Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Michel Gilliet, MD
Service de Dermatologie
CHUV, Lausanne, Suisse
Michel Gilliet, MD
Service de Dermatologie
CHUV, Lausanne, Suisse
Réactions paradoxales aux anti‐TNF: mieux comprendre et mieux prendre en charge
Réactions paradoxales aux anti‐TNF: mieux comprendre et mieux prendre en charge
• Je n’ai aucun conflit d’intérêts en lien avec cette présentation
• Fonds educationnels: Novartis, Abbvie, Amgen, Celgene, Lilly, Galderma, La Roche-Posay,
• Fonds de recherche: Galderma, Abbvie, Amgen, Roche, Nogra
• Consultant: Medimmune, Abbvie, Amgen, Celgene, Novartis, Roche
• Royalties: Genentech
Déclarations
Psoriasis en plaque (PASI 19)
Traitement anti‐TNF (Adalimumab) aboutit à une bonne réponse
(PASI 2 à semaine 16)
Mais après 6 mois, …
Patiente de 29 ans
Niveaux d’Adalimumab: 5.09mg/ml
Anticorps Anti‐Adalimumab :
indétectable
1. Des lésions cutanées psoriasiformes se développent malgré une réponse initiale aux anti‐TNF
2. 5% des patients traités aux anti‐TNF
3. Effet secondaire de tous les anti‐TNF
4. Indépendant d’une maladie sous‐jacente (psoriasis, maladie de Crohn, arthrite rhumatoïde, spondylarthrite)
5. Aucune rechute
Psoriasis Paradoxal
Caractéristiques cliniques et pathologiques
Quel est le mécanisme pathogénique
sous‐jacent du psoriasis paradoxal ?
Pathogénèse du psoriasis
TNF‐ IL‐23
Th17Th17
Th17Th17
AMPs
chimiokines
Hyperproliferationkératinocytaire
IL‐17A/F IL‐22
Th17Th17
Th17Th17
pDC
pDC
IL‐17A/F IL‐22
TNF‐
IFN‐
Phase chroniquePhase chronique
Phase aiguëPhase aiguë
Développement du Psoriasis
IL‐23
Psoriasis paradoxal
Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25
Cellules dendritiques plasmacytoïdes
TLR9TLR7
pDC
ADN et ARN viral
IFN‐IFN‐Immunité anti‐virale
Inflammation cutanée
Lande et al. Nature 449:564 (2007)
Complexes ADN‐peptide AMP
TLR9
pDC pDC
TNF‐
TLR9
pDC
TNF‐
IFN‐ IFN‐
Bloqueur de TNF
Les anti‐TNF favorisent la production d’IFN‐in‐vitro
ETAPE 1
ETAPE 2
SeulementETAPE 1
Activation Activation
maturation pDC
Le Yin‐Yang IFN‐TNF
Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25
d1 d2 d3
Les anti‐TNF favorisent la production d’IFN‐ in‐vivo
Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25
Anti‐TNFs (J7)
↑ IFN‐ conduit au psoriasis paradoxalAnti‐TNFs (J7)+ blocage IFN
Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25
Quelle est la difference entre le psoriasis classique et paradoxal ?
Th17Th17
Th17Th17
pDC
pDC
IL‐17A/F IL‐22
TNF‐
IFN‐
Phase chroniquePhase chronique
Phase aiguëPhase aiguë
Psoriasis classique
HLA‐Cw6
CD8
CD8
K17 LL‐37
CD8
CD8
CD8
?
ADAMTSL5
melanocyte
CD8
keratinocyte keratinocyte
CD8
HLA‐Cw6
CD8
HLA‐C*06:02HLA‐Cw6
Protéine M de Streptocoquesdans les AMYGDALES
DC stimulées par le LL‐37dans la PEAU Lande R, et al. Nat Commun 2014;5:5621;
Arakawa A, et al. J Exp Med 2015;212:2203–12
PSORIASIS | Autoantigènes des lymphocytes T
Lymphocytes T CD8 dans l’épiderme
f
Pas de lymphocytes T pathogéniquesdans le psoriasis paradoxal
Psoriasis ParadoxalPsoriasis Classique
IFN‐
TNF‐ TNF‐
IFN‐
Anti‐TNFTNF‐ TNF‐
‐ Dépendant des lymphocytes T‐Mémoire de la maladie
‐ Indépendant des lymphocytes T‐ Pas de mémoire‐ Entraîné par l’IFN
PSORIAS
IS
CLAS
SIQUE
PSORIAS
ISPA
RADO
XAL
Th17Th17
Th17Th17
pDC
pDC
IL‐17A/F IL‐22
TNF‐
IFN‐
Psoriasis Paradoxal
Anti‐TNF
TNF‐
pDC
pDC
IFN‐
IFNite induite par les anti‐TNF
Anti‐TNF
‐ Growth factors by non‐hematopoietic cells (EGF, FGF2, FGF7, VEGF)‐ ILC3 ?
IFNite dans5% des patients: Hypothèse
• Polymorphisme de gènes liés à l’ induction de l’ IFN ou sa signalisation (IFIH1, EXOC2, ELMO1, DDX58, TYK2)
• Taux de l’ anti‐TNF (blocage complet)
Th17Th17
Th17Th17
pDC
pDC
IL‐17A/F IL‐22
TNF‐
IFN‐
IL‐23
IFIH1EXOC2ELMO1DDX58TYK2
IL23AIL23R
TNFAIP3RELTN1P1NFKBIA
HLA‐Cw6ERAP1/ZAP70ETS1SOCS1TNFRSF9
La génétique du Psoriasis
Quelles sont les implications cliniques ?
ARRETER les anti‐TNF dès que possible
Gestion du psoriasis paradoxal
Immunology 2003, 108(3): 321
‐ Cyclosporine (psoriasis aigu)
TLR9TLR7
pDCIFN‐IFN‐
CsA
‐ Phototherapie (UV) déplète les pDC de la peau Br J Derm 2011, 165(4): 962
‐ Stéroïdes topiques et analogues de la Vitamine D inhibent la function des pDC
Nature 2014, 465(7300): 937J Invest Derm 2014, 134(5): 1255
Ciblage thérapeutique des pDC
Anti‐IFN‐ (Sifalimumab) Medimmune Phase 2 psoriasis, lupusAnti‐IFNR (Anifrolumab) Medimmune Phase 2 lupusTYK2 inhibitor (BMS‐986165) BMS Phase 2 psoriasis
Anti‐BDCA2 Biogen Idec Phase 1, lupusAnti‐ILT‐7 Medimmune Phase 1, dermatomyosite
IMO‐8400 Idera Pharmaceuticals Phase 2, psoriasis
Ciblage des pDC:
Inhibiteurs de TLR7/9 :
Ciblage de la signalisation IFN:
Le future du ciblage pDC‐IFN
Conclusions1. Effet secondaire transitoire du blocage TNF
2. Lésions cutanées déclenchées par une voie inflammatoire alternative
basée sur l’expression soutenue d’IFN de type I
3. Pas un psoriasis, indépendant des lymphocytes T, pas de mémoire de la
maladie
4. Les pDC et l’IFN de type I représentent une cible thérapeutique
(traitement classique et nouveaux développement thérapeutiques)
Psoriasis paradoxal
IFNite (induite par les anti‐TNF)