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En 1834 Friedlieb Ferdinand Runge aisló por primera vez la Quinolina del alquitrán de hulla, y en la actualidad a través de éste método se obtiene la quinolina comercialmente
La Isoquinolina se aisló por primera vez al alquitrán de hulla en 1885 por Hoogewerf y van Dorp. La aislaron por medio de una cristalización fraccionada de su sulfato ácido. Weissgerber desarrolló un método más rápido en 1914 por medio de una extracción selectiva del alquitrán de hulla haciendo uso del hecho que la isoquinolina es más básica que la quinolina
ciprofloxacinametoxatina
SÍNTESIS DE QUINOLINAS
Zdenko Hans von Skraup
Skraup, Z. H., "Eine Synthese des Chinolins". Berichte , 1880, 13: 2086.
Mecanismo propuesto para la síntesis de Skraup:
OHHO OH +
O2N
NH2
As2O5
H2SO4, Δ N
O2N
+
O OH
OH
H
OH
HH
+ H O OH
OH
H
H
HO
H
H
O OH HO
H
H+
FORMACIÓN DE LA ACROLEÍNA
H
OH
H+
O OH H
O OH H
H
OH
FORMACIÓN DE LA ACROLEÍNA
1er. MECANISMO PROPUESTO. ADICIÓN-1,4
NO2
NH
H
HO +O
H
N
O2N
H H
OH
N
O2N
H
OH
H HO
H
- H ,
OH
HH+H
OH
H
O2N
N
H+ H
Tautomería ceto-enólica
OH
O2N
N
H
HN
O2NO
H
H
H
+
OH
O2N
NH
OH
HH
OH
H
Ciclización. Reacción SEA
+
OH
O2N
N
H
OH
HH
- H , OH
O2N
N
H
H
+
N
H
O2N+
O2N
N
H
HO
H
H
OH
HH
+ H
1,2-dihidro-6-nitroquinolina
Deshidratación. Formación de la 1,2-dihidroquinolina
2o. MECANISMO PROPUESTO. ADICIÓN-1,2
Formación de la imina
NO2
NH
H
+OH
OH
N
O2N
H HO
H
Formación de la imina
+
- H ,
HO
H
H
N
O2N
OH
HH
OH
H
N
O2N
H
OH
H
N
O2N
HO
H
H
+ H
Equilibro ácido-base: sal de iminio-imina
Cicloadición [2+2]
OH
H+
N
O2N
H
- H ,
OH
HH+
N
O2N+ H
N
O2N
H NNH
O2N
NO2
N
Sal de 1,3-diazetolio
NNH
O2N
NO2
NNH
O2N
NO2
Formación del carbocatión
O2N
H
NO2
N
NO2N
NO2
N
NH
H
O2N
NO2
N
N
H
HO
H
+H
OH
H
Ciclización. Reacción SEA. Formación de Benzo[e]-1,3-diazina
Benzo[e]-1,3-diazina
++
O2N
NO2
N
N
H
H
HO
H
HO
HH
- H , O2N
NO2
N
N
H
+ H
O2N
NO2
N
N
H
HO2N
NO2
N
N
H
H
Formación del carbocatión
O2N
N NH H
O2N
N NH H
N
O2N
H
+
O2N
N NH H
NO2
NH
Formación de la 1,2-dihidroquinolina
+
- H ,
(25)
+OAs
OAs
O
OOH
OH
H(26)O
AsO
AsO
OOH
HO
H
+ H
Reacción de oxidación. Formación de la quinolina
N
O2N
H(13)
+
(27)
N
O2N
HOAs
H
OO O
AsO
(26)O
AsO
AsO
OOH
+H
OH
HN
O2N
OAs
H
OOH As
O
O
- H ,
N
O2N
AsO
H OAsO
H
O
O
HO
HH
HO
H++
+ H
OH
H
N
O2N
AsO
HO
+N
O2N
AsO
H OAsO
H
O
O
OAs
OOH
+
+
HO
H
- H ,
N
O2N
HAs
OO
AsOO
H
N
O2N+
HO
HH
+ H
Reacción redox
N
O2N
H
+H
OH
- H ,
N
O2N+
HO
HH
+ H
HO
H
+2 2
+
O C O +
N
O2N
H
- H ,
O NaC
Na O
O
N
O2N
OC
O
OHH
OC
O
OHH
+ H
Reacción ácido-base
SÍNTESIS DE DOEBNER–MILLER
Se nombra así por los investigadores alemanes Oscar Döbner (Doebner) (1850-1907) y Wilhelm von Miller (1848-1899).
Doebner, O.; Miller, W. v. Ber., 1881, 14, 2812. Doebner, O.; Miller, W. v. Ber., 1883, 16, 1664 & 2464. Doebner, O.; Miller, W. v. Ber., 1884, 17, 1712.
2
2 4
2
FORMACIÓN DEL ACETALDEHÍDO Y DEL CROTONALDEHÍDO
2 4
2 4
Combes, A. Bull. Chim. Soc. France 1888, 49, 89.
SÍNTESIS DE COMBES
SÍNTESIS DE COMBES
H
O2N
NH H
H
O2N
NH H
H +
O
O
O
OH
O
OH
O2N
N
OH
O HHH
AcO:H OAc
O2N
N
OH
O HHH
O2N
N
OH
H
H OH
+
O2N
N
OH
HHO H+
O2N
N
OH
H
+ H OH
H
+ H O SO
OO H
O2N
N
OH
H
O2N
N
OH
H
H
O2N
N
OH
H
H
O2N
N
OH
H
H
O2N
N
OH
H
HH O2N
N
OH
H
H
O2N
N
OH
H
H
H O SO
OO H+
+O2N
N
OH
H
HH
O2N
N
H
H
OH
H+
NaOH
O SO
OO H
O2N
N
H+ O
HH + Na2SO4
Más que la SEA, se considera una ciclización electrocíclica de un 1,3,5-3-azatrieno
Modificaciones:
Unprecedented regio and stereocontrol in Povarov reaction of benzylidene-(3-nitrophenyl)amine Paul J. Stevenson and Isla Graham, Arkivoc, AM-717D 2003.
SÍNTESIS DE FRIEDLANDERCONDICIONES BÁSICAS Ó
CONDICIONES ÁCIDAS
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE FRIEDLANDERCONDICIONES BÁSICAS1) CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL
KOH
H2
O, EtOH
2) CICLIZACIÓN Y AROMATIZACIÓN
SÍNTESIS DE FRIEDLANDER
Rapid and efficient synthesis of poly-substituted quinolines assisted by p-toluene sulphonic acid under solvent-free conditions: comparative study of microwave irradiation versus conventional heating
C.-S. Jia, Z. Zhang, S.-J. Tu, G.-W. Wang, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 104-110.
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE FRIEDLANDERCONDICIONES ÁCIDAS1)¿CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL? Ó¿FORMACIÓN DE LA ENAMINA?
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE FRIEDLANDERCONDICIONES ÁCIDAS1)¿CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL? Ó¿FORMACIÓN DE LA ENAMINA?
ONH2
+
SO
OOHH3C
NH
H OH
NH
NH
R
O
RO
RO
RO
NH
RHO
N
R
Molecular iodine: a highly efficient catalyst in the synthesis of quinolines via Friedländer annulation
J. Wu, H.-G. Xia, K. Gao, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 126-129.
Ionic Liquid-Promoted Regiospecific Friedlander Annulation: Novel Synthesis of Quinolines and Fused Polycyclic Quinolines
S. S. Palimkar, S. A. Siddiqui, T. Daniel, R. J. Lahoti, K. V. Srinivasan, J. Org. Chem., 2003, 68, 9371-9378.
Indium(III) Trifluoromethanesulfonate: An Efficient Reusable Catalyst for the Alkynylation-Cyclization of 2-Aminoaryl Ketones and Synthesis of 2,4-
Disubstituted Quinolines
K. C. Lekhok, D. Prajapati, R. C. Boruah, Synlett, 2008, 655-658.
Nickel-Catalyzed Cyclization of 2-Iodoanilines with Aroylalkynes: An Efficient Route for Quinoline Derivatives
R. P. Korivi, C.-H. Cheng, J. Org. Chem., 2006, 71, 7079-7082.
SÍNTESIS DE PFITZINGER
ISATINA
SÍNTESIS DE ISOQUINOLINAS
Deshidratación . Formación sales de nitrilio
Síntesis de Bischler-Napieralski
Reacción SEA
Reacción de Eliminación
A Versatile Cyclodehydration Reaction for the Synthesis of Isoquinoline and β-Carboline Derivatives
M. Movassaghi, M. D. Hill, Org. Lett., 2008, 10, 3485-3488.
The first Bischler-Napieralski cyclization in a room temperature ionic liquid
Z. M. A. Judeh, C. B. Ching, J. Bu, A. McCluskey, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5089- 5091.
OTROS MÉTODOS
REACCIONESPROPIEDADES
QUÍMICAS
