Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI

Mémoire DES

Julien Volet, Reims

Présenté le 14/10/2011 à Nancy

INTRODUCTION

• Anti-TNF α: développement clinique depuis 1995 dans les MICI: infliximab (IFX), adalimumab (ADA) et certolizumab pegol (CER)

• AMM:

MC luminale MC fistulisante RCH

IFX Oui Oui Oui

ADA Oui Non Non

CER Non Non Non

INTRODUCTION

• Utilisation basée sur les résultats d’essais prospectifs randomisés contrôlés comportant un suivi inférieur à 1 an

• Exposition au traitement croissante

• Quid de la tolérance et de l’efficacité à long terme de ces molécules ? Les changements de molécule ont-ils un intérêt sur le long terme?

MC Efficacité à long terme

Molécule Nombre de patients

Durée médiane du suivi

Efficacité initiale

Efficacité date de point

Poupardin et al 2006 IFX 137 14 mois 85% 32%

Caviglia R et al, 2007 IFX 40 27 mois ? 80%

Rudolph SJ et al 2008 IFX 198 72 mois ? 66,4%

Schnitzler F et al 2009 IFX 614 55 mois 89,1% 63,4%

Panaccione et al 2010 ADA 467 24 mois 58% 42%

RCH Efficacité à long terme

Molécule Nombre de patients

Durée médiane du suivi

Efficacité initiale

Efficacité date de point

Jakobovitz et al 2007 IFX 30 13 mois ? 17%

Ferrante et al 2008 IFX 121 33 mois 67% 68%

Teisner et al 2010 IFX 52 22 mois 77% 50%

molécule nombre de patients pathologie durée de

suivi Infections Cancers Décès

Seiderer J et al, 2004 IFX 100 MC + RCH < 4 ans 4% 0% 0%

Ljungt et al, 2004 IFX 217 MC + RCH 2 ans 8,2% 1,5% 2,8%

Colombel JF et al, 2004 IFX 500 MC 1,4 ans 8,2% 1,8% 2%

Lichtenstein et al, 2006 TREAT IFX 3179 +

controles MC 1,9 ans 1,37/ 100 PA ? 0,53/100 PA

De Vries HS et al, 2008 IFX 147 MC+RCH < 9ans ? 6% 5%

Colombel JF et al, 2009 ADA 3160 +

contrôles MC 1 an 5,8/100 PA 1,1/100 PA 0,1/100 PA

Fidder H et al, 2009 IFX 734 +

controles MC + RCH 4,9 ans

6 %

1,6/100 PA

0,4/100 PA

1,6% 0,3/100

PAZabana Y et al,

2010 IFX 152 MC + RCH ? 13% 1,3% 2,6%

Tolérance à long terme

Objectifs

1. Déterminer, parmi les patients répondeurs aux anti-TNF α, ceux qui gardaient un bénéfice clinique à la date de point

2. Déterminer les facteurs associés à la réponse primaire, au bénéfice clinique soutenu; obtenir les taux d’incidence des réactions d’hypersensibilité, des infections sévères, des cancers, des décès; déterminer les facteurs associés à l’hypersensibilité et aux infections sévères

Patients et méthodes

• Patients inclus: tous les patients ayant eu au moins une administration d’anti-TNF α dans le service d’Hépato-gastroentérologie et Cancérologie Digestive du CHU de Reims, entre le 18/11/1999 et le 01/02/2010

• Recueil rétrospectif

• Date de point: 01/05/2011

• Etude de référence: Schnitzler et al, Gut 2009

• Définitions:– Réponse primaire: amélioration clinique à S12– Réponse globale: réponse primaire ou réponse à un

2ème anti-TNF α de sauvetage– Bénéfice clinique soutenu: maintien d’une réponse à

la date de point (ou aux dernières nouvelles)– Intervention thérapeutique (IT): toute modification du

ttt anti-TNF α effectuée dans le but de garder la maladie sous contrôle médicalement

– Chirurgie abdominale majeure (CAM): résection, stricturoplastie, drainage abcès abdominal, stomie

Patients et méthodes

– Réponse biologique: diminution de 50 % ou normalisation de la CRP entre le début du ttt et la semaine 6 à 16 chez les patients ayant une CRP élevée lors du 1er anti-TNF α

– Infection sévère: infection entraînant ou prolongeant une hospitalisation, entraînant le décès, ou responsable d’une incapacité significative

– Hypersensibilité immédiate: effet survenant pendant l’injection d’IFX ou dans l’heure suivante

– Hypersensibilité retardée: myalgie, fièvre, douleurs articulaires entre 1h et 14 j après l’IFX

– Lupus induit: symptômes + auto anticorps

Patients et méthodes

Patients et méthodes

• Analyse statistique: – Facteurs associés à la réponse primaire: analyses

univariée et multivariée maladie de Crohn

– Facteurs associés avec le bénéfice clinique soutenu: analyses univariée et multivariée maladie de Crohn

– Facteurs associés à l’hypersensibilité, aux infections: analyses univariée population complète

Résultats

• 118 patients concernés et 117 retenus pour l’étude: 99 MC, 16 RCH et 2 CI

• Au total:– 108 patients ont reçu de l’IFX– 52 patients ont reçu de l’ADA– 5 patients ont reçu du CER

Caractéristiques des patients atteints de MC

Hommes/Femmes, n (%) 38/61 (38/62)

Localisation de la MC, n (%)Iléale 7 (7)Colique 36 (36)

Iléocolique 56 (57)TDH 9 (9)LAP 73 (74)

Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%) 30 (30)

Indication du traitement anti-TNF α , n (%) Maladie luminale 51 (52)

Maladie fistulisante 48 (48)

Age au diagnostic, années* 21.6 (1.7-69)Age au 1er traitement anti-TNF α, années* 29.1 (15-76)

Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois* 71 (1-380)

Suivi après la 1ère administration d'anti-TNFα , mois* 62 (1-137)Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%)

Aminosalicylés 20 (20)

Corticosteroïdes 37 (37) 6MP/AZA 52 (53)

MTX 16 (16)CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) † 68 (81)

Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) ‡ 27 (38)Première molécule anti-TNF α utilisée, n (%)

IFX 84 (85)

ADA 13 (13)CER 2 (2)

TDH: tube digestif haut; LAP: localisation ano périnéale; AZA: Azathioprine; 6MP: 6 Mercaptopurine; MTX: Methotrexate; CRP: C Reactive Protein; †: donnée disponible pour 84 patients ‡: donnée disponible pour 71 patients *: médiane (extrêmes)

Caractéristiques des patients atteints de RCH ou CI

Hommes/Femmes, n (%) 7/11 (39/61)

Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%) 6 (33)

Indication du traitement anti-TNF α , n (%)

Maladie luminale 17 (94)

Pochite 1 (6)

Age au diagnostic, années* 30.9 (12-68)

Age au 1er traitement anti-TNF α, années* 38 (18-76)

Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois* 74.8 (11-179)

Suivi après 1ère administration d'anti-TNF α, mois* 53 (30-88)

Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%)

Aminosalicylés 10 (56)

Corticosteroïdes 13 (72)

6MP/AZA 7 (39)

MTX 5 (28)

CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) † 13 (81)

Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) ‡ 1 (8)

AZA: azathioprine; 6MP: 6 mercaptopurine; MTX: methotrexate; CRP: C reactive protein†: donnée disponible pour 16 patients ‡ : donnée disponible pour 12 patients *: médiane (extrêmes)

Résultats – réponse globale

• MC = 86/99 patients avaient une réponse globale (87 %) dont 85/99 répondeurs primaires (86 %):• 1/3 a répondu à une deuxième molécule (sauvetage)• 46 patients en rémission (47 %):

• RCH ou CI = 16/18 patients avaient une réponse globale (89 %) dont 14/18 répondeurs primaires:• 2/2 ont répondu à une deuxième molécule (ADA)• 10 patients en rémission (56 %)

Eléments associés à la réponse primaire chez les 99 patients atteints de MC

  Analyse univariée Analyse multivariée

p OR IC 95 % p

Sexe 0.40

Age au diagnostic 0.10 1.11 1.04 - 1.17 0.0008

Luminale vs fistulisante 0.30

Colite vs iléite et iléocolite 0.06 > 0.20

Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.35

Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.37

Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non 0.04 10.3 0.70 - 153 0.08

IFX vs ADA vs CER 1

Réponse biologique vs non 0.08 4.49 0.67 - 30.4 0.12

Traitement épisodique vs traitement régulier 0.42

Corticothérapie concomitante vs non 0.80

Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.76

MC: maladie de Crohn; OR: odds ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

• MC: 64/86 répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (74,4 %) dont 54,7 % avec la même molécule anti-TNF α

• RCH ou CI: 12/16 patients répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (75 %) dont 37,5 % avec la même molécule anti-TNF α

Résultats – bénéfice clinique soutenu

Interventions thérapeutiques

• MC: – 61/86 patients répondeurs ont nécessité au moins

une IT (71 %)– 26/32 patients traités par IFX à la demande (81 %)

ont été basculés en traitement régulier

• RCH ou CI:– 15/16 répondeurs ont nécessité au moins 1 IT (94 %) – 5/6 patients traités par IFX à la demande (83 %) ont

été basculés en traitement régulier

Eléments associés avec le bénéfice clinique soutenu chez les 99 patients atteints de MC

  Analyse univariée Analyse multivariée

p HR IC 95 % p

Sexe 0.17 >0.20

Age au diagnostic 0.76

Luminale vs fistulisante 0.09 1.9 0.81 - 4.65 0.14

Colite vs iléite et iléocolite 0.85

Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.72

Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.95

Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non 0.72

IFX vs ADA vs CER 0.60

Réponse biologique vs non 0.001 3.2 1.42 - 7.2 0.0049

Traitement épisodique vs traitement régulier 0.89

Corticothérapie concomitante vs non 0.58

Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.25

HR: hazard ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure

IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

Hospitalisations et chirurgie

• MC:• Le taux d’hospitalisation était de 29 % et

significativement plus élevé chez les non répondeurs (57 % vs 24 %, p= 0,01)

• Le taux de CAM était significativement plus élevé chez les non répondeurs (64 % vs 11 %, p=0,01)

• RCH ou CI:• 2 patients ont été hospitalisés durant le suivi• 4/18 ont eu au moins 1 CAM (22 %)

 Nbre d'évènements Taux d'Incidence Arrêt anti-TNF α

HI 15 (14 %) 9 (8,3 %)

HR 5 (5 %) 4 (3,7 %)

Lupus induit 2 (1,9 %) 2 (1,9 %)

Effets secondaires cutanés 11 (9 %) 2 (1,7 %)

Infections sévères 22 (16 patients, 13,7 %) 3,7/100 PA

Cancers 3 (2,6 %) 0,5/100 PA 3 (2,6 %)

Décès 3 (2,6 %) 0,5/100 PA 3 (2,6 %)

HI: hypersensibilité immédiate; HR: hypersensibilité retardée; PA: patients-années

Tolérance

Tolérance

• Pas de facteur prédictif d’hypersensibilité

• Pas de facteur prédictif d’infection sévère

• MC:– 68/99 patients avaient un immunomodulateur à

l’introduction du ttt anti-TNF α dont 53 depuis plus de 4 mois.

– A la date de point, 45/68 (66 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 18 mois

– Ttt depuis plus de 4 mois lors de l’introduction de l’anti-TNF α: tendance à diminuer le risque d’HI (8,6 % vs 20 %, p=0,09)

Immunomodulateurs

Immunomodulateurs

• RCH ou CI:– 12/18 patients avaient un immunomodulateur à

l’introduction du ttt anti-TNF α dont 10 depuis + 4 mois.

– A la date de point, 9/12 (75 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 16,5 mois

Discussion• Etude rétrospective monocentrique

• CDAI non fiables et/ou non disponibles

• Suivi médian de longue durée ( 62 mois pour les patients atteints de MC et 53 mois pour les patients atteints de RCH ou CI), supérieure à l’étude de Louvain

• 1ère étude évaluant l’efficacité et la tolérance à long terme des 3 anti-TNF α potentiellement utilisés de façon séquentielle chez un même patient

Discussion

• Efficacité initiale > essais randomisés contrôlés, mais similaires aux autres séries rétrospectives: critères d’efficacité moins strictes (CDAI non disponible ou non fiable ++)

• Suggère la possibilité d’utiliser un 2ème anti-TNF α « de sauvetage » en cas d’échec à une 1ère molécule: 3/5 ont répondu (littérature: 21 % à 85 % selon les critères utilisés !!)

• Facteur associé à la réponse primaire: âge élevé au diagnostic: MICI diagnostiquées jeunes = plus sévères

Pigneur B. et al, IDB 2010

Discussion

• Bénéfice clinique soutenu avec 3 molécules disponibles supérieur bénéfice clinique soutenu avec 1 molécule (MC: 74,4 % vs 54,7 %; RCH/CI: 75 % vs 37,5 %)

• IT fréquemment nécessaires (MC: 71 %; RCH/CI: 94 %)

• Hospitalisations nécessaires chez 24 % des répondeurs

• Seul facteur prédictif de bénéfice clinique soutenu: réponse biologique : concordant avec la littérature

• Cicatrisation muqueuse endoscopique ?

Discussion

• Troubles dermatologiques :

– 9 % dans notre étude

– 20 % à 62 % dans la littérature

– Cas d’aggravation de lésions pré existantes: non comptabilisé dans notre étude

– probablement sous évalués par le caractère rétrospectif de l’étude

Discussion

• Infections sévères

– 3,7/100 patients années dans notre étude

– 1,6 à 6,6/100 patients années dans la littérature

– Rôle favorisant d’une corticothérapie concomitante retrouvé dans la littérature mais pas dans notre étude ( design rétrospectif ?)

– Risque similaire au risque sous immunomodulateurs

Discussion• Cancers

– 0,5/100 patients années– Similaire aux données de la littérature– Hémopathies et cancers cutanés fréquemment

retrouvés mais rôle propre des anti-TNF α encore inconnu

– Pas de cancer cutané dans notre étude: possible insuffisance liée au recueil rétrospectif et au suivi de ville

CESAME, Beaugerie et al, Lancet 2009Mariette X et al, Ann Rheum Dis 2011

Discussion

• Décès:

– 0,5/100 patients années dans notre étude

– Similaire aux données hétérogènes de la littérature en particulier le registre TREAT

– 2 décès liés au traitement: 1 péritonite post opératoire et 1 LAM ( ttt associé par azathioprine)

• Quelle attitude vis-à-vis du traitement immunomodulateur ?

– Essai SONIC: IFX+AZA>IFX>AZA en terme d’efficacité– Méta-analyse ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2: pas de

différence en terme d’efficacité

• Diminution du risque d’hypersensibilité immédiate et retardée à l’IFX

• Pas d’association statistiquement significative dans notre étude mais une tendance: manque de puissance statistique ?

Discussion

Conclusion

• Efficacité maintenue du traitement anti-TNF α dans 75 % des cas à 5 ans, au prix d’interventions thérapeutiques chez presque tous les patients

• L’utilisation de l’ensemble de l’arsenal thérapeutique améliore le taux de bénéfice clinique soutenu à 5 ans par rapport à l’utilisation d’1 seule molécule

• Morbi-mortalité:– acceptable – comparable aux données de la littérature – Non nulle cependant