Définition du médicament :

On entend par médicament toute substance ou composition présenté comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou pouvant leur être administre, en vue d’établir un diagnostique médical ou de restaurer, corriger ou modifier leur fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.

Selon l’art 511 du code de la santé publique

Parmi les différentes catégories de médicament, la principale est constituée des spécialités pharmaceutiques définies comme : «tout médicament préparé à l’avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale»

Selon l’art 511-1 du code de la santé publique

Préparation magistrale, médicaments officinaux, préparations hospitalières.

Développement du médicament :

Développement pré-clinique d’un médicament

Objectif du développement en pré-clinique

Définir les meilleures conditions d’efficacité et sécurité d’un principe actif.

Etudes pharmacodynamiques : Définir l’effet thérapeutique d’une molécule (effet-dose et effet-temps) (avec le D50 : 50% de l’effet maximum), connaitre son mécanisme d’action (identifier les récepteurs mis en jeu, les médiateurs etc ...) , mettre en évidence ses interactions éventuelles

Etude pharmacocinétique animales : déterminer le devenir de la molécule dans l’organisme (une fois le médicament absorbé, les effets qu’on l’organisme : absorption, distribution,métabolisme et élimination) = ADME sur 3 espèces animales en utilisation la voie d’administration la plus efficiente (utilisable par la suite chez l’homme)

Définir les meilleurs d’efficacité et de sécurité d’un principe actif

Ce que l’on ne doit plus voir : la thalidomine (phocomélie)

• Toxicité aiguë• Toxicité Chronique• Etude de reprotoxicité• Etude de mutagenèse• Etude de cancérogenèse

La toxicité Aiguë

Etude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administration unique de la substance ou d’une association de substances.

Dose maximale non létale ou dose minimal mortelleNOAEL = No Observable adverse Effect Level (dose la plus forte pour laquelle aucun effet toxique n’est observé)

Développement du médicament

PhOCoMeLLe ?

Toxicité chronique :

Etude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administration répétée de la substance ou d’une association de substances.• Toxicité subaiguë : 0-1 mois• Toxicité subchronique : 1-3 mois• Toxicité chronique > 3 mois On définit la durée de ces toxicité est fonction de la durée envisagé chez l’homme.

Durée des études de toxicité animales : exposition autorisée chez l’homme : Durée

Chez l’animal Chez l’homme

2 semaines 1 jour

4 semaines 7 jours

3 mois 30 jours

6 mois > 30 jours

2 espèces mammifère et un non mammifère ayant un métabolisme relativement proche de celui de l’homme.4 groupes d’animaux (mâle et femelle) avec des quantités différentes, on contrôle l’évolution du poids, de l’alimentation analyse chimie, biochimie examen pathologique, examen de toxicocinétique etc ...On recherche les effets toxiques potentiels à postérieuri.

Etude de reprotoxicité

Se fait à différents niveau :

• Etudes de segment 1 : Etudes de fertilité et d’embryogenèse (effet sur l’accouplement des animaux, atteinte sur la descendance, effet arboratifs), ce fait suivant une escalade de dose.

• Etudes de segment 2 : Etudes d’embryo-foeto-toxicité et de tératogenèse (passage de la barrière placentaire) : 2 espèces animales dont 1 non mammifère avec escalade de dose.

• Etude de segment 3 : Etudes de péri et posnatalité (étude plus tradive, fin de gestation ou pendant la lactation) : 2 espèces rongeur et non rongeur suivant une escalade de dose (croissance du foetus, développement de la descendance)

Etude de mutagenèse :

Modification brusque et permanente des caractères héréditaires, par changement dans le nombre ou la qualité des gènes.

Objectif : Mettre en évidence toute modification du matériel génétique induite par le médicament et évaluer le risque potentiel de cancer pour les générations actuelle et futures.

En pratique : • Test de mutation génétique dans les bactéries (test d’AMES)• Test d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de mammifères ou sur lymphome murin• Test d’aberration chromosomiques in vivo sur des cellules hématopoïétiques de rongeur.

Etudes de cancérogenèse

Objectifs : Mettre en évidence l’apparition de tumeurs sur des lots d’animaux recevant le produit durant une grande partie de leur vie. (résultat de mutagenèse positif, médicament administré sur un longue période plus de 6 mois) : études prenant à peu près 2 ans

En pratique : animaux traités à partir du sevrage pendant 24 à 30 mois (pour le hamster)voie d’administration retenue chez l’homme3 doses testée

Développement clinique : des médicaments : essais cliniques (ou essais thérapeutiques)

1er études ou le médicament est administré à l’homme.

Aspects éthiques et légaux des essais cliniques

• 1947 : Code de Nuremberg• 1964 : Déclaration d'Helsinki • 1975 : Déclaration de Tokyo / Comité d’Ethique• 1981 : Déclaration de Manille• 1987 : BPC : Bonnes pratiques cliniques• 1988 : Loi Huriet-Seruscalt (CCPPRB)• 2001 : Directive essais cliniques de médicament 2001/20/CE• 2004 : Loi 2004-806 relative à la politique des santé publique• 2006 : Application de la loi de 2004

➩ Information loyal, clair et appropriée

2 acteurs majeurs :

CPP : Comités de protection des personnes (comité non consultatif mais obligatoire), toutes études dois passer devant l’avis de ce comité qui va émettre un avis en condition de validé de la recherche avant sa réalisation.

AFFAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, Autorisation obligatoire, système de vigilance des essais

Aspects méthodologiques des essais cliniques

Définition :C’est une étude contrôlée visant à viser, sur une population sélectionnée et particulièrement et particulièrement surveillée, les effet d’un médicament sur une maladie bien précisée.

Objectifs : apporter la preuve scientifique de l’efficacité clinique des traitements.

• Promoteur : personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale• Investigateur : médecins chargés de recruter des patients, de réaliser l’essai et de recueillir les données sous le

contrôle et avec l’aide d’un moniteur d'essai clinique• Respecter un protocole qui définit la question à laquelle il doit répondre (objectif de l’essai), le déroulement de l’essai

ainsi que toutes les techniques mises en oeuvre pour le réaliser. Les modalités pratiques sont définies par le plan expérimental de l’étude.

• Le volontaire (patient malade ou sain qui accepte de participer à l’étude)

Sélection des patients : • Patients chez qui peuvent être mises en évidence les éventuelles différences entre traitements comparés• Groupes homogènes• Groupes représentatifs de la population cible• Critères d’inclusion et critères de non-inclusion précis ≠ critères d’exclusion (caractéristique de la maladie)

Nombre de sujet à inclure :• Objectif de l’essais (quelle est la plus petite différence qu’on ai envie de mettre en évidence entre les groupes)• Variabilité du critère de jugement dans la population • Puissance de l’essai (quelle est la capacité de détecter une différence lorsqu’elle existe : crédibilité)• Part laissé au hasard de détecter une différence entre les deux groupes sans lien avec l’efficacité du traitement (le

risque alpha, ou le risque de détecter une différence lorsqu’elle n’existe pas).

Les plans expérimentaux : • Comparaison à une molécule de référence ou un placébo Ce besoin comparatif est nécessaire pour mesurer les écart pouvant être liée aux médicaments ou à une évolution spontanée de la maladie ou un fort effet placébo.

• Attribution aléatoire des traitements, par litige au sort = randomisation (les 2 groupes sont comparable)

• Etude en double aveugle (ou ouble insu), en simple insu ou en ouvert

• Comparaison de 2 groupes parallèles ou en cross-over (ou essai croisé)

Effet parallèles : 1er visite ou se fait l’inclusion du patient puis randomisation vers un traitement A ou B, va se créer alors un groupe de patient A et B. On appelle ça des groupes ou des bras, ces groupes diffèrent pas le traitement.

Essai croisée : Un patient va se voir donner un médicament durant une période c’est le wash-out, puis il va recevoir l’autre traitement, chaque patient est donc son propre traitement. (Valable pour des pathologies peu évolutive).

• Critères d’évaluation (évaluer la molécule grâce à ce critère, c’est aussi le critère de jugement principale : paramètre objectif direct et reproductible qui va permettre de voir si il va y avoir une modification au cours du traitement).

Ex : traitement pour l’HTA (modification des chiffres tentionnelles.

• Analyse statistique : Le résultat d’une étude vont être analyser suivant des testes prévus à l’avance (Analyse en ITT).

Différentes phases des essais cliniques

Essais de phase 1 : Tolérance (en terme de toxicité)Essais de phase 2 : Relation dose-effet (après avoir passé la phase 1), il doit être efficaceEssai de phase 3 : Efficacité (déterminer si le médicament à dose minimal efficace est plus efficace qu’un médicament de référence ou présentant une meilleur tolérance).Essai de phase 4 : Post-AMM (vérification que la balance bénéfice risque mis en évidence durant les essais cliniques est avéré

1er phase : 1 Administration à l’homme

Quand ? : Après les études de toxicité et de mutagenèse chez l’animalOù ? : Dans un centre agréeQui ? : Petit nombre de volontaires sains sans sauf : malades pour anticancéreux par exempleQuelle dose ? : Escalade de doses, doses unique et répétéesBut ? Détermination du profil pharmacocinétique et atteindre la dose maximale toléréeDurée ? Durée Brève = 1 an en moyenne

2ème Phase : Efficacité pharmacologique = Etude pilote

Qui ? : Petit nombre de malades ou sujet sainsQuelle dose ? : Plusieurs dosesBut ? : Détermination des propriétés pharmacocinétique et pharmacodynamiques / Définir la dose optimale et le schéma thérapeutique pour la phase suivante (efficacité optimale avec un risque acceptable)Durée ? : Durée Brève 1 à 2 ans

=> Posologie établit

En ouvert ou en simple insu Patient du groupe traité avec le traitement étudié Patients du groupe contrôle

En double insu?

Phase 3 : Efficacité thérapeutique : Etude pivot

Qui ? : Grand nombre de malades / Sur des groupes de patients ciblés / Sur des groupes de patients à risqueEssai monocentrique ou multicentrique (un centre ou plusieurs centre d’essais, national ou international).

Quelle dose ? Définie à partir des essais de phase 2 / Forme galiénique définitiveBut ? Apporter la preuve de l’efficacité et de supériorité et/ou d’équivalence avec un rapport bénéfice/risque, comparaison au produit de référence ou auplaceboDurée ? : Durée longue = plusieurs années

Phase 4 : Phase Post-AMM

Qui ? : Grand nombre de patient volontaires, maladesQuelle dose ? : Plusieurs posologies des formes commercialiséesBut ? : Détection d’effets indésirables graves, rares / Nouvelles interactions médicamenteuses / Vérification de l’inocuité du médicament dans ses conditions d’utilisation / Optimiset l’utilisation = Pharmacovigilance

Recherche de nouvelles indications Coût / Efficacité