Faut-il toujours avoir peur des bactéries?C’est la fin des antibiotiques ?

Dr Thierry Levent

1. Quelques informations pour donner une idée…

Bactéries 1- Humains 0.

Variable Microbes Humains Facteurs

Nb sur terre 5X10 31 6x10 9 10 22

Masse (tonnes) 5X10 16 3X10 8 10 8

Temps de génération 30 mn 30 ans 5X10 5

Durée sur terre 3,5X10 9 4X10 6 10 3

Elles résistent à tout!

Aux pires chaleursPyrolobus fumarii se reproduit à 113°C , survit jusqu’à 120°C.

Aux milieux acidesFerroplasma acidarmanus s’épanouit à un PH de 1,20 et survit à un PH de 0 .

Au froidMethanogenium frigidum vit à 0°C, au Groenland des bactéries ont été retrouvée vivantes à 3 kilomètres de profondeur depuis 120 000 ans.

A la sécheresse220 000 bactéries/gramme de sable saharien.

Aux fortes pressionsPyrococcus yayanosii survit jusqu’à 1200 atm. (elle meure à moins de 200 atm!)

Elles jouent un rôle clé dans notre santé.

Composition d’Homo sapiens :1 cellule/10 est réellement humaine,1,5 à 2 kg de notre poids sont des bactéries,La proportion de gènes humain est de 0,5%!

La notion de microbiome = Organe à part entière,

Un entérotype pour chacun:170 espèces différentes dont un tiers est connu,3 grands profils bactériens: Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella,Le profil Bacteroides serait lié à un profil inflammatoireLe profil Ruminococcus, favoriserait la bonne santé, Le profil Prevotella est inconnu.Association profils bactériens –pathologies : obésité, crohn, diabète de type II.Interaction constante système immunitaire-flore intestinale.

2. Les bactéries sont armées pour nous poser des problèmes.

Elles peuvent être très adhérentes…Pour déclencher une maladie, les bactéries infectieuses doivent d’abord adhérer à un tissus et pénétrer dans l’organisme .

Ou produire des toxines….

Au sein du biofilm , s’opère un phénomène de communication entre bactéries appelé Quorum sensing.

Toujours plus fort: les bactéries se protègent et discutent entres-elles!

Sur les surfaces, les bactéries vivent dans un biofilm qui les protège.

3. La résistance, c’est génétique et c’est pas d’aujourd’hui!

Des gènes de résistance aux antibiotiques datant de 30 000 ans ont été retrouvés dans le pergisol du Yukon en 2011.

La résistance aux ATB est codée au niveau chromosomique

Gène codant pour la résistance résistance aux ATB

La résistance ça se transmet.

La transmission verticale: peu épidémique

Gène codant pour la résistance aux ATB

Mère

Fille

Cousine

Les plasmides, un morceau de chromosome diabolique!Transmission « mère-fille-cousins-cousines-voisins-voisines… » Bref ça diffuse sec!

Mais les bactéries ont de la ressource…

Plasmide où gènes « sauteurs »

La transmission horizontale: très épidémique

Gène codant pour la résistance aux ATB

Mère

Fille

Cousine

Autre espèce

4. Comment les bactéries résistent-elles aux antibiotiques?

Imperméabilité

Enzymes

Cible modifiée

Efflux

Temps

Foyer infectieux

Antibiotiques

BMR (présence normale par le jeu des mutations chromosomiques)

Bactérie sensible

5. Comment sélectionne-t-on des bactéries résistantes?

Temps

Foyer infectieux

Antibiotiques

BMRBactérie sensible

Temps

Foyer infectieux

Antibiotiques

BMRBactérie sensible

Les problèmes thérapeutiques commencent

Bref vous avez compris: les ATB ça sélectionne mais ça ne crée pas les BMR.

Les docteurs sont trop forts!

6. Mais comment les médecins font-ils pour se mettre dans l’embarras ?

• Mauvais diagnostic• Méconnaissance des recommandations• Promotion des labos

Prescriptions

• Education médicale• Accès facile aux recommandations• Régulation de la promotion des labo

Le médecin

• Mauvais diagnostic• Méconnaissance des recommandations• Promotion des labos

Prescriptions

• Education médicale• Accès facile aux recommandations• Régulation de la promotion des labo

Le médecin

• Sévérité perçue• Méconnaissance de l’impact écologique

Demande du patient

• Education de la population• Régulation des remboursements

Le patient

Association à risques !!!

ATB indiquée ?

ATB plus efficace ?

ATB moins toxique ?

ATB moins chère ?

Spectre + étroit ?

Posologie correcte ?

Rythme correct ?

Voie d’administration correcte ?

Délai d’administration correct ?

Pas dans catégories citées

Oui

Oui

Non

Oui

NonOui

Non

Non

Oui

Oui

Non

Non

Oui

Oui

Non

Non

Oui

Non ATB non indiquée

ATB inadéquate

ATB optimale

Etienne et al. JNI 08

7. En plus les ATB c’est compliqué à prescrire….

» Relation complexe: ˃ Parallélisme entre consommation d’antibiotiques et fréquence des infections

à BMR.˃ Lors d’épidémies d’infections à BMR, les cas ont reçu habituellement

significativement plus d’antibiotiques˃ Les services qui consomment le plus d’antibiotiques ont la plus forte

prévalence d’isolement de BMR ˃ Relation entre la durée d’administration d’antibiotique et le risque de

colonisation et/ou d’infection par des BMR

IDSA/SHEA Antimicrobial Stewardship Guideline 2007 CID

8. Relation causale entre ATB et résistance.

De la ville à l’hôpital: 2,22 DDJ/1000 habitant-jour Vs 28 DDJ/1000 habitant-jour en ville. 30-50% des traitements ATB inadaptés.

Goossens H, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1091-5.

Consommation communautaire d’ATB en 2004.

ATB Souche sauvage

AmoxicillineAmox-Ac ClavC1G-C2GC3GImipénèmeAminosidesFQ

SSSSSSS

Prescription d’amoxicilline

Avant l’ère des ATB: que du bonheur (du moins pour les biens portants…).

L’évolution inquiétante des entérobactéries. Le passif…

ATB Souche sauvage

Β-lactamasesBas niveau

AmoxicillineAmox-Ac ClavC1G-C2GC3GImipénèmeAminosidesFQ

SSSSSSS

S

SSSS

Prescription d’amox-Ac Clav

1° niveau de sélection

ATB Souche sauvage

Β-lactamasesBas niveau

Β-lactamasesHaut niveau

AmoxicillineAmox-Ac ClavC1G-C2GC3GImipénèmeAminosidesFQ

SSSSSSS

S

SSSS

SSS

Prescription de C3G ou FQ

2° niveau de sélection

ATB Souche sauvage

Β-lactamasesBas niveau

Β-lactamasesHaut niveau

BLSE

AmoxicillineAmox-Ac ClavC1G-C2GC3GImipénèmeAminosidesFQ

SSSSSSS

S

SSSS

SSS

S

Prescription d’imipénème

3° niveau de sélection

ATB Souche sauvage

Β-lactamasesBas niveau

Β-lactamasesHaut niveau

BLSE Carbapénémases

AmoxicillineAmox-Ac ClavC1G-C2GC3GImipénèmeAminosidesFQ

SSSSSSS

S

SSSS

SSS

S

RIEN

Diffusion mondiale!

4° niveau de sélection

9. La multi-résistance: état des lieux

[1]

AmoxicillineAmox-Ac ClavC3GCotrimoxazoleFQCiprofloxacineFosfomycineNitrofurantoineAminosides

45302

2010

353

[1]. Aforcopi-bio 2007

E. coli: % de résistance

9.1. E. coli devient de moins en moins sympathique

ATB Sensibilité

AmoxicillineAmox-Ac ClavCéfoxitimeTicarcillineTicarcilline- Ac ClavPipéracillinePipéracilline-TazobactamCéfotaximeCeftazidimeAxépimImipénèmeErtapénèmeAmikacineGentamicineCiprofloxacineLévofloxacineFosfomycineTriméthoprime

RRSRRRVRRRSSSVVVR

Problèmes thérapeutiques évidents

E. Coli BLSE

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 20080

10

20

30

40

50

60

70

E.coliK. pneumoniaeE.aerogenes

Prévalence des entérobactéries productrices de BLSE, données AP-HP.

LE problème

En France, ça chauffe!

< 1% en 2004 4 % en 2008

Inégalités géographiques de la résistance : ex E. coli et C3G (BLSE)

9.2. Les EBLSE en Europe.

Endémie Sporadique

2001-2002

Mondialisation de la résistance: dissémination de CTX-MS (EBLSE)

9.3. Les EBLSE dans le monde.

20052007

Endémie Sporadique

9.4. Et c’est pas fini: Les EPC!!!!!!

Entérobactéries productrices de carbapénémases,Multi, voire pan-résistance car ,Gène codant pour la résistance aux carbapénèmes + association fréquente à d’autres gènes codant pour la résistance à d’autres familles d’ATB,Enzymes de type KPC, IMP, VIM, NDN, OXA 48,Toutes les espèces d’entérobactéries peuvent être touchées.

Diffusion mondiale

Episodes impliquant des entérobactéries productrices de carbapénémase. 2004-2013

9.5. En France.

Episodes impliquant des épisodes d’EPC en par département. 2004-2013

Episodes impliquant des épisodes d’EPC en par département sans lien avec l’étranger. 2004-2013

Problèmes thérapeutiques certains

Association obligatoire,Si possible synergique ,

La « cuisine » thérapeutique:Méropénème (forte dose et perfusion lente), colimycine, fosfomycine, tigécycline,Attente impatiente d’inhibiteurs de carbapénémase…?

1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07 2008-120

2

4

6

8

10

12

14

16

18

10. De moins en moins de nouveaux antibiotiques.

2009:6 antibiotiques67 cancérologie33 inflammation34 maladies chroniques

Pourquoi?Maladies chroniques = TT long donc plus rentable qu’une guérison en 10j avec des antibiotiques

Nb de nouveaux antibiotiques

Sauvons les antibiotiques!

• Les ATB ont sauvé des millions de vies,• Pour les ATB, le risque est individuel ET collectif,• La résistance bactériennes aux ATB explose,• Les échecs menacent la vie des patients,• Pénurie de nouveaux ATB pour la prochaine décennie,• Le France reste un pays très fortement consommateur d’ATB,• Les ATB doivent être protégés comme les paysages ou la gastronomie!

Les antibiotiques font parties d’une classe thérapeutique qui à:• Le plus grand nombre de prescripteurs.• Le plus grand nombre de prescriptions.• Le plus grand nombre de patients traités.

Au secours!!!!

La situation est dramatique (Jean Carlet- JNI-Tours juin 2012).

Un manifeste de l’ Alliance Francophone Contre le développement des Bactéries Multi-Résistantes aux Antibiotiques (AC-2-BMR).

ATB à mettre au patrimoine mondial de l’humanité.

Mais:Silence poli

Thématique moins sexy que…..

Markus G. Dyck et al. « Polar bears in Western Hudson Bay and climate change : are warming air temperatures the « ultimate » survival controlfactor ? », Ecological Complexity, vol.4, n°3, septembre 2007.

12. Mais alors, c’est foutu?

Non, il existe des pistes d’action et d’amélioration

•Le taux de résistance de S. pneumoniae à l’érythromycine a baissé de 24%• Le taux de résistance de S. pneumoniae à la pénicilline a baissé de 17%

40,5%

30,7%

-24%

EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.

Quel impact espérer de la réduction du nombre de prescriptions en ville…?

Les antibiotiques, c’est pas automatique….

43

0

5 000

10 000

15 000

20 000

Avant Après0

40

80

120

160

Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants

140

79

Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43)

Quel impact espérer de la réduction du nombre de prescriptions à l’hôpital?

Rationaliser et améliorer application des protocoles et référentiels de prescription des ATB

Développer et généraliser les TDR Organiser le conseil auprès des prescripteurs Développer FMC/EPP Développer l’auto-évaluation des prescriptions d’antibiotiques Surveiller la consommation d'antibiotiques Surveiller la résistance aux antibiotiques Réduire la pression de sélection globale Réduire la pression des classes d’antibiotiques les plus génératrices de

résistances Contrôler la diffusion des résistances Prescription nominative et dispensation contrôlée

L’hygiène, c’est toujours d’actualité !

L’hygiène des mains: on n’a jamais fait mieux!

Lavage au savon simple

Lavage antiseptique

Solution hydro-alcoolique

Photo

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Laeti

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Pour qu’elle efficacité?

Conclusion (don’t worry, be happy!)

• Vous avez compris qu’il y à urgence,• Tout n’est pas perdu, mais….• Tout le monde doit s’y mettre rapidement,

C’est toute la difficulté!