Dominique Guerrot

Cours DES - 31 Mai 2012

Anomalies du Transport Rénal du NaTubulopathies Héréditaires & HTA

Monogéniques Rénales

Réabsorption du Na le long du Néphron

200 l à 140 mmol/lsoit 650 g

1,5 l à 200 mMsoit 6,5 g

Transports Tubulaires : Notions de Base

Na+

X

Na+

X

Na+

Voie paracellulaire

Voie transcellulaire

3Na+

2K+

ATPSang (CPT)

Pôle baso-latéral

UrinePôle apical

(3)Na+

(2)K+

Na+(3)

K+ K+

mV± ±

Na+Na+

Na+

Na,K-ATPase

Transports Tubulaires : Notions de Base

Anse de Henlé

(2)K+

Ca2+

Mg2+

Urine Sang

(3)Na+

(2)K+

Na,K-ATPase

NKCC2

(3) Na+

(3) K+

(6) Cl-

(2)Cl-

(4)Cl-

CLCK2

(3) K+

ROMK

Anse de Henlé

(2)K+

Ca2+

Mg2+

(3)Na+

(2)K+

Na,K-ATPase

NKCC2

(3) Na+

(3) K+

(6) Cl-

(2)Cl-

(4)Cl-

CLCK2

(3) K+

ROMK

Anse de Henlé

S = +3 S = -3

(2)K+

Ca2+

Mg2+

(3)Na+

(2)K+

Na,K-ATPase

NKCC2

(3) Na+

(3) K+

(6) Cl-

(2)Cl-

(4)Cl-

CLCK2

(3) K+

ROMK

Anse de Henlé

S = +3 S = -3

5-10 mV + -

(2)K+

Ca2+

Mg2+

(3)Na+

(2)K+

Na,K-ATPase

NKCC2

(3) Na+

(3) K+

(6) Cl-

(2)Cl-

(4)Cl-

CLCK2

(3) K+

ROMK

Anse de Henlé

S = +3 S = -3

5-10 mV + -

FurosémideBumétanide

SYNDROME DE BARTTER DE TYPE I (mutation SLC12A1)

Syndrome de Bartter Type I

NKCC2

Syndrome de Bartter Type I

• Polyurie massive dès la période intrautérine

• Hydramnios

• Perte de sel dès la naissance

• Hypercalciurie

SYNDROME DE BARTTER DE TYPE II (mutation KCNJ1)

Canal potassique ROMK

Syndrome de Bartter Type II

Syndrome de Bartter Type II

• Polyurie massive dès la période intrautérine

• Hydramnios

• Perte de sel dès la naissance

• Hyperkaliémie

SYNDROME DE BARTTER DE TYPE III (mutation CLCNKB)

Canal chlore ClCKB

Syndrome de Bartter Type III « Classique »

Syndrome de Bartter Type III « Classique »

• Phénotype très variable

• En général :

• Début post natal

• Hypomagnésémie modérée

• Pas d’hypercalciurie

SYNDROME DE BARTTER DE TYPE IV (mutation BSND)

Barttine: Sous-unité β de CLCKA&B

B

Syndrome de Bartter Type IV/V

SYNDROME DE BARTTER DE TYPE V (mutation CLCKA&B)

Syndrome de Bartter Type IV/V

• CLCKB, exprimée dans le tubule rénal et dans

les cellules marginales de la strie vasculaire de

l’oreille interne

• Surdité congénitale

• Sévérité +++ du syndrome de perte de sel

Tube Contourné Distal

5-10 mV- +Urine Sang

Ca2+

ECaC

Cl- CLCK

NCC

Na+

Cl-

Na+

K+

K+

Thiazide

(1) Ca2+

(3) Na+

Ca2+

Tube Contourné Distal

Génétique du Tube Contourné Distal et Na

• Diminution réabsorption Na– Bartter Type III (ClCKB)

– Gitelman (NCC)

• Augmentation réabsorption Na– Gordon = HHF = Pseudohyperaldo Type II (WNKs)

SYNDROME DE BARTTER de type III (mutation CLCNKB)

Syndrome de Bartter Type III

SYNDROME DE GITELMAN (mutation SLC12A3)

Syndrome de Gitelman

Syndrome de Gitelman

Gitelman: 25 cas / million HCTZ: ~ 1% population caucasienne

• Hypomagnésémie < 0,75 mmol/l

• Hypocalciurie Ca u / Créat u < 0,2 mmol/mmol

• Hyperaldostéronisme secondaire• Hypokaliémie < 3,5 mmol/l

• Alcalose métabolique HCO3 > 28 mmol/l

Gitelman, Trans Am Physicians 1966 Knoers, OJRD 2008

Contraction du volume extracellulaire Réabsorption accrue de sodiumdans la branche ascendante anse Henle via activation NKCC2

Augmentation du voltage transépithélial

Réabsorption accrue du calcium dans le tubule proximal

Ca2+

Favre G, CJASN 2012

Inconstante

Mécanisme supposé de l’hypocalciurie

Diminution expression TRPM6 dans TCD Baisse réabsorption Mg

Mg+

Nijenhuis, J Clin Invest 2005Voets, J Biol Chem 2004

Mécanisme de l’hypomagnésémie

Inconstante

+ /- Diminution potentiel de membrane

Mécanisme de l’hypokaliémie

Fuite sodée Hypovolémie Activation SRAA

PA d

iast

oliq

ue

PA sy

stol

ique

Ji, Nature Genetics 2008

Série Française: HTA chez 4/15 patients, en particulier après 40 ans

L’hypertension artérielle n’écarte pas le diagnostic

Pression artérielle et syndrome de Gitelman

Balavoine, EJE 2011

Présentation clinique

Balavoine, EJE 2011 Lin, JCEM 2005

• Age moyen au diagnostic : 24 à 36 ans

• Patients symptomatiques : > 60%

• Mais diagnostic fortuit fréquent ++

Présentation clinique

Cruz, Kidney Int 2001

n =50

Très Fréquentes Fréquentes Occasionnelles Rares

(>50%des patients) (20-50% des patients) (<20% des patients) (Cas rapportés)

Appétence pour le sel Malaise Survenue avant 6ans Crises convulsives

Crampes, faiblesse musculaire, douleur

Polyurie Retard de croissance Tachycardie ventriculaire

Asthénie Arthralgies Ataxie Rhabdomyolyse

Vertige Chondrocalcinose Signe de Trousseau, tétanie

Vision floue

Nycturie Allongement de l’espace QT

Vomissements Pseudotumeur cérébrale

Soif, polydipsie Accès fébriles (enfant) Constipation Calcifications sclérochoroïdales

Paresthésies Enurésie

Palpitations Paralysie

Hypotension artérielle

Riveira- Munoz, Pediatr Nephrol 2007

Présentation clinique

Présentation clinique

Cruz, Kidney Int 2001

Formes peu symptomatiquesFormes fluctuantes

Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Inconstantes

Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des casQuand hypokaliémie

Formes peu symptomatiquesFormes fluctuantes

Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Inconstantes

Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas

Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l*

Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles)7 mutations récemment rapportées

Quand hypokaliémie

2 mutations pathogènes15 patients

- 6 homozygotes- 9 hétérozygotes composites

Une mutation hétérozygote 6 patients

Pas de mutation pathogène5 patients

* exclusion prise de laxatifs, diurétiques,alcool, drogues, HAP, réglisse Balavoine, EJE 2011

Formes peu symptomatiquesFormes fluctuantes

Hypomagnésémie (50%) Hypocalciurie (83%) Inconstantes

Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas

Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l

Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles)7 mutations récemment rapportées

Quand hypokaliémie

2 mutations pathogènes15 patients

- 6 homozygotes- 9 hétérozygotes composites

Une mutation hétérozygote 6 patients

Pas de mutation pathogène5 patients80% de mutations de SLC12A3

Balavoine, EJE 2011

Formes graves

Arythmies cardiaques décrites dans le syndrome de Gitelman

Quelques cas d’arrêt cardiaque

Allongement intervalle QT dans 50% des cas

Bettinelli, Kidney Int 2002

Formes graves

Défauts de perfusion

myocardique à l’effort

Scognamiglio, Eur J Clin Invest 2008

64±5%

43±9%

65±4%

78±5%

FEV

G %

Formes graves

Rhabdomyolyse liée à l’hypokaliémie

Von Vigier RO, Pediatr Nephrol 2010

Une dizaine de cas décrits

Eviter hypokaliémie profonde <2,5mmol/l(sels de potassium, diurétiques épargneurs de potassium)

Consulter rapidement en cas de diarrhée, vomissementsLutte contre hyperaldostéronisme secondaire: réhydratation, NaCl

si QT allongé: Objectif K > 3mmol/l Eviter sports de compétition Attention aux excès d’alcool Attention aux traitements qui allongent le QT

Cortesi, Pediatr Nephrol 2010

Prévention arythmie et rhabdomyolyse

Chondrocalcinose articulaire

Gutierrez, Rheumatology 2010

Calcifications ligament transverse de l’atlas

Calcifications méniscales

Hypomagnésémie

Diminution solubilité pyrophosphate Ca

Syndrome de Gitelman et grossesse

Première grossesse Deuxième grossesse

Balavoine, EJE 2011

Syndrome de Gitelman acquis

Syndrome de Gougerot-Sjogren

Anticorps anti NCCT ?

Kim YK, Am J Kidney Dis 2008

Après transplantation rénale (… donneur atteint)

Bansal , Int Urol Nephrol 2011

Confirmation diagnostique: Test au thiazidique

Colussi, CJASN 2007

Administration HCTZ 50 mgMesure excrétion fractionnelle Cl maximale induite par le diurétique dans les 3 heures (recueil urinaire/30mn)

Cohorte de patients GS ou BS prouvé génétiquement

GS, n=41 (18 enfants, 22 adultes)BS n=7 (5 types 1, 2 types III)Pseudo BS, n=3 (2 prises cachées de diurétique, 1 vomissement)

Confirmation diagnostique: Test au thiazidique

Colussi, CJASN 2007

Confirmation diagnostique: Test au thiazidique

Colussi, CJASN 2007

Recherche mutation du gène SLC12A3

- Atteinte autosomique récessive- Gène SLC12A3 situé en 16q13, codant pour NCCT- Plus de 110 mutations décrites

Simons, Nat Genet 1996

2 tubes EDTAA adresser au Dr Vargas-PoussouDépartement de GénétiqueService du Pr Jeunemaitre HEGP 20- 40 rue Leblanc75908 Paris cedex 15

Tubulopathies avec Perte de Na : Résumé

Seyberth HJ, Nature Rev Neph 2008

Génotype / Phénotype

Seyberth HJ, Nature Rev Neph 2008

Syndrome de Gordon = PHA2 = FHH

Pseudohypoaldo type II ou Hypertension Hyperkaliémique Familiale

• Transmission autosomique dominante

• Hyperkaliémie

• Acidose métabolique hyperchlorémique

• Rénine basse, aldostérone normale/basse

• Petite taille, retard intellectuel, anomalies dentaires

• Sensibilité aux thiazidiques et régime sans NaCl Garovic, Nat Rev Neph 2008

Syndrome de Gordon = PHA2 = FHH

ProbandMotherDaughterSon

365810 6

MFFM

26.225.417.815.2

160/100170/95120/80110/70

5.6-6.45.2-5.75.3-5.5 5.5-5.8

74654237

P.R.A(ngAI/ml/h)

18-262217-2116-20

111112111113

0.08-0.50.4

152-14491

++ +++++

ProbandMotherDaughterSon

Age(years)

Sex(M/F)

BMI(Kg/m2)

BP(mmHg)

K+(mmol/L)

Creatinine(µmol/L)

CO2T(mmol/L)

Cl-(mmol/L)

Aldo(pg/ml)

Responseto HCTZ

X.Jeunemaître

Hoorn EJ, JASN 2011

WNKs - Je te tiens tu me tiens….

L-WNK1 KS-WNK1

WNK1 Expression

Cl-Na+Cl-

NCC

WNK4

L-WNK1 KS-WNK1

K+

ROMK

WNK4

claudinsP

ENaC Na+

L-WNK1

SGK1

Nedd4-2

pP

ECaC Ca2+

APICAL

BASOLATERAL

P

rP

Ex1 Ex4a

?

KS-WNK1

WNKs

X.Jeunemaître

L-WNK1 KS-WNK1

WNK1 Expression

Cl-Na+Cl-

NCC

WNK4

L-WNK1 KS-WNK1

K+

ROMK

WNK4

claudinsP

ENaC Na+

L-WNK1

SGK1

Nedd4-2

ECaC Ca2+

APICAL

BASOLATERAL

P

?

KS-WNK1

Régime Riche en K+

WNKs

X.Jeunemaître

L-WNK1 KS-WNK1

WNK1 Expression

Cl-Na+Cl-

NCC

WNK4

L-WNK1 KS-WNK1

K+

ROMK

WNK4

claudinsP

ENaC Na+

L-WNK1

SGK1

Nedd4-2

pP

ECaC Ca2+

APICAL

BASOLATERAL

P

rP

Ex1 Ex4a

?

KS-WNK1

FHH deletion

WNKs

X.Jeunemaître

Hyperkaliémie du Gordon : 2 Mécanismes

(1) Augmentation activité NCC entraîne

diminution de la charge en Na au CCD

(1) Moindre échange Na/K secondaire

(2) Diminution de l’activité de ROMK

Garovic, Nat Rev Neph 2008

Canal Collecteur

30-60 mV +-

Na+(3)(3)Na+

(2)K+

(2) K+

ENaC

ROMK

Urine Sang

Na,K-ATPase

CCD: Cellule Principale

Rôle central du MR

Staruschenko A, Comp Physiol 2012

SpironolactoneEplérénone

Amiloride

Génétique du Canal Collecteur et Na

• Diminution réabsorption Na

– Perte de fonction MR – Perte de fonction ENaC

• Augmentation réabsorption Na

– Excès Apparent en Minéralocorticoïdes (11bHSD2)– HTA Exacerbée par la Grossesse (MR L810)– Liddle (ENaC)

Perte de Fonction du MR (Pseudohypoaldo 1)

• Perte de NaCl néonatale

• Tendance à l’hyperkaliémie

• Hyperaldo secondaire

• Amélioration avec supplémentation NaCl

Transmission Autosomique dominante Sporadique

Autosomique récessive

Retard de croissance Vomissements

Présentation clinique

Perte de sel variable Déshydratation

Perte de sel importante Déshydratation sévère Infections du système respiratoire

Hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, aldostéronémie et réninémie élevées

Paramètres biologiques

Traitement Supplémentation en sodium

Mécanisme pathogénique

Résistance rénale aux minéralocorticoïdes

Résistance généralisée aux minéralocorticoïdes

Anomalie génétique Mutations de hMR Mutations des sous-unités de ENaC

Forme rénale Forme généralisée

Pseudo Hypoaldostéronismes Type 1

HTA Monogéniques

Garovic, Nat Rev Neph 2008

11-bHSD2

White PC, Hypertension 1996

Déficit en 11-bHSD2 (AME ou acquis)

White PC, Hypertension 1996

Excès Apparent en Minéralo (AME)

Pathologie autosomique récessive rareHTA sévère dès les premiers mois ou années de vieHypokalémie ++, alcalose métaboliqueHypercalciurie, néphrocalcinoseRénine et Aldo effondrées

Déficit en 11 BHSD2

Traitement - restriction sodée- glucocorticoides- antialdostérones, modamide- autres antihypertenseurs

White PC, Hypertension 1996

Hypertension exacerbée par la grossesse

La progestérone est un activateur puissant du récepteur MR_L810 (antagoniste sur le MR sauvage)

La spironolactone est agoniste sur MR_L810 (antagoniste sur le MR sauvage)

Na+(3)(3)Na+

(2)K+

(2) K+

ENaC

Suite et fin … Lise !