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DIABETE INSIPIDO
CENTRALE
Dott.ssa Accardo Fabiana
Università La Sapienza di Roma
La neuroipofisi
E’ formata da cellule gliali dette
pituiciti e da processi assonali
che si estendono dai
corpi cellulari dei nuclei
sopraottici e paraventricolari
dell’ipotalamo.
Vengono immagazzinati l’
ossitocina e la vasopressina
o ormone antidiuretico, ADH.
Asse
Ipotalamo-
ipofisi
posteriore
Biosintesi dell’ADH
L’ADH prodotto dai
nuclei ipotalamici viene
incluso in granuli
secretori con una
proteina carrier
chiamata neurofisina e
trasportato a livello
della neuroipofisi da cui
viene secreto.
Controllo della secrezione di
ADHIl principale fattore di regolazione della secrezione di
ADH è l’osmolarità plasmatica o la concentrazione
di soluti nel sangue.
P.Osm= 2 [Na+] +[Glu (mg/dl)/18]+[urea(mg/dl)/2,8 ]
L’osmolarità è avvertita nell’ipotalamo da neuroni
chiamati OSMOCETTORI. Questi stimolano a loro
volta la secrezione di ADH.
Altri meccanismi di regolazione della
secrezione dell’ADH: ruolo del volume
ematico
La secrezione di ADH è anche stimolata da riduzioni della pressione sanguigna e del volume ematico.
Queste variazioni sono avvertite da “recettori di
tensione” nel cuore e nelle grandi arterie.
La perdita del 15-20% del volume ematico per emorragia risulta in una massiva secrezione di ADH.
L’ADH aumenta anche in condizioni di nausea e vomito.
Meccanismi di regolazione della
secrezione dell’ADHL’aumento dell’osmolarità oltre una certa soglia èavvertita dagli osmocettori che inducono la sintesi diADH.
Le concentrazioni ematiche di ADH aumentanocon l’aumentare dell’osmolarità plasmatica.
L’induzione del senso della sete avviene a livelli diosmolarità più alti rispetto a quelli per l’ADH.
Il diabete insipido è una condizione
caratterizzata dall’assunzione di una notevole
quantità di liquidi e dall’escrezione di una
eccessiva quantità di urine diluite, con peso
specifico inferiore a 1005 e osmolalità urinaria
inferiore a quella plasmatica.
Il rapporto osmolalità urinaria/ osmolalità
plasmatica è <1 nelle forme complete.
Diabete insipido
Diabete insipido
Questa condizione patologica si
verifica:
• in seguito alla riduzione quantitativa
della sintesi di AVP o
• alla resistenza alla sua azione.
Si distinguono tre forme:1. diabete insipido centrale secondario a un difetto
quantitativo dell’ormone antidiuretico;
2. diabete insipido nefrogenico, secondario a una
resistenza dei recettori V2 renali all’azione dell’AVP
o a un difetto post-recettoriale. La forma più
frequente è quella X-linked secondaria alla
mutazione del gene Xq28. La forma autosomica
recessiva post-recettoriale secondaria a mutazione
del gene che codifica per i canali dell’acqua
(acquaporina-2) è rara;
3. polidipsia primaria nelle sue forme psicogenica e
dipsogenica.
Cause del diabete insipido centrale
Eziopatogenesi del diabete
insipido centrale
Il diabete insipido centrale dipende da un
difetto di sintesi e/o rilascio di AVP da parte dei
nuclei ipotalamici paraventricolari e sopraottici
in seguito alla loro distruzione o
degenerazione.
Nella maggioranza dei casi si tratta:
• di una condizione acquisita;
• la forma familiare genetica autosomica
dominante è rara.
Diabete insipido centrale: forma
acquisita
La forma acquisita è predominante e
prevalentemente secondaria a processi
infiammatori di natura indeterminata.
Questa condizione è stata per lo più
considerata idiopatica dalla vecchia letteratura,
fino all’avvento della risonanza magnetica
nucleare. Questa tecnica ha permesso di
identificare un ispessimento del peduncolo
ipofisario (con infiltrato linfocitario all’esame
bioptico), non rilevabile precedentemente con
la tomografia assiale computerizzata.
Quadro clinico nei primi mesi di vita
Le manifestazioni cliniche sono variabili a
seconda della causa e dell’età d’insorgenza.
I sintomi principali sono rappresentati da
poliuria e polidipsia, ma nei primi mesi di vita
(forme congenite o genetiche) possono essere
sottovalutati, in quanto prevalgono lo scarso
accrescimento staturo-ponderale fino a
condizioni di distrofia molto grave, l’irritabilità e
l’irrequietezza, il pianto frequente, il vomito, la
stitichezza, la cute secca e pastosa e
l’ipertermia moderata e non spiegabile.
Quando sospettare poliuria/polidipsia nei bambini più piccoli
Difficoltà all’alimentazione
Mancato accrescimento
Irritabilità
Nicturia
Sazietà legata a sola introduzione di
liquidi
Ridotto apporto calorico
Disidratazione borderline
Primi segni da non
sottovalutare
nel lattante
Suzione vigorosa e vomito
Febbre senza causa apparente
Stipsi ostinata
Pannolino eccessivamente bagnato di
urine
Quando sospettare poliuria/polidipsia nei bambini più piccoli
Difficoltà all’alimentazione
Mancato accrescimento
Irritabilità
Nicturia
Sazietà legata a sola introduzione
di liquidi
Ridotto apporto calorico
Disidratazione borderline
Primi segni da non
sottovalutare
nel lattante
Suzione vigorosa e vomito
Febbre senza causa apparente
Stipsi ostinata
Pannolino eccessivamente bagnato di
urine La diagnosi può essere difficile
a causa della aspecificità dei sintomi
ATTENZIONE!
Nelle età successive l’esordio è generalmenteimprovviso in quanto la poliuria si manifestadopo una distruzione di oltre l’80-90% deineuroni ipotalamici.
L’associazione di poliuria e polidipsia conarresto della crescita non è patognomonica dilesione tumorale, come si è ritenuto per lungotempo; le forme infiammatorie sonosovrapponibili in molti casi.
Possono essere presenti sintomi diipertensione endocranica e disturbi visivi.
Quadro clinico nell’età successive
Rischio elevato di disidratazione se non viene mantenuto il
bilancio idrico in pareggio fra entrate e uscite di liquidi
Il lattante
viene alimentato dalla madre che può non aver
riconosciuto la poliuria
può presentare vomito ripetuto
può essere letargico
Il bambino più grande (con senso della sete
conservato)
Chiede insistentemente di bere
Se non vi è restrizione di liquidi può bilanciare
le perdite urinarie
Rischio elevato di disidratazione se non viene mantenuto il
bilancio idrico in pareggio fra entrate e uscite di liquidi
Il lattante
viene alimentato dalla madre che può non aver
riconosciuto la poliuria
può presentare vomito ripetuto
può essere letargico
Il bambino più grande (con senso della sete
conservato)
Chiede insistentemente di bere
Se non vi è restrizione di liquidi può bilanciare
le perdite urinarie
Complicanze gravi della disidratazione e diselettrolitemia:
Convulsioni da severa ipernatremia e disdratazione iperosmolare.
Ritardo mentale (danno cerebrale da iperosmolarità, convulsioni e ipossia)
Exitus per shock ipovolemico o convulsione ipernatriemica
Obiettività clinica:
Lattante irritabile
pannolino bagnato di urine
segni di disidratazione quali:
Secchezza delle mucose
diminuito turgore cutaneo ( spesso assente nella
disidratazione ipernatriemica nonostante la
disdratazione significativa)
ridotta lacrimazione
Tachicardia
Fecaliti in addome
Shock ipovolemico
Diagnosi di diabete insipido centrale
Nei primi mesi di vita la polidipsia e la poliuria possono essere
sottovalutate da genitori e pediatra.
Prevalgono lo scarso accrescimento staturo-ponderale,
l’irritabilità e l’irrequietezza, il pianto frequente, il vomito, la
stitichezza, la cute secca e pastosa nonché la febbre
intermittente.
L’anamnesi familiare e l’informazione circa l’ipotetica data di
esordio, la predilezione per un tipo di bevande nonchè le
caratteristiche della polidipsia (diurna, notturna) sono orientative
per la diagnosi.
L’esordio precoce e l’eventuale associazione a dismorfismi
orienteranno verso una possibile patologia malformativa della
linea mediana.
L’esordio improvviso, e relativamente tardivo, suggerisce una
causa acquisita; frequentemente si associa a difetti ipofisari
multipli.
Quali accertamenti?
Poliuria:
>2000 ml /m2/24 ore
• >150 ml/Kg/24ore alla nascita –primi mesi di vita
• >100 ml /kg/24 ore entro il primo anno
• > 40-50 ml/ Kg/ 24 ore nell’età successive
Definizione:
bilancio idrico con raccolta urine delle 24 ore (osmolarità, elettroliti urinari)
prelievo ematico per osmolarità, glicemia e elettroliti
Diabete insipido: iter diagnostico I
• Quantificazione dell’apporto idrico nelle 24
ore (la raccolta delle urine nei piccoli pazienti
può richiedere una cateterizzazione).
• Un volume urinario > 50- 60 ml/kg/24 ore nei
primi 10 anni di vita e >30-40 ml/kg/24 ore
nelle età successive depone per una poliuria.
Diabete insipido: iter diagnostico II
• Valutazione del Na+ plasmatico e dell’osmolalità
plasmatica e urinaria al mattino.
• I pazienti con diabete insipido centrale o nefrogenico
tendono alla disidratazione cronica e i valori di Na+ e
di osmolalità plasmatica tendono ad essere elevati.
• Valori di Na+ > 143 mEq/l, di osmolalità plasmatica >
295 mOsm/kg/ H2O e di osmolalità urinaria inferiore
a quella plasmatica sono suggestivi di una forma
centrale o nefrogenica.
• In caso di polidipsia primaria i valori plasmatici sono
tendenzialmente normali o ridotti.
Se confermata poliuria?
PS urine del mattino <1002
osmolarità Urine 24h
< 300 mOsm/kg acqua
osmolarità Plasma
>290 mOsm/kg se disidratazione
Na+ plasma: >144 mmol/l
Iperglicemia e glicosuria Diabete mellito
Diabete insipido (DI)
Ipokaliemia e ipercalcemia Difetto di
concentrazione
renale secondario
Conferma di diabete insipido nei casi dubbi
Test dell’assetamento
Restrizione idrica per 7 ore (4 ore per i lattanti) e valutazione di:
Na, K, Osmolarità plasmatica, ADH di base e ogni ora
PS urinario ogni 2 ore
peso del bambino ogni 2 ore per limitare la disidratazione al 2-
5%
interrompere il test
se PS urinario ≥1014 o sete intollerabile o disidratazione >5%
Se persiste poliuria si somministra DDAVP intranasale e si reintegra
l’apporto di liquidi e dopo 4 ore (2 ore nel lattante) si valuta l’osmolarità su
siero e urine
Interpretazione del test dell’assetamento e test
alla desmopressina in paziente con poliuria
Osmolarità urinaria (mOsm/Kg) Diagnosi
Dopo test assetamento Dopo DDAVP
<300 >750 CDI
<300 <300 NDI
>750 >750 pp
300-750 < 750 CDI parziale ?
NDI parziale?
www.endotext.org
Risposta di ADH (VP) durante il test dell’assetamento
NDI: nefrogenico HDI: centrale DDI: potomania
Diabete insipido centrale: diagnosi
radiologica
La RMN nel 95-100% dei soggetti normali
permette di distinguere la neuroipofisi,
iperintensa (nel tempo di rilassamento T1),
dalla adenoipofisi, normodensa, rispetto al
tessuto cerebrale.
La mancata dimostrazione di tale immagine in
un paziente con diabete insipido centrale
manifesto, in assenza di altri segni, deve
suggerire la presenza di una lesione occulta a
carico del sistema nervoso centrale.
Diabete insipido centrale: diagnosi
radiologica
Un altro riscontro radiologico importante è
rappresentato dall’identificazione di un ispessimento
del peduncolo ipofisario associato alla mancata
visualizzazione della neuroipofisi, dimostrato in corso
di diabete insipido secondario a istiocitosi a cellule di
Langerhans, germinoma, diabete insipido idiopatico,
post-infettivo, infiammatorio cronico.
Nel caso di diabete insipido traumatico si può
osservare una sezione del peduncolo associata alla
scomparsa della immagine di iperintensità della
neuroipofisi.
Sezione RMN sagittale di un soggetto
sano. L’adenoipofisi è isointensa rispetto al
tessuto cerebrale (triangolo) e di
dimensioni normale; il peduncolo è di
dimensione normale (testa di freccia);
immagine iperintensa della neuroipofisi
(freccia)
Sezione RMN sagittale di un
soggetto con diabete insipido
(a-b).
Ispessimento del peduncolo
ipofisario (freccia); assenza
dell’immagine ipereintensa
della neuro e adenoipofisi di
dimensione ridotta (testa di
freccia).
Il quadro RMN nella figura 3c corrisponde a un germinoma con evidenza di massa
(freccia), assenza dell’immagine di ipereintensità della neuroipofisi e dimensione
normale della adenoipofisi (testa di freccia).
Sezione RMN sagittale (a) coronale (b) di un soggetto con diabete insipido secondario a
istiocitosi a cellule di Langerhans (a-b). Ispessimento del peduncolo (freccia nera); assenza
dell’immagine ipereintensa della neuroipofisi e adenoipofisi di dimensione ridotta (testa di
freccia bianca). Sezione RMN sagittale (c) e coronale(d) di un soggetto con diabete insipido
centrale secondario a poliendocrinopatia autoimmune. Ispessimento del pediìuncolo (freccia
nera); assenza dell’immagine iperintensa della neuroipofisi e adenoipofisi di dimensione
normale (testa di freccia bianca)
Diabete insipido centrale: diagnosi
radiologica: follow-up radiologico
• L’outcome radiologico del peduncolo normale èimprevedibile con una possibile evoluzione rapidaverso un germinoma o più frequentemente senzamodifiche rispetto al peduncolo riscontrato ispessitoalla prima indagine radiologica.
• La dimensione del peduncolo ispessito può variare eandare incontro a una risoluzione spontanea fino allanormalizzazione, alla parziale atrofia, all’ispessimentoulteriore o alla persistenza cronica dell’ispessimento.
• La biopsia del peduncolo ispessito deve esserelimitata a casi selezionati. In particolare, quando lospessore del peduncolo supera i 6,5 mm, la biopsiadiventa necessaria soprattutto se le dimensionidell’adenoipofisi sono aumentate.
Diabete insipido centrale: diagnosi
radiologica: follow-up clinico
• La comparsa di deficit ipofisari anteriori e in particolar
modo il deficit di ormone della crescita è piuttosto
frequente.
• Il deficit di ormone della crescita compare
precocemente (tempo medio di 0,5 anni) nel caso delle
forme “idiopatiche” rispetto alla condizione associata a
istiocitosi a cellule di Langerhans (tempo medio di 3,5
anni).
• La comparsa di deficit ormonali aggiuntivi è possibile
anche a distanza di lungo tempo e pertanto un attento
follow-up clinico-endocrinologico è importante.
Diabete insipido centrale:
terapia
Nel diabete insipido centrale si ricorre alla
somministrazione di un derivato sintetico noto come
desmopressina (Minirin/DDAVP), ottenuto grazie alla
sostituzione dell’arginina in posizione 8 con la D-
arginina. Possiede attività antidiuretica molto
prolungata e non possiede effetti vasopressori.
La posologia è variabile da 5-20 μg (1-4 spruzzi) ogni
12 ore per la forma nasale e da 0.1-0.3 mg ogni 8 ore
per la forma orale.
SINDROME DA INAPPROPRIATA’
SECREZIONE DI ADH (SIADH)
E’ caratterizzata da una condizione di
eu-ipervolemia ipotonica,
iponatriemica, con urine ipertoniche
ed elevata perdita di sodio, in
presenza di normale funzione renale
e corticosurrenale
QUADRO CLINICO DELLA SIADH
• Sodiemia >125 meq/l: asintomatica
• Sodiemia <125 meq/l: anoressia,
nausea, vomito, cefalea, irritabilità,
confusione, convulsioni, coma
CAUSE PIU’ COMUNI DI SIADH
Tumori (polmonare, pancreatico, duodenale, prostatico, uterino, leucemie)
Malattie del S.N.C.(neoplasie, ematomi subdurali,ecc)
Malattie infiammatorie(encefaliti,meningiti, ecc. )
Malattie polmonari, Broncopn.cronica ostruttiva
AIDS
Ipotiroidismo
Forme idiopatiche
Esercizio fisico intenso
CRITERI PER LA DIAGNOSI DI SIADH
Riduzione osmolarità plasmatica (<275
mosm/Kg)
Osmolarità urinaria >100 mosmol/l
Sodiuria >40 meq/l
Euvolemia
TERAPIA DELLA SIADH
• Rimozione della causa
• Restrizione dell’assunzione di liquidi
• Antagonisti del recettore V2
Se sodiemia < 120 meq/l:
• Soluzione salina ipertonica (NaCl 3%) per una
incremento della sodiemia non superiore a 10-
12 meq nelle prime 24 ore
CAUSE DI IPOSODIEMIA
• Ipovolemia: m. Addison, vomito, diarrea,
emorragia, diuresi osmotica, uso di diuretici,
nefropatia tubulare
• Euvolemia: SIADH, ipotiroidismo,
ipopotasiemia, polidipsia primaria
• Ipervolemica: scompenso cardiaco,
insufficienza epatica, insufficienza renale,
ipoalbuminemia
FORMULE PER CALCOLARE ALCUNI INDICI NEL
TRATTAMENTO DELLE SINDROMI IPO ED
IPEROSMOLARI
