Démence vasculaireou part vasculaire des démences?

Christophe TZOURIOInserm U1219, Bordeaux

La démence vasculaire : un problème de définition

Maladie d'Alzheimer (MA)Neurodégénérative, pas d’atteinte vasculaire

Processus lent

Facteurs de risque: âge, sexe, faible niveau d'éducation,

histoire familiale, apoE4,...

Démence VasculaireDémence post-AVC, maladie des petits vaisseaux,…

Lésions vasculaires

Autres démences : mixtes, corps de lewy, etc.

– Démences vasculaires : groupe très hétérogène

– Fréquence entre 7% to 47% selon le critère (Hachinski Ischemic Score ; DSM IV ; ICD 10 ; NINDS-AIREN ; ADDTC)

– MA : comment exclure une composante vasculaire (clinique, radiologique or neuropathologique)?

– Classification difficile/impossible dans un grand nombre de cas

La démence post-AVC

Leys et al, Lancet Neurol, 2005

Démence après un AVC20 à 30% des patients ayant eu un AVC sont déments à

1 an (50% à 25 ans)Risque de démence multiplié par 2

Facteurs de risque de la démence post-AVCAge et éducationAVC antérieurType et sévérité de l’AVCStatut cognitif avant l’AVC

Prévention de la démence post-AVC?

La démence dans PROGRESS6105 patients avec antécédent d’AVCPerindopril ± indapamide ; 28% réduction risque AVC410 diagnostic de démence ; 108 post-AVC

Actif(n = 3051)

Placebo(n = 3054)

Age, ans (SD) 64 (10) 64 (10)

Femmes (%) 30 30

ApoE4 (%) 22 22

MMSE médian 29 (27-30) 29 (27-30)MMSE = 30 (%) 41 41

Avec AVC

Sans AVC

Total

Evts

actif placebo

Actif

meilleur

Placebo

meilleur

Risk reduction

(95%CI)

43

150

193

65

152

217

34% (3 to 55%)

1% (-24 to 22%)

12% (-8 to 28%)

0.5 2.0

Odds ratio

1.0

Risque de démenceavec et sans récidive d’AVC

Et la démence “vasculaire” hors-AVC?

Formes rares d’atteinte des petits vaisseauxex. CADASIL

Mais au fond, la forme la plus fréquente de démence vasculaire sans AVC...

... c’est la maladie d’Alzheimer

Viswanathan, Rocca & Tzourio, Neurology 2009

1) A l’échelle individuelle

Chez une personne exposée au risque de démence par lésions dégénératives, la survenue de petits infarctuspourrait avoir un impact considérable : la Nun study

Infarctus cérébraux et démence : Nun study

• 678 femmes 75 à 102 ansniveau universitaire

• Bilan cognitif

• Autopsie chez 102 45 démentescritères neuropath MA chez 61Infarctus chez 39

Snowdon et al. JAMA. 1997;277:813-817.

Type of Location of Infarct

Proportion Demented (No. Demented/

No. at Risk)

Adjusted OR for Dementia (95% CI)

1-2 lacunar infarcts in basal ganglia, thalamus, or deep white matter

0.93 (14/15) 20.7 (1.5-288.0)

³1 large infarcts in lobes of neocortex 0.75 (9/12) 6.7 (0.9-48.3)

No brain infarcts 0.57 (21/37)

Ê Prévention des lésions vasculaires chez les patients ayant une MA en cours

2) A l’échelle de la populationLa plupart des démences sont mixtes…Diminuer la charge vasculaire permettrait de retarder l’entrée dans la démence clinique et doncde la prévenir

La réduction des lésions vasculaires cérébrales serait la mesure la plus efficace pour diminuer la

fréquence des démences

Future dramatic increase in the number of cases(Brookmeyer 2007)

2006 : 26 million people with dementia

2050 : 106 million

Most dementia cases (60 to 70%) in developing countries ; 300% increase in India and China by 2040

No known curative or preventive treatment

Delaying onset of disease would be efficientBrookmeyer et al. Alzheimer's and Dementia 2007

1-year delay = 9.2 million fewer cases in 2050

Most cases of patients needing a high level of care

Prévenir la démence vasculaire

Stratégie N° 1 : abaisser le risque vasculaire chez tous

¡ Various patterns§ U shaped, J shaped

¡ The effect of HTN seems to vary according to age

70 75 80 85Age

140

160

180

SBP mmHg

150

170

Non-demented

Alzheimer

Skoog et al. Lancet1996

¡ There is an association between HTN and cognitive decline/dementia

¡ 1 seul (Syst-Eur) montre une réduction du risque de démence§ Patients > 65 ans§ CCB (nitrendipine) vs. Placebo§ N=1,238, âge moyen 70 ans§ 50% réduction du risque de démence (p=0.04)§ Mais basé sur 32 cas seulement

Essais sur HTA incluant le risque de démence

First authorYear Studies

Sample size (N°events/N°patients)

Type of effect Main results

Wang J.G.

2003

PROGRESSSCOPESHEPSyst-Eur

642/18,196 fixed 0.89 (95%CI 0.75-1.04) ; P=0.15

Feigin V.

2005

PROGRESSSCOPESHEPSyst-Eur

883/23,505 random 0.80 (95%CI 0.63-1.02) ; P=0.07

Peters R.

2008

HYVETPROGRESSSHEPSyst-Eur

786/16,595 random 0·87 (95% CI 0·76–1·00); p=0·045

McGuiness B.

2008

SCOPESHEPSyst-Eur

232/15,295 fixed 0.89 (95%CI 0.69-1.16) ; P=0.38

McGuiness B.

2009

HYVETSCOPESHEPSyst-Eur

495/15,427 fixed 0.89 (95%CI 0.74-1.07) ; P=0.21

AHA statement, Stroke 2011

Essais mal calibrés pour étudier la démence§ Suivi insuffisant pour étudier la démence§ Patients ayant un haut niveau cognitif à l’entrée dans l’essai§ Perdus de vue pouvant être lié à la cognition§ Qualité du diagnostic de démence

Commentaires

HTA et démence : Ê Relation HTA-démence claireÊ Mais absence de démonstration d’inversion de l’effetÊ Essai pivot complexeÊCommencer par des groupes à haut risque : les HSB

Stratégie N°2 : abaisser le risque chez les patients ayant des

lésions vasculaires cérébrales

Lésions vasculaires cérébrales

White MatterHyperintensities

(WMH)

LacunarBrain Infarcts

(Lac-BI)

DilatedPerivascular Spaces

(dPVS)

CerebralMicrobleeds

(CMB)

Ces marqueurs sont très fréquents : - HSB chez 90 à 100% des sujets âgés ; - Infarctus silencieux : 20% à 30% (5 à 10 ´ fréquence des AVC !)

Ils sont tous associés à une augmentation du risque de démence

Vermeer et al, Lancet Neurol, 2007

5-10%

10-20%

20-40%

Fréquence des infarctus silencieux

HSB et risque de démence

Volume HSB (Prins , Arch Neurol. 2004)1077 people ; 60 to 90 yearsFollow-up of 5.2 years, 45 demented

HR (per SD) =1.67 (1.25-2.24)

Infarctus silencieux (Vermeer , NEJM 2005)

HR =2.26 (1.09 to 4.70)

Population générale : The Rotterdam study

Patients ayant un AVC (Dufouil et al, Stroke 2009)

Baseline WML grade n/N RR 95% CI

No WMLMild or Moderate WMLSevere WML

4/957/87

13/44

11.3 [0.4-5.1]7.6 [1.9-31.2]

Systematic review and meta-analysis on the association of WMH burden with incident dementia

Debette & Markus, BMJ 2010

Association maintainedafter adjustment for:- Vascular RFs- Interim stroke- MRI brain infarcts

Mechanisms underlying association of WMH with dementia remain unclear

¡ Direct damage to cortical-subcortical circuits passing through the white matter§ Particularly crucial for executive function

¡ Interaction with pathological changes related to AD and thereby accelerate their clinical expression, or vice versa.§ Cerebral hypoperfusion à altered clearance of Aβ

§ Aβ = potent vasoconstrictor, impaired cerebrovascular regulation

myelin degeneration and rarefaction, proliferative astrogliosis and fibrinoidchanges

Debette & Markus, BMJ 2010

Schmidt, Acta Neuropathol 2011

Courtesy S. Debette

§ White matter lesion volume is inversely associated withglobal and regional brain volumes, in 3C-Dijon and otherstudies

Godin et al., CVD 2009

§ Longitudinal data from the Austrian Stroke Prevention Studysuggest that progression of white matter lesions precedes loss in parenchymal volume in older non-demented people

Schmidt, Ann Neurol 2005

Cavities around the vessels

Usually < 3 mm but some larger

Causes and consequences poorly known

Association entre hypertension et HSBCardiovascular Health Study, ARIC, Framingham, 3C

Association plus forte en cas d'HTA soutenueEVA study, Rotterdam study

Sévérité des HSB augmente avec le niveau de PASARIC study

La mise en place d'un ttt antihypertenseur ralenti l'évolution des HSB

3C

Ê Forte suspicion de relation causale entre HTA et HSB

the aim of the MRI sub-study was to try to see if it was possible to prevent the occurrence

of WML by lowering BP

192 patients in 10 French centers of the PROGRESS trial ; 2 MRIs, inclusion and 3 year FU

Placebo

(N=103)

Active

(N=89)P

Volume of incident WMH 2.0 (6.8) 0. 4 (2.8) 0.047

Volume of incident WML by initial grade of WML

No WML

Mild to moderate

Severe WML

0

1.3 (1.0)

7.6 (1.0)

0.09 (0.8)

0.9 (1.0)

0

0.93

0.60

0.001MAIS…..

MAIS

Petits effectifs : résultats faiblement significatifs

Patients ayant un antécédent d'AVC

Bilan cognitif limité (MMSE)

Essai LEOPOLD(LEukoaraiosis and blOod Pressure

reduction in OLD people)

Essai multicentrique de prévention des lésions cérébrales d'origine vasculaire

visibles à l'IRM chez les patients ayant une plainte cognitive

¡ Limitation de l’évolution des HSB par abaissement de la pression artérielle

¡ Essai randomisé PROBE (Prospective randomized open blinded end-point)

¡ Patients 60 à 85 ans, consultant pour plainte cognitive, avec ou sans démence mais sans détérioration profonde (MMSE≥20)

¡ Grade modéré à sévère d'HSB

¡ HTA (PAS-PAD ≥ 140/90 mmHg) traitée ou non

¡ Comparaison de deux stratégies : § stratégie « renforcée » visant une PAS < 135 mmHg ;§ stratégie « usuelle » basée sur la prise en charge

habituelle du soin courant.

¡ 820 patients ; tirage au sort stratifié sur âge, sexe et centre, suivi 3 ans

¡ IRM à l’entrée dans l’étude, et à 36 mois

¡ Critère principal sur l'évolution des HSB, critèressecondaires sur cognition et démence

¡ Financement PHRC ; 2015

Conclusions et perspectives

1) La prévention de la démence post-AVC par abaissement de la pression artérielle a été démontrée, mais aucune preuve pour les autres variétés de démence vasculaire

2) Il est plus efficace de raisonner en ‘part vasculaire’ surtoutes les démences plutôt que des différentes formesde démence

3) Cette charge vasculaire peut se mesurer via les lésionsvasculaires cérébrales qui sont :

- Très fréquentes, même chez des sujets normaux- Fortement associées au risque de démence (et de MA) et plus

globalement à un vieillissement accéléré du cerveau- Liées causalement à l’HTA

4) Un essai sur des populations larges (hypertendus) étanttrop complexe à réaliser, une première étape serait de faire la preuve sur des populations à haut risque comme les personnes ayant des lésions vasculaires cérébrales

Ê Essai LEOPOLD comme preuve de concept chez les patients ayant uneHTA et des HSB

5) L’étape suivante = essai pivot de démonstration de la prévention de la démence par abaissement du risquevasculaire dans une population générale (hypertendus? Diabétiques?...) sera guidé par les essais sur les lésionsvasculaires cérébrales