MYOPATHIES MEDICAMENTEUSES

D.U. Maladies systémiques

6 juin 2014

laurence.moachon@parisdescartes.fr Pharmacologie et

Centre Régional de PharmacoVigilance Paris Cochin

PLAN

I- Classiques pourvoyeurs de myopathies

II- Myopathie par toxicité mitochondriale

III- Myopathies inflammatoires

IV- Autres médicaments

I- Classiques pourvoyeurs de myopathies

- colchicine

- amino-4-quinoléïnes

- glucocorticoïdes

- statines

I.1. COLCHICINE

- Myoneuropathie

- Toxicité, « dose »-dépendante, le + fréq mode sub-aig u :

- Myalgies, déficit moteur proximal, axial atteinte modérée à très sévère, associée à des signes de polyneuropathie périphérique modérés;pfs : rhabdomyolyse

- Délai : jour à années

- Dégénérescence axonale et myopathie vacuolaire, sans nécrose.

IR et/ou IH

Inhibiteurs de CYP3AInhibiteurs de Pgp

Autres myotoxiques

Facteurs de risque

Clarithromycine, cyclosporine, antifungiques azolés, ….

Glucocorticoïdes, statines

I.2. AMINO-4-QUINOLEINES

- myopathie ou neuromyopathie chloroq > OH -chloroq- Chloroquine 500 mg/j ≥ 1 an- jamais avant 6 mois de TT- début insidieux; aggravation progressive- déficit proximal, douloureux, MS et MI- lentement (et incomplètement) réversible à l’arrêt- phagolysosomes : vacuoles fibres I (corps myéloïdes )

chloroquine hydroxychloroquine

OH

Corps myéloïdes - CardiomyopathieChloroq - Microscopie électroniqueJain et Halushka, J Clin Pathol, 2009

Nombreuses vacuoles dans fibres m.2 ans chloroq 750 mg/j Microscopie optique Sieb et gillessen,2003

Interaction de molécules amphiphiles (chloroq, amio darone)avec les phospholipides acides cellulaires,conduisant aux anomalies de stockage des lysosomes.Amiodarone : neurones >> muscles

I.3. GLUCOCORTICOIDES

DEUX TYPES D’ATTEINTE

a) Myopathie corticoïde chroniqueDoses élevées, moyen ou long termeFaiblesse et hypotrophie muscles des ceinturesAtteinte symétrique, indolore, sans neuropathie, CP K NFacteur de confusion: hypokaliémie↑ protéolyse et ↓ synthèse protéïque, apoptose

Atrophie sévère des fibres musculaires II

Dalakas, J Neurol Neurosurg Psy, 2009

b) Myopathie corticoïde aiguë, de réanimation- Déficit musculaire plus généralisé, sévère, - fréqu ent- myalgies- GC IV, dose élevée, délai court possible- Atteinte muscles respiratoires fréquente- CPK peuvent être élevées- favorisée par l’association aux curares (pancuroni um)- écarter SGB, myasthénie, … botulisme- régression lente, avec rééducation

- EMG : défaut de réponse musculaire à la stim, rien de spécifique // pas d’atteinte neurogène

- Histologie : perte élective des filaments de myosi ne en ME

Mastaglia Practical neurology,2006Par courtoisie du Pr Serdaroglu

I.4. STATINES

Prototype des myopathies nécrosantes

Fibres nécrotiques, en bleu, en cours de myophagieet de régénération

STATINES

- de l’augm. asymptomatique des CPK à la rhabdomyolys e

- symptomatologie proximale, ou régionale, ou généra lisée

- myalgies, crampes, fatigabilité à l’effort, +/- asso cié à douleurs tendineuses ou crampes nocturnes

- myalgies, faiblesse muscle : 1-5 % (prévalence) rhabdomyolyse : 1,6/100.000 patients année (inciden ce)

- délai : semaines à années

Bannwarth, Drug safety, 2007

Egalement : fibrates et ézétimibe

- réversible après arrêt. Si non, rechercher aff. pré existanteou une myosite induite par statine (voir + loin).

- niveau de CPK pas forcément le reflet de l’atteinte musc.

- Histol : possibilité de «ragged red fibers » et de d éficit encytochrome c (chaîne resp. mitochondriale)

Bannwarth, Drug safety, 2007

Mécanismes

Mitochondries : toxicité mitochondriale

Membranes : diminution de leur teneur en cholestéro l

Facteurs de risque :génétique, âge, F, dose, statine, interactions PD et PK,myopathie, hypothyroïdie, diabète, IR

Substrats du CYP3A4 (intestinal et hépatique)- simvastatine (Zocor®,…)- atorvastatine (Tahor®)- lovastatine

CI majeure avec inhibiteurs CYP3AIP, dérivés azolés, macrolides, cyclosporine,….

Substrat du CYP2C9- fluvastatine (Fractal®, Lescol®)

NON substrats de CYP (cytochrome P450)- pravastatine (Vasten®, Elisor®)- rosuvastatine (Crestor®)

Levure de riz rougelevure rouge de riz

«une alternative aux statines »…..

Contient la monacoline K Bio-identique à LOVASTATINEJusqu’à 10 mg/comprimé

Métabolisée par CYP3A

La solution ne réside pas dans le BIO

II- Myopathies par toxicité mitochondriale

- INRT

- autres médicaments

II.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la RTZIDOVUDINE (RETROVIR®)

Faux substrat pour l’ADN polymérase du VIH (= RT)et pour l’ADN polymérase γγγγ mitochondriale

Faiblesse musculaire, myalgies, crampes, intolérance à l’exercice,CPK (modérément) augmentées,Aggravation progressive, Mois ou années de TT (parfois + rapide).

Autres stigmates de mitochondriopathie à rechercher :foie, cœur, hématol, neurones, TD, pancréas, lactat es,…

Amélioration que si arrêt du TT

≈ myopathie du VIHCf CD4, CV, autres atteintes mitochondriales

« Ragged-red fibers » avec zidovudineGroupe de mitochondries anormales,en rouge avec la coloration de GömöriDalakas, NEJM 1990

+ inflammation

A

B

Mitochondries muscle ME B- ZidovudineMasini, J Neurol Sci 1999

Autres analogues nucléosidiques et nucléotidiques

associés à des myopathies

- lamivudine (Epivir®, Zeffix®, et contenu dans Combivir®, Kivexa®, Trizivir®)

- ténofovir (Viréad®)- adéfovir (Hepsera®)

Myopathie secondaire à hypoP et hypoK du Sd de Fanconi > Toxicité « directe » musculaire

VIH, VHB

II.2. LINEZOLIDE (ZYVOXID®)

Interférence avec la synthèse des protéines mitocho ndriales

EI : Thrombopénie, anémieNeuropathies optique, périphérique, hyperlactatémie

Facteurs de risque : TT prolongé, IR.Probable intérêt du dosage plasma linezolide chez les IR

Cas F, 63 ans, 600 mg x 2 pendant 4 moisNeuropathie optique, encéphalopathie, IR, acidose lactique et quadriparésie flasque (myogène) .Cécité et désorientation séquellaires (de Vriese CI D, 2006).Déficit en complexes I et IV, mais pas II

linezolide(Zyvoxid®)

rivaroxaban(Xarelto®)

EI communs ????

Germanium : complément alimentaire,élixirs,….

Toxique : anémie, atteinte musculaire déficitaire, insuffisance rénale,…

Muscle: vacuolisation, accum lipides,Mitochondries anormales

Autres médicaments favorisant / révélant une cytopa thie mitochondriale ou inducteurs de « syndrome »,

avec myopathie squelettique et/ou cardiaque

ACIDE VALPROIQUE : révélation ou aggravation de syndrome MELAS, etc

Statines // Metformine

PROPOFOL : aigu après perfusionMuscles squelet. et cardiaque, acidose lactique, tr . rythme,IR, hépatomégalie, décès.

BUPIVACAÏNE après inj. locale dans muscle ou à prox imité: œdème, nécrose, inflammation, éosino, dégénérescenc emyofibrillaire. Toxicité, fortes concentrations, in j. répétées(solution à 0,5 % = 15 mM).

III- Myopathies inflammatoires

- myofasciites à éosinophiles

- myofasciite à macrophages

- myopathies auto-immunes

III.1. FASCIITES A EOSINOPHILESdues à des contaminants chimiques

1) Syndrome de l’huile toxiqueHuile d’olive contenant huile de colza dénaturée

2) Syndrome myalgies-hyperéosinophilie

L-tryptophane : prise prolongée, à doses élevées,

- vascularite des petites artères et veines,- Myalgies intenses, hyperéosinophilie, CPK ≈≈≈≈ N- œdème et infiltration de la peau mimant scléroderm ie - Neuropathie associée possible // peu de déficit mu sculaire- histo : inflammation du périmysium, et inflammation sélective des nerfs intramusculaires avec fibres f usiformes.

20.000 cas, 330 morts, 1981, Espagne

1500 cas USA, 1990

FASCIITES à EOSINOPHILES ou Sd de Shulman

MédicamentsLansoprazole, atorvastatine, simvastatine, héparine,fosinopril, fer IV, phenytoin.Role des Aryl hydrocarbon R et activation des Th17 ? ?

III.2. MYOFASCIITE A MACROPHAGES

Arthromyalgies diffuses et fatigue

Histologie deltoïde : accumulation en épi- péri- et endomysium de macrophages contenant des inclusions :cristaux d’hydroxyde d’aluminium.

Cf adjuvant de vaccins IM contre HVB, HVA, toxine t étanique

Gherardi , Brain 2001

?? Inclusions macrophagiques: témoin de la vaccinationou rôle physiopathologique ??

III.3. MYOPATHIES AUTO-IMMUNESDermatomyosite, polymyosite, myopathie nécrosante immune

d-penicillamine (Trolovol®)AINS // hydroxyurée

Interféron- αααα : PM +, DM, myasthénie, auto-immunes

Valiyil, Curr Rheumatol Rep 2010

MYOPATHIES AUTO-IMMUNESDermatomyosite, polymyosite, myopathie nécrosante i mmune

Statines : myopathie nécrosante immune // PM // DMMyalgies proxim. // CPK élevées // non régressives à l’arrêt Sensible aux immunosuppresseurs Histo : fibres nécrotiques et en cours de régénérat ion,sans inflammation // MHC -I dans fibres non nécrotiquesAuto-anticorps dirigés contre l’HMG-CoA reductase.

Mammen, Nat Rev Neurol 2011Grable-Esposito, Muscle Nerve, 2009

Needham, Muscle Nerve 2007

DM fluvastatineThual 2005 Ann Dermatol Venereol

DM et PM aux statines :auto-anticorps négatifs ou antiSSA, ou antiJO1

DM amyopathiqueSimvastatineInhoff 2009

IV- Autres médicaments

- neuroleptiques: sd malin

- gemcitabine : myosite généralisée ou en territoire irradiédouleurs et oedèmes

- isotrétinoïne et autres rétinoïdes: myalgies, voirerhabdomyolyse

- hypokaliémiants

- injections IMMyoclonies non présentées…..

Gemcitabine, Wong 2011

CONCLUSIONS

1) Penser à évoquer le rôle des médicaments devant toute atteinte musculaire

2) Rôle probablement important des interactions- entre le sujet et le médicament- entre médicaments, par potentiel myotoxique commun ,ou par interaction avec CYP, et avec les transporte urs

3) Statines- gestion optimale pour éviter les myopathiesnécrosantes immunes ?

- autre préoccupation : conséquences de l’hypocholes -térolémie induite?

4) Cytopathie mitochondriale- est et sera probablement toujours d’actualité

M. nécrosante Fibres nécrotiques Statines, Fibrates, alcoolMO, MHC-I neg

M. inflammatoires Non nécrot T-Ly et MO Statines, d-pénicillamine,IFNMHC-I +

Cytopathie mito Ragged red F Zidovudine, germanium,….fibres COX-accumulation lipides

M.antimicrotubulaire accum. de lysosomes Colchicine , vincristinevacuoles d’autophagie

Stockage lysosomes Accum lysosomes Chloroquine, OH-chlorocontenant corps quinacrine, amiodaronemyéloïdes

Atrophie des fibres II id glucoocorticoides

Types de myopathies médicamenteusesD’après Valiyil et Christopher-Stine, 2010