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第三章、鉬氧金屬錯合物催化醣類衍生物異位性硫基取代反應　

第一節、前言

壹、背景

取代硫醣體化合物及寡取代硫醣體化合物 ( Thioglycosides and

oligothiosacchorides ) 在近年來被發現與細胞 -細胞交互作用

( Cell-cell interaction ) 有著主客的關係 ( guest-host relationship )68，其

也被發現是細胞表面與細胞相關酵素作用的的介質 69。另外它們也被

應用在含有胱胺酸殘基 ( cystein ) 的去活性膜蛋白( Membrane

protein ) 結構重建 ( renature ) 及其他生物活性 70。更重要的是取代

芳香硫單醣體化合物是現代醣類化學合成方法應用最成功的授與者

( Donor ) 與寡醣合成最重要的前驅物及通用構築單元 ( Universal

building blocks )71。因為其在構築寡醣的條件如 NIS-TfOH, MeOTf,

DMTST, IDCP 等促進劑活化下能穩定的依據其活性依序建構成所設

計的寡醣序列 85。

取代硫醣體化合物之所以在醣類化學中成為所謂通用構築單元

乃是因為相對於許多醣酐授與者如醣酐鹵化物 ( glycosyl chloride,

bromide, fluoride, iodide )、醣酐乙醯 ( glycosyl acetate )、醣酐三氯乙

醯胺酯 ( glycosyl trichloroamidates ) 等，其對許多去保護反應條件有

高度穩定性，所以可以對硫醣類其他位置的羫基作官能基轉換而不會

60

造成醣酐鍵的破壞。另外藉由簡單的反應步驟，硫醣類在修飾其他羫

基成不同保護基後很容易就可轉換成其他醣酐授與者，流程二十九。

流程二十九. The Transformations of Thioglycoside.

為了快速合成複雜的線性或是岐狀寡醣化合物，C.-H. Wong建立

了一套 ”電腦運算及可預測的連續寡醣合成法” ( “Programmable and

Predictable One-Pot Oligosaccharide Synthesis” )，他們分別合成出各種

類型的多官能化硫醣體化合物做為通用構築單元，藉由實驗求出他們

在特定條件進行醣酐鍵生成的相對反應性 ( Relative reactivity value,

RRV )，並將數據輸入由麥金塔電腦設計的特定程式資料庫。因此藉

由資料庫可搜尋複雜寡醣合成路徑及詳細的合成條件，達到快速合成

的目的 86。更進一步的由資料庫取得各種多官能化硫醣體的相對反應

性後便可依照寡醣構築的順序，以一鍋化連續反應 ( one pot )87 藉由

NIS-TfOH,88a, b MeOTf, 88c DMTST, 88d 及 IDCP 88e等糖酐鍵合成促進

OOAc

AcOAcO

OAcSR

O

OAc

AcOAcO

O

O

OAc

AcOAcO

OAc

O

OAc

AcOAcO

OAc

O

OAc

AcOAcO

OAcS(O)R

O

OAc

AcOAcO

OAc

O

OAc

AcOAcO

OAc

OAc

OH

O

F

AcBr

Br2

NIS, RCOOH

O

RNBS

DAST

O

OAc

AcOAcO

OAcOR

Promotor ROH

NBSH2O

NISAcOH

m-CPBA

61

劑的作用下成功的合成出複雜的寡醣化合物，流程三十。

流程三十. One-Pot Sequential Synthesis of Oligosaccharides: The Thioglycosides

as the Building Block Core Units of Linear or Branched Oligosaccharides.

硫醣體化合物最常以 NIS ( iodosuccinimide )或 ICDP ( iodonium

dicollidine ) 或以烷基化試劑 ( alkylating reagent ) 活化後進行醣酐

鍵生成反應。以三氟磺酸甲基酯為例 ( MeOTf )，當硫醣體化合物上

的硫原子被甲基化後生成極佳的離去基-硫陽離子 ( sulfonium ion )，

提供醣酐鍵接受者 ( accepter ) 極佳的醣酐鍵生成平台。但因為三氟

磺酸甲基酯的高度揮發性及毒性，因此目前多以其他試劑取代之如

NIS-TfOH 及穩定性較高的 DMTST (dimethylmethylthiosulfonium

triflate ) 等活化試劑。但這些類型活化試劑因為在反應過程中會產生

強酸如 HI, TfOH，因此在醣體上任何酸敏感性官能基都會被破壞，

所以在反應中通常會加入酸清道夫 ( acid scavenger ) 如立障較大的

2, 6-雙正丁基-4-甲基吡啶 ( 2, 6-di-tBu-4-methyl pyridine ) 以抑制強

O OSR SRHO

OSRHO

OXRHO

most reactive donor

less reactive least reactive reducing end

X = p-Methylphenylthiogroup

OO

OO

OO

OXR

less reactive

OSRHO

O

OO

XRHOreducing end

OO

OO

OXR

O

O

Promotor: NIS-TfOH, MeOTf, DMTST, IDCP etc. X= O, S. R= alkyl, aryl.

62

酸的破壞行為，以MeOTf、NIS-TfOH及 DMTST活化促進的反應機

構如流程三十一。

流程三十一. The NIS-TfOH, MeOTf and DMTST Promoted Glycosidation Reaction.

貳、硫醣體的合成方法及膛酐鍵生成之立體化學控制

目前文獻上合成硫醣體化合物的方法通常是以計量的催化劑如

ZnCl289a, ZnI2

89b, SnCl4 90, FeCl3 91, TiCl4 92, BF3.Et2O93, AgBF494, AlCl3

95,

90 % CF3COOH96等與過乙醯基化醣 ( peracetylglycoside ) 及硫醇反

應生成；但除了 SnCl4及 BF3.Et2O外上述其他反應系統產率相當低，

而 SnCl4及BF3.Et2O因其為空氣敏感及其副產物對環境有高度毒性因

此不具工業製程及藥物製備的發展淺力。而目前唯一路易士酸催化的

製程式以 TMSOTf 97a做為催化劑 ( 3-5 mol% )，但必須結合三乙基矽

烷基硫化物 ( TMS-SR ) 做為硫化物來源，而三乙基矽烷基硫化物因

NIS

TfOH+ N

O

O

I

HNO O

O

OR

RORO

ORSR'I

-OTf

O

OR

RORO

ORSR' + O

OR

RORO

ORSR'CH3

-OTf

R''OH O

OR

RORO

OROR"MeOTf

+ O

OR

RORO

ORSR'SCH3

-OTf

MeS SMe

Me-OTf

DMSDMTST

63

其為空氣及水敏感性並不易合成而增加了成本及製備程序。或者可以

用計量 TMSOTf 做催化劑，但因其價格昂貴 97b，也不適用於實驗室

擴大製備及工業程序。另外對甲苯磺酸 ( p-TSA ) 也用作醣類硫醇基

取代反應，但需要加熱至較高的溫度 ( 120-160oC )，而也僅有 50-70%

硫醣化產率 89a。而以催化量的 ZnCl2, SnCl4 , FeCl3加熱至 160oC使

催化劑融熔 ( Fused ) 並在高溫下加入硫醇也催化硫醇鍵的生成，產

率 75-85%，但因為太劇烈的反應條件並不適用一般製備程序 98。而

最近以 Zirconium(IV) chloride (ZrCl4) 做為路易士酸催化乙醯基化醣

的硫醣化反應在溫和的條件下可以得到高度立體選擇性的 1, 2-cis

aryl-1-thioglycosides，但其缺點是須使用過量的催化劑 ( 2.0 eq. )99，

流程三十二。

流程三十二. Stoichiometric Catalysts for Thioglycosidation of Peracetylated Glycosides.

在醣類化學中醣酐鍵生成通常受到異位化效應 ( anomeric

effect ) 所控制的，而異位化效應與異位化碳 ( anomeric carbon, C(1))

OOAcAcO

Stochimetric Cat.RSH

OAcO SR

R = Aryl, alkyl etc.

Stoichiometric Catalysts = ZnCl2, SnCl4,ZrCl4, BF3.Et2O, TMSOTf, FeCl3, TiCl4, TfOH, AgBF4, CF3COOH.

OHO SR

deprotection

without degradation

muti-functionalizedthioglycosides procusor

64

及其相鄰碳上所值入的基團或與環內氧原子之間的效應有極大的關

聯性。若僅就異位化碳與相鄰環內氧原子而言，異位化效應與氧原

子上兩對未共用電子的淨偶極矩 (dipole moment) 及異位化碳上所

接取代基(如-OAc)的偶極矩之間的靜電交互作用有關，圖十八。兩

個偶極矩之間有互相抵消效應的非鏡像異構物 ( α-anomer ) 比兩個

偶極矩之間有互相增長效應的非鏡像異構物 ( β-anomer ) 來的穩定

46d，因此相對的較不穩定的 β-異構物對醣酐鍵生成必然會有較高的

活性，而在特定的條件下 β-anomer會異位化至 α-anomer。因此在以

路 易 士 酸 催 化 的 過 乙 醯 基 化 醣 類 之 硫 醣 酐 化 反 應

( thioglycosidation ) 較穩定的 α-anomer 反應性極差甚至完全沒有

反應活性 89-99。

圖十八 . Anomeric Effect: The Relationship between Two Anomers and Their

Reactivity to the Glycosidation Reaction.

異位化碳與其相鄰碳上所值入的基團是控制硫醣化反應醣酐鍵

生成的異位選擇性的主要原因，以過乙醯基化醣類為例若是 1, 2-trans

OAcOAcO

OAcOAc

OAcOAcO

OAc OAc

AcOAcO

partialdipole moments

Anomer which is favored by the anomeric effect - less reactive to the glycosidation reaction

partially neutralized of dipole moments

More reactive to the glycosidation reaction

65

的乙醯基化醣類如葡萄糖 ( β-glucose peracetate )，醣酐鍵生成後的產

物通常是以 β組態為主，其原因乃是因為在 C(2)位置上的乙醯基參與

反應，稱之為鄰接基締合效應 ( anchimeric assistance )。當異位化碳

C(1)上的離去基被活化後離去時，位於 C(2)上之乙醯基便從赤道向締

合形成氧陽離子 ( oxocarbenium ion )，氧陽離子再異構化成為乙醯碳

陽離子 ( acyloxonium ion )，因此醣酐給予者只能從 1, 2-trans的方向

親合性攻擊至異位化碳進而形成 β組態醣酐產物，圖十九。反之，若

是 1, 2-trans的乙醯基化醣類如麥芽糖 (α-mannose peracetate )，也因

為鄰接基的效應而得到 1, 2-trans α組態醣酐產物 46d, 100。

圖十九. Glycosidation Pathways with a Participating Acetate Group in 2-Position.

O

OAc

AcOAcO

OAcL

Promotor-L

O

OAc

AcOAcO

OAcXR

O

OAc

AcOAcO

OO

CH3

O

OAc

AcOAcO

OO

CH3

O

OAc

AcOAcO

OO

CH3

(a)

(b)

(a) (b)

HX R

O

OAc

AcOAcO

OOH3C

XR

Isomerization

X= O, S, Se etc.

66

第二節、結果與討論: 二氯二氧鉬氧金屬錯合物催化醣類衍生物異位

性硫基取代反應

壹、催化劑活性探討及溶劑效應

本實驗室近二年以來，發展以金屬氧錯合物特別是以正四價氧釩

錯 合 物 ( Oxovanadium complexes ) 及 正 六 價 鉬 氧 錯 合 物

( Oxomolybdium complexes ) 在各類型催化反應的應用，因為其兩性

離子的特性 ( Amphoteric characters ) 使其同時具有路易士酸及路易

士鹼的特性，能活化 sp2碳而催化多種類型如醇類、硫醇類及胺類等

的親核性醯基取代反應、催化不對稱氧化性偶合及催化 Mukaiyama

醛醇縮合反應等反應。基於氧金屬錯合物高度的路易士酸活性我們希

望藉由一系金屬醯錯合物，包括 IV-B 族 : TiO(OTf)2、TiOCl2、

TiO(acac)2 ， ZrOCl2 、 HfOCl2 ； V-B 族 : VO(OTf)2-xH2O 、

VO(OTf)2-(THF)2 、 VOCl2-xH2O 、 VOCl2-(THF)2 、 VO(acac)2 、

VO(OTs)2、NbOCl2-(THF)2；VI-B族: MoOCl4、WOCl4 、CrO2Cl2、

MoO2Cl2、MoO2(acac)2、WO2Cl2及其醯氧錯合物如:BiOCl、ReO3CH3

等為催化劑，催化過乙醯化醣類與硫醇的碳硫鍵的生成反應。

根據初步研究我們以各類氧金屬化合物做為催化劑催化五乙醯

基-β-D-葡萄糖 41 ( penta-O-acetyl-β-D-glucose, 1.0當量) 與苯硫醇

(thiophenol, 1.3當量) 進行硫醣酐化反應 ( thioglycosylation )，合成

67

2, 3, 4, 6-四乙醯基苯基硫化 -β-D-葡萄糖 41a ( 2, 3, 4,

6-tetraacetyl-1-thio-β-D-glucose )，表十。

entry a MOnLn solvent time (h) yield,c %

1 VO(OTf)2 CH2Cl2 24 32(67)d (0)d, e

2 VO(OTs)2b 24 16

3 VOCl2 24 6

4 VO(acac)2 24 7

5 BiOCl 24 none

6 CrO2Cl2 24 none

7 WO2Cl2 24 none

8 CH3ReO3 24 7

9 MoO2(acac)2 24 3

10 MoO2Cl2 14 94

11 MoOCl4 14 58

12 TiO(OTf)2 24 none

13 ZrO(OTf)2 24 none

14 HfOCl2 24 none

15 MoO2Cl2 24 21d, e (36) d, e, f

16 MoCl5 24 none

17 Cu(OTf)2 24 none

18 (n-Bu)2SnO 24 none

OOAc

AcOAcO

OAcOAc +

1 mol% MO (X)nCH2Cl2, rt,

OOAc

AcOAcO

OAcSPhPhSH

41 41a

MO

XX

MXX

O

M = V, Mo,Ti, Zr, Hf, Nb, Cr, W, Re, Bi, Sn

X = Cl, acac,OTf, OTs,OAc etc.

68

19 MoO2Cl2 CHCl3 14 71

20 THF 10

21 DMF none

22 1, 4-Dioxane none

23 Et2O none

24 CH3CN none

25 Acetone none

26 toluene 6

a 1 mmol penta-O-acetyl-β-D-glucose , 1.3 mol thiophenol was used and the reaction were carried out

in 5 mL CH2Cl2 (0.2M) at room temperature.b Oxovanadium toluenesulfonate. c Isolated yields of 2, 3,

4, 6-tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranoside and no α-anomer observed. d 5 mol % was used. epenta-O-acetyl-α-D-- glucoside 1.0 eq. was used. fHeated to 40 oC.

表 十 . Effect of Oxometallic Species on Catalytic Thioglycosylation of

Penta-O-acetyl-β-D-glucose and Thiophenol.

我們發現僅 V-B族的釩氧錯合物 ( entry 1-4 ) 及 VI-B族的氧鉬

錯合物 ( entry 10-11 ) 具有催化活性、 IV-B族的 Ti, Zr, Hf氧錯合物

( entry 12-14 ) 、VI-B族 Cr, W ( entry 6-7 ) 及 Bi, Re, Sn氧金屬錯合

物 ( entry 5, 8, 18 ) 並不具催化活性，而正二價 Cu(OTf)2也不具反應

性。其中特別是氧鉬錯合物MoO2Cl2僅須 1 mol %在室溫溫和的條件

下 8-14 小 時 即 可 得 到 88% 完 全 的 β 的 選 擇 性 的 1,

2-trans-1-thioglucoside 41a，而副產物為 7-8 %異位化 ( anomerization )

的 penta-O-acetyl-α-D-glucose。而氧釩金屬以 VO(OTf)2效果較好，但

用 1mol % 催化量只得到 32% β選擇性產物，而提高催化劑填充量

69

至 5mol%也僅得到 63% β 選擇性產物。且若以較穩定的

penta-O-acetyl-α-D-glucose 做為起始物，僅有氧鉬錯合物具有催化活

性但是產率較低 ( 21-36%, entry 15 )。值得注意的當以MoCl5做為催

化劑並沒有得到預期的產物 ( entry 16 )。而從初產物 1H NMR光譜中

發現有 46 % 的 penta-O-acetyl-β-D-glucose易位化 ( anomerization )

成為 penta-O-acetyl-α-D-glucose。

而在鉬氧金屬催化系統溶劑的共識性方面含有鹵素的催化劑如

CH2Cl2及 CHCl3有較好的共識性 ( 88% and 71%, entry 10, 19 )，而配

位型溶劑皆不具有共識性如 THF、dioxane、Et2O、DMF、CH3CN、

acetone 等。依據上述氧鉬金屬催化的結果，我們蒐集文獻發現氧鉬

金屬是極佳轉硫化試劑 ( sulfur transfer regent )，例如催化高度張力環

狀烯類的環硫化反應 ( episulfidation of strained cyclic alkenes )41、異

腈化合物轉硫化成異硫腈 ( trans-sulfidation of isonitriles to

isothiocyanates )39 及直接的催化將元素硫與異腈合物轉硫化成異硫

腈 40等反應。因此我們再度揭發鉬金屬錯合物新型態的轉硫化反應並

應用在催化醣類衍生物異位性硫基取代反應。

70

貳、過乙醯醣類硫醇化反應之應用範圍

基於 MoO2Cl2 高度的催化活性鼓勵我們延伸其對各種硫醇衍生

物生成硫-醣酐鍵的研究，我們將測試幾種芳香硫醇如 p-tolylthiol、

p-chlorobenzethiol 、 p-methoxylbenzenethiol 、 2-naphthalenethiol 、

o-methoxyl benzenethiol、 o-tolylthiol 等各 1.3 當量與 1.0 當量

β-D-glucopyranoside pentaaceyate 41，以 CH2Cl2 ( 0.2M ) 為溶劑在室

溫下以 3-5 mol % MoO2Cl2做為催化劑反應 10-20 小時，可得到相對

應的縮合產物 : 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranoside

41a-o。我們分別檢驗反應後的初產物 1H NMR 光譜, 在除了立體障

礙較大的 o-取代硫醇發現起始物 β-D-glucopyranoside pentaacetate 41

有部分轉換成 α-anomer ( 44% for o-methoxyl benzenethiol, 32% for

o-tolylthiol ) 及 β-D-1-thio-glucopyranoside產物，在其他的芳香族硫

醇的例子中從初產物光譜發現起始物 41 幾乎完全轉換成相對應的產

物，並且沒有 α-D-1-thio-glucopyranoside的信號被發現，表十一。我

們也檢驗親核性較弱的 4-nitro-benzenethiol發現其不具反應性，可能

是因為對位上的硝基 ( 4-nitro ) 強拉電子性而減弱親核性性質有

關。我們在反應當中有發現少部分的硫醇被氧化成雙硫醚

( disulfide )，但這種情形可以藉由除氧的程序加以排除，因此溶劑系

統及反應氮氣或氬氣蒸餾除氧，反應也須在氮氣或氬氣下進行 101。

71

Substrate a time(h) Product Yield % b

SH 14 O

OAc

AcOAcO

OAcS

41a 94

SH 16 O

OAc

AcOAcO

OAcS

41b 90

SHCl 10 O

OAc

AcOAcO

OAcS

Cl 41c

95

SHMeO 16 O

OAc

AcOAcO

OAcS

O 41e 86

SH

10

OOAc

AcOAcO

OAcS

41f 94

SH

OMe 20

OOAc

AcOAcO

OAcS

O

41g 47

SH

20

OOAc

AcOAcO

OAcS

41h 64

EtSH 8 OOAc

AcOAcO

OAcS

41i 72 c

Ph SH 10 OOAc

AcOAcO

OAcS Ph

41j 81 c

OOAc

AcOAcO

OAcOAc +

3 mol% MoO2 Cl2

CH2Cl2, rtO

OAcAcO

AcOOAc

SRRSH

41 41a-o

72

HS SH 8 OOAc

AcOAcO

OAcS SH

41k 68 c

HS OMe

O

9 8 O

OAc

AcOAcO

OAcS

8 OMe

O

41l 71 c

OTBSHS 12 O

OAc

AcOAcO

OAcS

OTBS 41m 64 c

SH 12 O

OAc

AcOAcO

OAcS

41n 76 c

SH 64 OOAc

AcOAcO

OAcSBut

41o 61c, d

a 1 mmol penta-O-acetyl-β-D-glucose , 1.3 mol aromatic mercaptan (2.0 aliphatic mercaptan) was used

and the reaction were carried out in 5 mL CH2Cl2 (0.2M) at room temperature. b Isolated yields after

chromatographic. c 5 mol % catalyst was used. d 3.0 eq. t-Butylmer--captan was used.

表十一 . Effects of Thiol Substrates on the Thioglycosylation of β-Anomer-41

Catalyzed by MoO2Cl2.

而在脂肪族硫醇 ( aliphatic thiol ) 的部分一級硫醇如 ethyl

mercapotan、 benzyl mercapotan、 1, 3-propanedithol、長鏈包含甲酯

基的 1- ethyl mercapotan undecanoic acid methyl ester 及矽烷基保護

的 2-TBSO-mercapotan則須要增加催化劑的添加量至 5mol % 及增加

硫醇至 2.0當量，反應才能進行完全。在多數的一級硫醇我們只得到

適中產率的縮合產物 41i-o，但依據 1H NMR追蹤反應的進行我們發

現雖然脂肪族硫醇的反應速率較芳香族硫醇快，但在相同的反應條件

下在反應初期 ( 2-3hr ) 即發現了少許約 8-14% β-D-41 異位化成為

73

α-D-41的情形。而芳香族硫醇的例子中異位化大約發生在反應結束前

後 ( 11-14hr , PhSH or p-Tol-thiol )，另外我們發現脂肪族硫醇在反應

條件下較快被氧化成為雙硫醚。在立障稍大的二級脂肪族硫醇

cyclohexanethiol 反應速率與一級硫醇相似，可得到 76%產物。而三

級的硫醇 t-butyl mercaptan 則需提高硫醇的添加量至 3倍當量，反應

時間也須較長( 62hr )，並且在反應初產物 1H NMR 有觀察到< 3%

α-D-1-thio-glucopyranoside 產物，而經色層分析得到 61% 的

tbutyl-β-D-1-thio-glucopyranoside 41o。相關硫醣酐化合物的物理性質

都經由與文獻比較後完全確認。

各種不同的硫醇的反應性，在芳香族硫醇乙拉電子取代硫醇反應

性較推電子取代硫醇為佳。而在脂肪族硫醇其反應性與硫醇立體障礙

大小成反比，其反應性的順序為 Et > PhCH2 > cy-C6H11 > tert-Bu取

代。在官能基的共識性方面酸敏感的-OTBS及甲酯基在反應條件下均

非常穩定 ( 41l, 41m )，而含有兩個硫醇基的 1, 3-dithiol propane在反

應完後只有觀察到單硫醇基化的產物且自由的硫醇並沒有雙硫醚化

的現象。但是我們發現含氮基保護的硫醇化合物如 2-乙醯胺基乙烷硫

醇 ( 2-acetyl-amino-ethane thiol ) 及 Fmoc-保護的半胱胺酸甲酯

( N-αFmoc-cysteine methyl ester ) 即使使用 10mol %催化劑也完全沒

有活性，因此我們推斷醯胺官能基對以MoO2Cl2做為催化劑的硫醣酐

74

化反應有強烈的抑制性。

我們也深入探討除了葡萄糖以外的過乙醯基化醣類如醯胺保護

基 的 2-deoxy-2-phthalimido-β-D-glucose tetraacetate 42 、

β-D-Galactose pentaacetate 43、 β-D-Mannose pentaacetate 44、 含有

五圓環 β-D-ribofuranoside tetraacetate 45、 β-D-Xylose tetraacetate

46、 2-Deoxy-β-D-Arabinose tetraacetate 47、 2, 3-不飽和的 3, 4,

6-tri-O-acetyl-D-glucal 48 、 雙 醣 1→ 4-α-linking-β-D-lactose

octaacetate 49、 1→ 4-β-linking-β-D-maltose octaacetate 50與反應性

最佳的 thiophenol應用在MoO2Cl2催化的醣酐縮合反應。在最佳的反

應條件: 1當量的醣類、 1.3當量的 thiophenol在 0.2M的CH2Cl2溶劑

中 以 3mol% MoO2Cl2 反 應 12-20 小 時 得 到 相 對 應 的

β-D-1-thio-glucopyranoside產物42a-50a (74-95%)。除了2號位置OAc

座落在軸向的甘露糖衍生物 ( mannose ) 44 反應時催化量需提高到

5mol %並且為 α選擇性外，其他均醣類幾乎完全的轉換為產物且具完

全的 β選擇性。而雙醣 49, 50反應性更優於單醣系統並且醣酐鍵的立

體化學 ( 1→ 4-linking ) 也完全不受影響。而含有雙鍵的 48反應時

需降溫至 0 oC 並在 15 分鐘內完成，而產物的生成是經由 C(3)位置

-OAc經過苯硫醇 SN2’親核性取代後的消去反應而得到 α / β > 19 / 1

的混合物 48a，表十二。

75

Sugars Time, h product Yield, % b

O

OAc

AcOAcO

OAcOAc

N

O

ONPhth

42

20 O

OAc

AcOAcO

NPhthSPh

42a

90

O

OAc

AcOOAc

OAc

AcO

43

14 O

OAc

AcOOAc

SPh

AcO

43a

91

OAcOAcO

OAcAcO

OAc44

20 OAcO

AcO

OAcAcO

SPh44a

74

O OAc

AcO OAc

AcO

45

14 O SPh

AcO OAc

AcO

45a

86

OAcOAcO

OAcOAc

46 12

OAcOAcO

OAcSPh

46a 92

OAcO

OAcOAc

OAc

47 12

OAcO

OAcSPh

OAc

47a

89

O

AcO

AcO

AcO48

0.25* O

AcO

AcO

SPh48a (α/β > 19/1)

93

O

OAc

AcOAcO

O

OAc

AcOOAc

OAcOAcO

49

14 O

OAc

AcOAcO

O

OAc

AcOOAc

SPhOAcO

49a

94

O

OAc

AcOAcO

O OAcO

OAc

OAc

OAc

AcO

50

14 O

OAc

AcOAcO

O OAcO

OAc

OAc

SPh

AcO

50a

95

表 十 二 . Thioglycosylation of peracetylated sugars to the corresponding

1-phenylthio-glycosides catalyzed by MoO2Cl2.

3 mol %MoO2Cl2

1.3 eq PhSH

CH2Cl2, rt.O

OAcAcO

R2

R1

OS

AcOR3

R2 Ph

R4R4

76

參、MoO2(Cl)2在醣類化學之延伸應用:連續性多官能化寡醣之合成

由硫醣酐鍵構築的雙醣或多醣體 ( thioglycosidic saccharide )

在近些年來被發現會有競爭性抑制生物體內的寡醣相關酵素

( oligosaccharide processing enzymes )102，而目前為止以催化的形式合

成硫醣酐鍵構築雙醣的方法還沒有被報導過，因此我們便合成了甲基

2, 3, 4-三芐基-6-硫醇-葡萄糖酐 51 (1.0 當量)，在 3mol % MoO2Cl2

催化下與容易取得的 1.0 當量過乙醯葡萄糖 β-41反應。可能因為 51

立體障礙過大反應 15-16小時後以 1H NMR追蹤反應發現反應停止，

經純化後可得到 50% 硫醣酐雙醣 52。因此我們將催化劑的用量提高

到 10mol % 並將過乙醯葡萄糖 β-41提高到 1.3 當量，同樣的經過 1H

NMR追蹤反應大約 16小時反應停止，經純化後可得到 74% 硫醣酐

雙醣 52，流程三十三。

流程三十三. The Sythesis of Thioglycosidic Disaccharide Catalyzed by MoO2Cl2.

O

OAc

AcOAcO

OAcOAc + O

SH

BnOBnO

O OBnOBnO

BnOO OBn

O

OAc

AcOAcO

OAcSMoO2Cl2

CH2Cl2, rt, 18hr.

1.3 : 1.0

3 mol%

10 mol%

56%

74%

51 52

1.0 : 1.0

77

而 4, 6-Benzelidene acetal-protected 硫醣是合成高度羫基官能化

醣類的重要單元，通常需要多步驟繁瑣的合成策略 88e:首先須先生成

過醯基化硫醣體 ( 1-thioglycoside peracetate )，然後需在強鹼的條件

下將乙醯基去保護，隨後在高極性溶劑中以醛類衍生的

dimethoxyacetal縮合而成; 而我們近期發展出以氧釩金屬催化酯基交

換反應及高效率的 VO(OTf)2 及 MoO2(Cl)2 催化脫水性半縮醛化反

應，可以結合本章催化的硫醣酐化反應以催化且簡潔的方式區分兩步

驟合成芐基半縮醛保護的硫醣體 ( 4, 6-Benzelidene acetal-protected

thioglycoside )。

首先我以MoO2Cl2 3mol % 催化 β-D-glucopyranoside pentaacetate

41 及 p-Tol-thiol的硫醣化反應，以 TLC薄層分析追蹤反應 14hr後

硫醣化反應完全，隨即直接加入過量無水甲醇(或乙醇)作為溶劑並加

熱至迴流溫度 12 小時，無須萃熄反應直接將溶劑抽乾，可得到油狀

固體的初產物，初產物可以加入過量的熱乙醚並以玻棒搗碎使其固化

沉澱成為晶體，再以冰乙醚洗滌未反應完全的硫醇可得到光譜級純度

的 p-Tolyl-1-thio-β-D-glucopyranoside 26，產率 95%。無須進一步纯

化直接將其溶解於無水 1, 4-dioxane並加入 1.5當量的苯甲醛於室溫

攪拌 20分鐘後加入額外 5mol % MoO2Cl2的於室溫攪拌 20小時， 經

由鹼性萃熄後及纯化後可得到 76 %的 4-tolyl-4, 6-O-benzylidine

78

-1-thio-β-D-glucopyranoside 26a，流程三十四。

流程三十四. MoO2Cl2 Catalyzed Deprotective Transesterification and Sequential

Benzelidene Formation.

最後經由結合第二章 VO(OTf)2 催化多步驟的選擇性開環及保

護步驟在羫基植入不同保護基，可得到 2, 3, 4, 6-號位置不同保護基的

硫醣體，做為寡醣合成單元的核心單體 ( Building Block core unit )，

流程三十五。

流程三十五. Sequential Synthesize of Fully Functionalized Thioglycoside 40 by

MoO2Cl2 and VO(OTf)2.

O

OAc

AcOAcO

OAcSTol

(1) 1 mol %, MoO2Cl2

(2) EtOH, reflux 12hrO

SHOOH

85%

Tol

recrystalization

OOPh

(3)PhCHO, Dioxane, 20hr

1 mol %, MoO2Cl2

EtOH, reflux 12hr

OSHO

OH

95%

Tol

HOHO

41b

26

26a

O

OAc

AcOAcO

OAcOAc

41

(1) 1 mol %, MoO2Cl2

p-Tol-thiol

O

OAc

AcOAcO

OAcOAc

(1) 3 mol % MoO2Cl2 1.3 eq. 4-MeC6H4SH

CH2Cl2/rt, 12h

(2) EtOH, reflux 12hr

OS

OH

HOHO

OH

1 mol%MoO2Cl2

1.5 eq. PhCHO

1,4-dioxaner.t, 20h

OOOPh

OHHO STol

76%

85%

Tol

OStol

OAc

OO

BnO

ClAc

(1) 1 mol% CSA, THF, rt, 2h 3.0 eq.Me(OMe)C=CH2

(2) 30 mol% VO(OTf)2, BH3-THF/THF 0 oC to rt, 8 h

(3) 5 mol% VO(OTf)2, 1.05 equiv Ac2O 0 oC/CH2Cl2, 20 min then 1.5 equiv (ClAc)2O, 40 oC, 8 h

26

26a40

oligosaccharid buidig block

69% 3 steps

79

第三節、本章結論

由於在含有 2, 3-不飽和雙鍵的 3, 4, 6-tri-O-acetyl-D-glucal 48，其

對硫醇類親核性取代的高度反應及選擇性，在未來我們將會合成C(6)

位 置 硫 醇 取 代 含 有 2, 3- 不 飽 和 雙 鍵 的 3, 4,

di-O-acetyl-6-thio-D-glucal，應用在 MoO2Cl2 催化的硫醣酐連結的寡

醣高分子，並探討其光學及生物活性。我們也計畫以具有光學活性的

天然物含硫醇的化合物如半胱胺酸衍生物或是含硫醇的醣酐在

MoO2Cl2催化下，立體選擇性的對不飽和醛酮化合物進行不對稱的 1,

4-加成反應，合成光學活性的 β-硫基取代的醛酮化合物，流程三十六。

流程三十六.The Synthesis of Thioglyosidic Oligosaccharides and Asymmetric 1, 4

-addtion to activated alkenyl compounds catalyzed by MoO2Cl2.

O

SH

P2OP1O

OOAc

cat. MoO2Cl2CH2Cl2

OP2OP1O O

O

P2OP1O

O

SS O

P2OP1O

O

S

Ac Ac AcAc

P1, P2= Protecting group O

P2O

OS

P2OP1O

O

HS

P2O

P1O

OS

P2OP1O

S

S

P1O

or

Sn

n

or

O

OOAc

+cat. MoO2Cl2

CH2Cl2

O

P1O

HS OOAc

P1O

S*

80

總結來說我們成功發展新型態的催化過醯基化醣類的醣酐健生

成，也是目前為止第一個使用催化量的催化劑應用在此類型反應，依

據產物的立體化學 ( β-selective ) 強烈顯示MoO2Cl2催化系統有鄰接

基效應，並且我們也成功的連續應用催化形式，以硫醣酐化

( thioglycosylation )-酯基交換 ( transesterification ) 去保護- 半縮醛化

反應 ( acetalization ) 發展出簡易合成寡醣合成單元的核心單體的方

法，期待將來可延伸應用在醣類化學的合成上。