquizoafectivo, no seobservó un aumento relacionado con la dosis de EPS para parkinsonismo con la escala Simpson-Angus o acatisia con la Escala Barnes de Clasificación de Acatisia. Se observó un aumentorelacionado con la dosis con reportes espontáneos de EPS de hiperquinesia y distonía y en el usode medicamentos anticolinérgicos.

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12775

~)3-12mlllllaO 3c,Juna ve~'_-po~día rango dedosis flexible

(N=246)17

138711

Porcentaje de pacientesINVEGA"

9.12 mguna vezpor díarango dedosis fija(N=9S)22

3-6 mguna vezpor díarango dedosis fija(N=10S)23

Placebo

(N=202)de 11

Grupo EPSPorcentaje totalpacientes con AErelacionados con EPSDiscinesia 1 3Distonía 1 2Hiperquinesia '5 5Parkinsonismo 3 14Temblor 3 12

El grupo discinesia incluye: discinesia, contracción muscularEl grupo distonía incluye: distonía, espasmos musculares, oculogiriaEl grupo hiperquinesia incluye: acatisia, hiperquinesia, agitaciónEl grupo parkinsonismo incluye: bradicinesia, sialorrea, hipertonía, rigidez muscular, durezamusculoesquelética, marcha parkinsoniana, parkinsonismoEl grupo temblor incluye: temblor

Las incidencias de los eventos adversos relacionados con EPS en los estudios de esquizofrenia lnadolescentes indicaron un patrón relacionado con la dosis similar al de los estudios en adultds.Hubo incidencias notablemente superiores de distonía, hiperquinesia, temblor y parkinsonismo énla población adolescente en comparación con los estudios en adultos (Tabla 10). I

Tabla 10, Eventos adversos relacionados con síntomas extrapiramidales (EPS)emergentes del tratamiento por término preferente de MedDRA. Estudios deesquizofrenia en sujetos adolescentes

P'9'M 37 ''í'

17141114

12mguna vezpor día(N=35)40

6mg

1111

una vezpor día(N=45)22

6O66

Porcentaje de pacientesINVEGA"3mguna vezpor día(N=16)25

422O

1,5 mguna vezpor día(N=54)6

OOOO

(N=51)O

Placebo

Grupo EPSPorcentaje total depacientes con AErelacionados con EPSHiperquinesiaDistoníaTemblorParkinsonismo

6262oDiscinesia

El grupo hiperquinesia incluye: acatisiaEl grupo distonia incluye: distonía, contractura muscular, crisis oculogírica, parálisis lingual,torticolisEl grupo temblor incluye: temblor ~n~9 fJEl grupo parkinsonismo incluye: rigidez de la rueda dentada, trastorno extrapirami~l~i~ezmuscularEl grupo discinesja incluye: discinesia, contracciones musculares involuntarias

DistoníaEfecto de clase: Los síntomas de distonia, contracciones anormales prolongadas de gruposmusculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros dias del tratamiento.Los síntomas dist6nicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces derivando enten~i6n de la garganta, dificultad para tragar, dificultad al respirar, y/o protrusión de la lengua.Mientras estos sintomas pueden ocurrir con dosis bajas, ocurren más frecuentemente y con mayC?rseveridad con altas potencias y en dosis mayores de antipsicóticos de primera generación. Seobserva un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de jóvenes. ~,Alteraciones en las pruebas de laboratorio 1En los datos agrupados de los tres estudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración ycon dosis fija en sujetos adultos con esquizofrenia y de los dos estudios controlados con placebq,de 6 semanas de duración en sujetos adultos con trastorno esquizoafectivo, las comparacione'sentre los grupos no revelaron diferencias médicamente importantes entre INVEGA~ y placebo e~las proporciones de sujetos que experimentan cambios potencial y cHnicamente significativos en lahematologia de rutina, análisis de orina o quimica sérica. De manera similar, no hubo diferencia'sentre INVEGA$ y placebo en la incidencia de suspensiones debido a los cambios en hematologi~,análisis de orina o química sérica, incluso cambios medios desde el inicio en las mediciones deglucosa, insulina, c-péptido, triglicéridos, HDL, LDL Y colesterol total en ayuno. Sin embargÓ,IN~'EGA@se asoció con aumentos en la prolactina sérica [ver Advertencias y precauciones (5.l)}.1

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización deINVEGA" ILas siguientes reacciones adversas tuvieron lugar en <2% de los sujetos tratados con INVEGAilll enlos (grupos de datos de ensayos clínicos de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo indicadosanteriormente. Lo siguiente también incluye otras reacciones adversas informadas con cualquierfrecuencia por sujetos tratados con INVEGAilll que participaron en otros estudios clinicos.

Trastornos cardíacos: bradicardia, palpitaciones

Trastornos oculares: trastorno de los movimientos oculares

Trastornos gastrointestinales: flatulencias

Trastornos generales: edema,Tra~tornos del sistema inmunológico: reacción anafilácticaI

Infecciones e infestaciones: infección del tracto urinario

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I

Exploraciones complementarias:aspartato amin01ransferasa

aumento de la alanina aminotransferasa y aumento de laI

SOBREDOSIFICACI6N

Experiencia en humanos

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor en extremi~adf O3 9 2Trastornos del sistema nervioso: opistótonos

Trastornos psiquiátricos: agitación, insomnio, pesadilla,s

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: molestia en las mamas, menstruaciónirregular, eyaculación retrógrada

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: congestión nasal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, rash

Trastornos vasculares: hipertensión

La seguridad de INVEGA<ltItambién se evaluó en un ensayo a largo plazo diseñado para evaluar ejlmantenimiento del efecto con INVEGA<ltIen adultos con esquizofrenia {(ver Estudios clfnicos (14)}.En general, los tipos de reacciones adversas, frecuencias y gravedades durante la fase iniciallabierta de 14 semanas de este estudio fue comparable con los observados en los estudio~controlados con placebo, de 6 semanas de duración y con dosis fija. Las reacciones adversaéinformadas durante la fase doble ciego a largo plazo de este estudio fueron similares en tipo ~gravedad a las observadas en la fase inicial abierta de 14 semanas. 1

IExperiencia posterior a la comercialización ,Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación detNVEGA@: angioedema, obstrucción intestinal, priapismo, inflamación de la lengua, discinesiatardía, incontinencia urinaria y retención urinaria; dado que estas reacciones fueron informadas demanera voluntaria por una población de tamaño incierto, es imposible estimar su frecuencia demanera confiable.

Reacciones adversas informadas con risperidonaPaliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona. Las reacciones adversas informadascon risperidona pueden encontrarse en la sección REACCIONES ADVERSAS del prospecto de IJrisperidona. t

I;,I,

Si bien la experiencia de sobredosis con paliperidona es limitada, entre los pocos casos de!sobredosis informados en los estudios previos a la comercialización se estimó que la ingestión más'alta de INVEGA@ fue de 405 mg. Los signos y síntomas observados incluyen síntomas'extrapiramidafes y marcha inestable. Otros signos y síntomas nciales se consideran elresultado de una exageración de los efectos farmacológicos onocid s de la paliperidona, por,

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l ',' .....~

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ejemplo, apatía y somnolencia, taquicardia e hipotensión, y prolongación de QT. En un paciente ,,'~ <: :"Y

con sobredosis se informó Torsade de paintes y fibrilación ventricular.

Paliperidona es el principal meta bolito activo de la risperidona. La experiencia de sobredosisinformad~ con risperidona puede encontrarse en la sección SOBREDOS1FICACIÓN del P¡;fSO~9 2de este farmaco. I .

!Manejo de la sobredosisDado que no existe ningún antídoto específico para la paliperidona, deben adoptarse medidas desoporte adecuadas continuar con la meticulosa supervisión médica y monitoreo clínico hasta que elpaciente se recupere. Cuando se evalúan las necesidades de tratamiento y la recuperación, debetenerse en cuenta tanto la característica de liberación prolongada del producto como laadministración de múltiples fármacos. ¡.

En caso de sobredosis aguda, establecer y mantener una vía aérea y asegurar una adecuada,oxigenación y ventilación del paciente. Debe considerarse el lavado gástrico (después de laintubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con uhlaxante.

La sobredosis puede causar embotamiento, convulsiones o reacción distónica en la cabeza y elcuello y, por lo tanto, genera un riesgo de aspiración durante la émesis inducida. !El monitoreo cardiovascular debe comenzar inmediatamente e incluir un monitore!electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias. Si se administra un tratamient6antiarrítmico, debe tenerse en cuenta que la disopiramida, la procainamida y la quinidina conUevaAun riesgo teórico de producir efectos de prolongación de QT adicionales en pacientes coAsobredosis aguda de paliperidona. De manera similar, las propiedades alfa-bloqueantes del bretili6podrían añadirse a las de la paliperidona y conducir a una hipotensión problemática.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas adecuadas, tales como laadministración de fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (debe evitarse el uso dd,epinefrina y dopamina debido a que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en elcontexto de un bloqueo alfa inducido por la paliperidona). En caso de síntomas extrapiramidalesseveros,se debeadministraruna medicaciónanlicolinérgica.. IAnte la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse conlos Centros de Toxicología de: . ~,Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez - Tel: (011) 4962-6666/2247

Hospital A. Posadas - Tel: (011) 4654-6648 Y 4658-7777

ABUSO Y DEPENDENCIA

Sustancia controladaINVEGA$ (paliperidona) no es una sustancia controlada.

Abuso

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V-;...'Ji""'~'"i~iP

Paliperidona no se ha estudiado de manera sistemática en animales o humanos debido a sL<~-gpotencial de abuso. Es imposible predecir cuál será el grado de error, desvío y/o abuso en I~administración de un fármaco con actividad sobre el SNC una vez que haya sido comercializado.En consecuencia, deben evaluarse cuidadosamente los antecedentes de drogadicción k,implementar una estrecha vigilancia de los pacientes para detectar cualquier signo pe lJlCi1trQ1~2o a,puso de INVEGAilll (por ej., desarrollo de la tolerancia farmacológica, aumentos El! W Msis,conductas adietivas).

DependenciaPaljperidona no sepotencial de

ha estudiado de manera sistemática en animales o humanos debido a suI

PRESENTACiÓN

Los comprimidos de liberación prolongada de lNVEGA<ll (paliperidona) están disponibles en laSsig~ientes concentraciones y envases. Todos los comprimidos tienen forma de cápsula.

Los comprimidos de 3 mg son de color blanco, y se encuentran disponibles en envasesconteniendo 28, 49 Y 56 comprimidos de Liberación Prolongada. ILos comprimidos de 6 mg son de color beige, y se encuentran disponibles en envases conteniendo28, 49 Y 56 comprimidos de Liberación Prolongada. 1

Los, comprimidos de 9 mg son de color rosado, y se encuentran disponibles en envasesconteniendo 28, 49 Y 56 comprimidos de Liberación Prolongada. ILos comprimidos de 12 mg son de color amarillo, y se encuentran disponibles en envasesconteniendo 28, 49 Y 56 comprimidos de Liberación Prolongada.

CONSERVACION y MANIPULACION

Temperatura entre 15°C y 30°C. Proteger de la humedad.

MANTENER FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE OE LOS NIÑOS.

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.

Certificado N° 54.432

Director Técnico: Georgina Rodriguez, Farmacéutica. Bioquímica

Elaborado en ALZA Corporation,

700 Eubanks Drive, Vacaville,

us

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Elaborado en Janssen Cilag Manufacturing LLC,

State Road 933, Km 0.1, Mamey Ward, Gurabo,

Puerto Rico, USo

Acondicionado y estuchado en Janssen-Cilag SpA,

Via C. Janssen,

Borgo San Michele, Latina,

ITALIA.

Importado por JANSSEN CILAG Farmacéutica S.A.,

Mendoza 1259 (C1428DJG), Ciudad de Buenos Aires,

ARGENTINA.

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Fecha de última revisión:

. ,

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