Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Bronchopathies chroniques:actualités thérapeutiques
Dr Lisa Giovannini-Chami
5ème Réunion Respirare 18 mars 2013
Définition, nosologie• Bronchopathie chronique de l’enfant: une définition
ancienne▫ Bronchorrhée chronique plus de un mois par an
• Protracted bacterial bronchitis: ancien concept au goût du jour ?
• BPCO de l’enfant: celà existe-t-il ?▫ Pas de définition, ni de consensus dans la littérature▫ Association
� Symptômes: toux grasse chronique, dyspnée, sibilants� Obstruction non complètement réversible
� Explorations fonctionnelles� Aspect mosaïque sur TDM
Taussid and Landau, Pediatric respiratory MedicineCraven et al., Arch Dis Child 2013
Etiologies BPCO enfant: multiples, hétérogènes
• Hors e-R:▫ Mucoviscidose▫ Dyskinésie ciliaire primitive▫ DDB diffuses autres origines (RGO, DI)▫ Broncho-dysplasie du prématuré▫ Asthme non contrôlé avec obstruction fixée
• Dans e-R▫ Bronchiolites oblitérantes
� Post-greffe MO� Post-virales� Mais aussi mdct, fumées toxiques, Stevens-Johnsons,
connectivites, pneumopathie hypersensibilité chronique, aspiration
Pin I, 1ère journée Respirare
BPCO adulte: définition
• ATS, ERS:▫ Maladie évitable et traitable▫ Obstruction non complètement réversible▫ Progressive▫ Associée à une réponse inflammatoire
pulmonaire anormale à des particules ou gaz nuisibles , en premier lieu la cigarette
▫ Conséquences systémiques
• 4ème cause mortalité (WHO)
Celli BR, ERJ 2004
Physiopathologie BPCO adulte
• Inflammation des voies aériennes:
▫ Activation cellules épithéliales et macrophages
▫ 3 conséquences:
� Fibrose petites voies aériennes
� Emphysème (destruction alvéolaire)
� Hypersécrétion de mucus
Barnes PJ, Nat Review Immunol 2008
Physiopathologie BPCO adulte
Barnes PJ, Nat Review Immunol 2008
Physiopath asthme et BO
Remodelage dans asthme Bronchiolite oblitérante
• Post-virale▫ Inflammation PNN, LT CD8
pouvant persister plusieurs années après agression initiale
▫ Inflammation et fibrose bronchioles type constrictif
Lloyd CM, Nat Review Immunol 2010
Mauad, Ped Pulmonol 2002Lloyd CM, Ped Pulmonol 2004Schlesinger, Ann Diag Pathol 1998
-LA-Anticholinergiques: Tiotropium
-UltraLABA: Indacaterol
Molécules ayant AMM BPCO
Tiotropium Présentation, AMM
• Présentations:▫ Spiriva® 18µg + Handihaler®
AMM 2005▫ Spiriva® Respimat® 2,5µg
AMM 2007▫ Une prise/jour
• Indications: ▫ Traitement bronchodilatateur
continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une BPCO.
• Pédiatrie: ▫ Tolérance et efficacité non établies▫ Déconseillé chez moins 18 ans
Tiotropium Présentation, AMM
• Présentations:▫ Spiriva® 18µg + Handihaler®
AMM 2005▫ Spiriva® Respimat® 2,5µg
AMM 2007▫ Une prise/jour
• Indications: ▫ Traitement bronchodilatateur
continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une BPCO.
• Pédiatrie: ▫ Tolérance et efficacité non établies▫ Déconseillé chez moins 18 ans
Lequel prescrire ?-Etudes Cochrane réalisées avec Handihaler-Augmentation maladies cardio-vasculaires et mortalité avec le Respimat 5 et
10µg. responsabilité du système mist-haler (déposition, pharmaco-cinétique) ?. et des propriétés des anticholinergiques
Jenkins CR, Thorax 2013
Indacaterol Présentation, AMM
• Présentations:▫ Onbrez® Breezhaler® 150 ou
300µg
▫ Une prise/jour
• Indications:▫ Traitement bronchodilatateur
continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints BPCO.
• Pédiatrie:▫ pas d'utilisation justifiée dans
la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)
Indacaterol Présentation, AMM
• Présentations:▫ Onbrez® Breezhaler® 150 ou
300µg
▫ Une prise/jour
• Indications:▫ Traitement bronchodilatateur
continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints BPCO.
• Pédiatrie:▫ pas d'utilisation justifiée dans
la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)
Lequel prescrire ?-FDA a interdit les formes 150 et 300 au profit d’une forme 75µg- Selon FDA: pas de différence d’efficacité significative en balance du risque
LABA d’exacerbation sévère d’asthme
Chowdury, NEJM 2011
Tiotropium vs LABA/UltraLABAEtudes randomisées double aveugle
Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires
VolgelmeierNEJM 2011
vs Salmétéroln= 3707/3669, 1 an
Tiotropium retardeexacerbations
Pas de différence
BriggsPulm Pharmacol Ther2005
vs Salmétéroln=325 /328 , 12 sem
Tiotropium améliore VEMS et CVF post-dose et CVF pré-dose
Moins dans le groupe T
Brusasco 2003 vs Salmétéroln=402 /405 , 12 sem
Tiotropium améliore VEMS (pré,post), dyspnée, HRQL, hospitalisations
VolgelmeierRespi Med 2008
vs Formoterol, vs F+T, vs placebon= 847, 6 mois
Pas de difference T vs F
Pas de différence
BurlERJ 2011
vs Indacateroln=801/797, 12 sem
Indacaterol améliore TDI, SGRQ, utilisation salbutamol
Pas de différence
Donohue AJRCCM 2010(INHANCE)
vs Indacaterol 150, vs I 300, vs placebon=1687, 26 sem
I aussi efficace que T Pas de différence
Tiotropium vs LABA/UltraLABAEtudes randomisées double aveugle
Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires
VolgelmeierNEJM 2011
vs Salmétéroln= 3707/3669, 1 an
Tiotropium retardeexacerbations
Pas de différence
BriggsPulm Pharmacol Ther2005
vs Salmétéroln=325 /328 , 12 sem
Tiotropium améliore post-dose VEMS et CVF et pré-dose CVF
Moins dans le groupe T
Brusasco 2003 vs Salmétéroln=402 /405 , 12 sem
Tiotropium améliore VEMS (pré,post), dyspnée, HRQL, hospitalisations
VolgelmeierRespi Med 2008
vs Formoterol, vs F+T, vs placebon= 847, 6 mois
Pas de difference T vs F
Pas de différence
BurlERJ 2011
vs Indacateroln=801/797, 12 sem
Indacaterol améliore TDI, SGRQ, utilisation salbutamol
Pas de différence
Donohue AJRCCM 2010(INHANCE)
vs Indacaterol 150, vs I300, vs placebon=1687, 26 sem
I aussi efficace que T Pas de différence
Tiotropium+LABA vs LABA vs T
Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires
MahlerThorax 2012(INTRUST-2)
Indacaterol +T vs T2 études //n=1134/1142, 12 sem
Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)
Plus de toux avec association
TashkinCOPD 2009
Formotérol + T vs Tn=255, 12 sem
Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)symptomes et recours albutérol
Pas de différence
VolgelmeierRespi Med 2008
Formotérol +T vs F, vs T, vs placebon= 847, 6 mois
Association améliore bronchodilatation(VEMS post-dose) que F ou T seuls et que P
Pas de différence
AaronAnn Intern Med 2007
Salmétérol +T vs T vs T + fluti-salmétéroln=449, 1 an
Pas de différence sur exacerbationsT + fluti-salmétérolaméliore fonction respi, HRQL, hospitalisations
Pas de différence
Etudes randomisées double aveugle
Tiotropium+LABA vs LABA vs T
Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires
MahlerThorax 2012(INTRUST-2)
Indacaterol +T vs T2 études //n=1134/1142, 12 sem
Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)
Plus de toux avec association
TashkinCOPD 2009
Formotérol + T vs Tn=255, 12 sem
Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)symptomes et recours albutérol
Pas de différence
VolgelmeierRespi Med 2008
Formotérol +T vs F, vs T, vs placebon= 847, 6 mois
Association améliore bronchodilatation(VEMS post-dose) que F ou T seuls et que P
Pas de différence
AaronAnn Intern Med 2007
Salmétérol +T vs T vs T + fluti-salmétéroln=449, 1 an
Pas de différence sur exacerbationsT + fluti-salmétérolaméliore fonction respi, HRQL, hospitalisations
Pas de différence
Etudes randomisées double aveugle
Tiotropium et asthmeAuteur Design, n Bénéfices Effets 2daires
KerntjensNEJM 2012
-2 études //, n=912, 48 w-Adultes avec obstruction fixée après 400 µg salbu(VEMS<80%,CVF<70%) sous >800 µg + LABA et symptomatiques-+ tiotropium Respimat 5 µg vs + placebo
-Bronchodilatationprolongée + efficace. VEMS pré-dose. VEMS post-dose-Délai de la 1 ère
exacerbation (282 vs 226 j) plus long
Pas de différence, pas de décès
PetersNEJM 2010
TALC
-Triple cross-over, n=210, 12 w-Adultes avec VEMS<70% et symptomes (>6j/7 et >2nuits/sem) sous Q-var 80 µg x 2/j-+tiotropium Handihaler 18 µg vs+ salmétérol vs double dose Q-var
-vs double dose CSI. Meilleur DEP (matin, soir). Meilleur VEMS prè-dose. Jours contrôle . Jours sans symptômes
-vs salmétérol. Meilleur VEMS pré-dose. Non infériorité autres CJ
Pas de différence
KerntjensJACI 2011
-cross over, n=107, 8 w x 3-Adultes avec asthme sevère non contrôlé sous CSI fort +LABA (ACT>1,5, VEMS post <80%)-+ tiotropium Respimat 5 µg vs + tiotropium Respimat 10 µg vs + placebo
Meilleure bronchodilatation(VEMS pré et post, FVC pré et post, DEP matin et soir)
Seule différence, DEP matin meilleur avec 10 µg
Pas de différence sauf plus de bouche sèche avec 10 µg
Tiotropium et virus
• Inhibition de l’infection des cellules épithéliales trachélalesin vitro par le RV14
• Même profil que les macrolides (grippe, RSV, RV1B et 16)
• Mécanismes:
▫ diminution ICAM1
▫ diminution endosomes
Yamaya M, ERJ 2012
-Macrolides
-Molécules en développement
Hors AMM
Macrolides et BPCO
• Etude▫ Design:
� randomisée en double aveugle contre placébo
� n=570/572, Azithromycine 250mg/j vs placebo, 1 an
� CJP: délai exacerbation� CJS: HRQL, colonisation
oropharynx, observance
▫ Bénéfices:� Amélioration du délai exacerbation:
266 vs 174 jours� Amélioration qualité de vie� Diminuent acquisition d’une
colonisation bactérienne (12 vs 31 %)� Augmentent la résistance aux
macrolides (81 vs 41%) chez patients non colonisés
� Observance identique
▫ Effets secondaires:� diminution de l’audition 25%vs 20%
Albert RK, NEJM 2011
Macrolides et asthme
• Etude AZISAST▫ Design:
� randomisée en double aveugle contre placébo
� Asthme sévère (>1000µg fluti+LABA) + 2 exacerbations sévères ou LTRI
� n=55/54 adultes Azithromycine 250 mg x 3/sem vs placebo, 26 sem
� CJP: nb exacerbations sévères ou LTRI avec ATBthérapie
� CJS: fonction respiratoire, scores ACQ et AQLQ
▫ Bénéfices:� Pas de différence CJP� Dans sous groupe asthme sévère non
éosinophilique: 0,44 CJP vs 1,03 CJP� Amélioration AQLQ score� Pas de différence score ACQ et
fonction respiratoire
▫ Effets secondaires:� Augmentation portage oro-pharyngé
streptocoques résistant aux macrolides Brusselle GG, Thorax 2013
Nouveaux anti-inflammatoires BPCO adulte ?• Développement de nouveaux macrolides:
▫ Macrolides modifiés chimiquement:� sans propriétés antibiotiques (EM703, CYS0073)� pas encore d’études sur maladies respiratoires
▫ Macrolides conjugués:� de manière covalente� avec corticoïdes, cyclo-oxygénase, 5-lipo-oxigénase inhibiteur� intérêt: accumulation molécule dans cellules inflammatoires grâce
à partie macrolides� études sur souris
• Développement de nouveaux anti-inflammatoires :▫ Inhibiteurs de CXCR2, inhibiteurs de 5-lipooxygénase,
inhibiteurs des protéines activant 5-lipooxygénase, inhibiteurs de MMP, cellules souches
▫ Intérêt chez enfant ?
Cameron EJ, CEA 2012Gross NJ,Chest 2012
Protracted bacterial bronchitis
• Définition:▫ Infection persistente des VAI par bactéries pathogènes comme HI non
typables, Streptoccocus pneumoniae, M. catarrhalis• Epidémiologie:
▫ 40% des toux grasse chronique de l’enfant vus en cs dans centre tertiaire▫ Augmentation de prévalence à l’ère du « c’est pas automatique »▫ Risque évolution vers bronchiectasies
• Physiopath:▫ Biofilm▫ Altération clairance muco-ciliaire (malacies, asthme)
• Diagnostic:▫ Toux grasse▫ Améliorée de manière spectaculaire par 15 J ATB▫ BAL + (réservé aux rechutes après 3 cures ATB)
• Traitement:▫ Durée ATB non précisée 6-8 semaines car 70% de rechute▫ Disparition des symptômes dans 51% des cas après 2 cures et 13%
nécessitant 6 cures ou plusCraven V, Arch Dis Child 2013
Protracted bacterial bronchitis▫ Design:
� Randomisée , double aveugle contre placebo
� Enfants avec toux grasse chronique > 3 semaines
� Amox-acide clav 2 fois/j vs placebo
� CJP: résolution de la toux (dim 75% score de toux ou 3 j sans toux)
▫ Bénéfices:� Résolution de la toux 48 vs
16%
▫ Effets secondaires:� Pas de différence
significative
Marchant J, Thorax 2013
Conclusion
• Pas de nouveauté thérapeutique chez l’enfant
• Mais dans la BPCO adulte, développement intensif sur le plan thérapeutique:▫ Indacatérol▫ Tiotropium
• Des essais dans l’asthme sévère avec obstruction fixée de l’adulte ou avec exacerbation▫ Tiotropium▫ Macrolides
• Place des antibiotiques sans doute à réévaluer