Estimation de la mortalité chez les adultes infectés par le VIH avec

plus de 200 CD4/mm3 en Afrique de l’Ouest

Une analyse sur données individuelles de projets ANRS

Charlotte Lewden, Delphine Gabillard, Christian Laurent et le groupe d’étude ANRS

12222 Morbidité/Mortalité

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Contexte

• Les données de morbidité et de mortalité des personnes infectées par le VIH avec des CD4 « élevés » suivies au sud sont peu nombreuses.

• La connaissance des incidences de mortalité selon la strate de CD4 permet de contribuer aux décisions pour le suivi des personnes infectées par le VIH : prophylaxie, traitements antirétroviraux.

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Objectif

• Décrire les incidences de mortalité et de tuberculose par strates de CD4 en l’absence de traitement antirétroviral (ART) chez des adultes infectés par le VIH suivis dans des projets de recherche dans des pays à ressources limitées.

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Population d’étude

• Adultes infectés par le VIH

• Suivi dans un pays à ressources limitées

• Dans un protocole de l’ANRS ou projet partenaire (protocole standardisé)

• Au moins une mesure de CD4

• Au moins un jour de suivi sans traitement antirétroviral

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Méthode d’analyse

• Pentes de CD4 estimées au cours du suivi : modélisation conjointe :– données longitudinales : modèle linéaire mixte– délai de sorties d’études : modèle exponentielAssociation par 2 effets aléatoires sur intercept et pente

• Dans chaque strate de CD4 : incidence des événements pour 100 personnes-année

• Perdu de vue : pas de nouvelles depuis plus de 6 mois avant la date de clôture du suivi dans l’étude correspondante

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Études participantes

Burkina Faso- ANRS 1291-1222 Cohorte Yérelon

1998-2008Côte d'Ivoire- ANRS 1203 Cohorte Cotrame

1996-2003- ANRS 1220 Cohorte Primo-CI

1997-2008- ANRS 1201 1202 Cohorte Ditrame Plus

2000-2005- Cohorte MTCT-Plus Abidjan

2003- 2008

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 7

Résultats (1) : Population d’étude N=2 588 Femmes (%) 80 Age médian, années (EIQ)

29 (25-34)

Durée médiane de suivi sans ART, années (EIQ)

1,9 (1,1-4,1)

Personnes-années de suivi, total sans ART 6 862 Personnes-années de suivi, par CD4 /mm3 0-50 100 50-100 194 100-200 693 200-350 1684 350-500 1580 500-650 1254 >650 1357

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Résultats (2) Taux de mortalité par strate de CD4

sans ART

Décès

CD4 N Personnes-années (PA)

n Taux

(/100 PA) IC 95%

<50/mm3 179 100 126 126,0 104,0-148,0

51 to 100/mm3 354 194 84 43,3 34,0-52,6 101 to 200/mm3 644 693 86 12,4 9,8-15,0

201 to 350/mm3 1092 1684 50 3,0 2,2-3,8

351 to 500/mm3 944 1580 23 1,5 0,9-2,2

500 to 650/mm3 760 1254 5 0,4 0,1-0,9

≥ 650/mm3 670 1357 2 0,2 0,0-0,5

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Incidences chez des sujets sans ART, Afrique de l’Ouest

Incidence rates of deaths, loss-to-follow-up by CD4 cell count strata

6

0.50.5

2.7

66.1

4.6

0.20.4

1.5

3

0.3

11.5

2.8

0

5

10

Deaths Deaths Deaths Deaths TB TB TB TB LFTU LFTU LFTU LFTU HAART HAART HAART HAART

201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650

CD4 cell count strata

Rat

e (/

100P

Y)

18.1

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Résultats (3)Mortalité, perte de vue et mise sous ART

Status at study termination (%) Alive 40 ART initiation 31 Lost to follow-up 14 Dead 15

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Incidences chez des sujets sans ART, Afrique de l’Ouest

Incidence rates of deaths, loss-to-follow-up by CD4 cell count strata

6

0.50.5

2.7

66.1

4.6

0.20.4

1.5

3

0.3

11.5

2.8

0

5

10

Deaths Deaths Deaths Deaths TB TB TB TB LFTU LFTU LFTU LFTU HAART HAART HAART HAART

201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650

CD4 cell count strata

Rat

e (/

100P

Y)

18.1

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IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 13

Description des études participantes

1 - COT 2 - PRI 3 - YER 4 - DP 5 - MTCTP Country Côte d'Ivoire Côte d'Ivoire Burkina Faso Côte d'Ivoire Côte d'Ivoire Study Period 1996-2003 1997-2008 1998-2008 2000-2005 2003- 2008

Main inclusion criteria Adults,

WHO stage 2-3 Adults recent

seroconversion

Women ≥ 15 years, sex workers

Pregnant women

Pregnant, post-partum women,

their family

Main outcome Disease

progression, morbidity

Disease progression

Sexual transmitted infections

Tolerance, efficacy of PMTCT

Faisability of HIV-Care and treatment

Number of participants 719 275 256 709 974 Women (%) 69 40 100 100 88 Age (years), median (IQR)

31 (26-37)

29 (25-34)

31 (25-38)

27 (23-30)

29 (25-33)

CD4 cell count/mm3, median (IQR)

297 (156-511)

470 (331-645)

364 (218-568)

544 (348-756)

363 (231-539)

WHO stage 3 or 4 (%) 56 0 24 25 22 Follow-up without ART (years), median (IQR)

3.1 (1.5-5.2)

4.2 (2.4-6.1)

1.8 (0.8-4.1)

1.8 (1.7-1.8)

1.5 (0.1-3.0)

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 14

Incidence rates of deaths, tuberculosis, loss-to-follow-up and ART initiation by CD4 cell count strata

6

0.50.5

2.7

66.1

4.6

0.2

0.4

1.5

3

0.3

11.5

2.8

0

5

10

Deaths Deaths Deaths Deaths TB TB TB TB LFTU LFTU LFTU LFTU ART ART ART ART

201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650 201 -350

351 -500

501 -650

>650

CD4 cell count strata

Ra

te (

/10

0P

Y)

18.1

Incidences chez des sujets sans ART, Afrique de l’Ouest

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 15

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 16

Discussion (1)

• Taux de mortalité / morbidité – Variabilité des estimations dans ces protocoles standardisés– Probable sous-estimation, de façon variable selon :

• l’incidence d’initiation des ART• l’incidence des pertes de vue• la proportion de décès parmi les sujets perdus de vue, variable selon

les strates de CD4

• Hétérogénéité inter-études – protocoles (critère de jugement, population d’étude)– temps calendaire (ART)

• Cette variabilité existe aussi dans la littérature• Cette sous-estimation existe aussi probablement dans

la littérature

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 17

0.40.2

0.7

0.2

0.9 0.9 0.9

0.2

1.5

0.2

1

1.5

2.5

1.3

0.7

0.4

0.6

0.3

1.3

0.70.6

2.9

3

3.8

1.8

0.91.1

0

5

an

rs1

22

22

ZV

ITA

MB

O

UK

20

07

Ca

sc

ad

e-1

5y

Ca

sc

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5y

Ca

sc

ad

e-3

5y

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5y

Ca

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5y

an

rs1

22

22

ZV

ITA

MB

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UK

20

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Ca

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Ca

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5y

Ca

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5y

Ca

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5y

an

rs1

22

22

UK

20

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Ca

sc

ad

e-1

5y

Ca

sc

ad

e-2

5y

Ca

sc

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e-3

5y

Ca

sc

ad

e-4

5y

Ca

sc

ad

e-5

5y

an

rs1

22

22

ZV

ITA

MB

O

UK

20

07

ZV

ITA

MB

O

201-350

201-400

201-350

201-350

201-350

201-350

201-350

201-350

351-500

400-600

351-500

351-500

351-500

351-500

351-500

351-500

501-650

501-650

>500 >500 >500 >500 >500 >650 600-800

>650 >800

CD4 cell count strata

Ra

te (

/10

0P

Y)

Taux de mortalité sans ART, autres populations

Hargrove AIDS 2010 Zvitambo, UKCHIC AIDS 2007, Dunn JID2008 Cascade

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 18

CD4 et début de traitement ART

Egger

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 19

Taux de mortalité sous ART, estimations selon les moyens engagés pour la rétention des patients dans les programmes

Art-Linc Lancet 2006

Perdus de vue

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 20

3: Without vital status investigation procedures

2: With telephone calls and obituary reading

1: With telephone calls, obituary reading and home visits

Anglaret JAIDS 2004 Cotrame

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 21

Devenir des sujets perdus de vue

• Très peu d’information dans la litérature concernant les sujets avant ART et avec des CD4 élevés

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 22

Discussion (2)

• Prise en compte nécessaire des sorties d’étude informatives (non dues au hasard : décès, perte de vue ou début du traitement) dans les études d’histoire naturelle de l’infection par le VIH– biais possible des estimations de l’incidence des

événements cliniques majeurs

IMEA 2010 - Groupe ANRS 12222 Morbidité/ Mortalité 23

Groupe d’étude ANRS12222 Morbidité/Mortalité

•Membres du groupe ANRS AC12Xavier Anglaret, Bob Colebunders, Joseph Drabo, Serge Eholié, Pierre-Marie Girard, Karine Lacombe, Vincent Le Moing•Equipe de coordinationDelphine Gabillard, Christian Laurent, Charlotte Lewden •Autres représentants des études participantesGérard Allou, Aida Benalycherif, Pierre de Beaudrap, François Dabis,Eric Delaporte, Lise Denoeud, Serge Diagbouga, Didier Ekouevi, Jean-François Etard, Sabrina Eymard, Isabelle Fournier-Nicolle,Hervé Hien, Charlotte Huet, Valériane Leroy, Nicolas Meda, Albert Minga, Philippe Msellati,Abdoulaye Ouédraogo, Men Pagnaroat,Olivier Segeral, Marcel Zannou