Données de la vraie vie chez les patients mono-infectés et les

patients co-infectés

H. Fontaine, Unité d’Hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin

1

Conflits d’intérêts

• Invitations à des congrès nationaux et internationaux, participation à des protocoles thérapeutiques, présentations orales, boards : Janssen, Abbvie, Gilead, Bristol-Myers Squibb

2

Sofosbuvir Sovaldi®

Simeprevir Olysio®

Daclatasvir Daklinza®

Décembre Mars

Sofosbuvir Ledipasvir Harvoni®

Novembre

2013

Décembre

2015

Paritaprevir Ombitasvir Viekirax® Dasabuvir Exviera®

2014

Octobre

Sofosbuvir

Daclatasvir

Simeprevir Ribavirine

Ledipasvir

Paritaprevir Ombitasvir Ritonavir

Dasabuvir ± ±

RVS12 ≥ 90 %

Anti-viraux directs

3

Résultats habituellement différents entre les phases 3 et la vraie vie

de la compliance ?

Lésions plus sévères

Interactions médicamenteuses de la tolérance

Diminution des posologies Plus d’arrêt prématuré

de l’efficacité et de la tolérance

Plus de co-morbidités Plus de co-médications

Suivi plus difficile

de l’efficacité

Traitement des patients dans la vraie vie

4

Dieterich D, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. P0775 actualisé

TRIO : SOF + SMV +/- RBV chez les G1

SOF + PEG + RBV SMV + SOF + RBV

G1b naïfs

G1a naïfs

G1b prétraités

G1a prétraités

G1b cirrhotiques

G1a cirrhotiques

50 60 70 80 90

100 %

ITT PP

80 % 81 % 93 % 9 2%

117 147

79 98

117 126

79 86

50 60 70 80 90

100 %

ITT PP

75 % 82 % 83 % 88 %

69 92

84 102

69 83

84 96

50 60 70 80 90

100 %

ITT PP

66 % 73 % 76 % 81 %

35 53

67 92

35 46

67 83

50 60 70 80 90

100 %

ITT PP

82 % 93 % 86 % 98 %

37 45

39 42

37 43

39 40

50 60 70 80 90

100 %

ITT PP

68 % 83 % 73 % 84 %

27 39

38 46

27 37

38 45

50 60 70 80 90

100 %

ITT PP

81 % 84 % 81 % 84 %

17 21

31 37

17 21

31 37

955 patients (US) traités par sofosbuvir et interféron pégylé-ribavirine ou simeprevir et sofobuvir +/- ribavirine

5

TARGET : SOF + SMV +/- RBV chez les G1

• Génotype 1 : SOF + SMV + RBV 12 semaines - 378 patients

La ribavirine n’apporte rien Jensen DM, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 45 actualisé

86 85 89

84 92 89

85 87 83

90 82

93 87 86

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ensemble Cirrhotique Noncirrhotique

G1a G1b Naif En échec detraitement

Avec RBV

Sans RBV

RVS4

6

ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + SMV +/- RBV chez G1 et G4

(1) Les patients sans RVS ou durée de traitement connues ont été supprimés de l’analyse

Nombre total d’échec: 63 (12,2%)

SOF+ SIM (n=457(1))

SOF+ SIM+ RBV (n=58(1))

12 sem. 24 sem. 12 sem. 24 sem.

RVS12 génotypes 1 & 4 N %

354/410 86,3

45/47 95,7

38/42 90,5

15/16 93,8

RVS12 génotype 1 N %

286/328 88,2

35/37 94,6

27/31 87,1

10/11 92,9

RVS12 génotype 1a N %

91/111 82,0

11/11 100

12/15 80

5/5 100

RVS12 génotype 1b N %

180/202 89,1

23/25 92,0

13/14 92,9

5/6 83,3

RVS12 génotype 1ind N %

15/15 100

1/1 100

2/2 100

0/0

RVS12 génotype 4 N %

68/82 82,9

10/10 100

11/11 100

5/5 100

515 patients, 60 ans, 57 % d’hommes, 57 % F4 5 % décompensées, 28 % G1a, 49 % G1b, 23 % G4

7

(1) Régression logistique

Covariables OR(1) IC 95% (1) P (1)

RBV (Non vs Oui) 1,9 0,7-5,1 0,21

Durée de traitement (12 vs 24 sem.)

2,1 0,8-5,7 0,14

TP < 70% 3,1 1,6-6,0 0,001

ALT (>5 x ULN) 0,3 0,1-,.1 0,07

Génotype 1a vs 1b

4 vs 1b

1,9 1,5

1,0-3,5 0,8-3,0

0,15 0,74

Conclusions : -RVS12 conditionnée par la sévérité de l’hépatopathie -schéma SOF SMV 12 semaines sous-optimal, suggérant de rajouter la RBV pour 12 semaines ou de rallonger le traitement pour 24 semaines

ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + SMV +/- RBV chez G1 et G4 - FDR indépendants d’échec

8

SOF + DCV (n = 317)

SOF + DCV + RBV (n = 92)

12 sem. 24 sem. 12 sem. 24 sem.

RVS4 N %

46/54 85,2

250/263 95,1

12/12 100

79/80 98,7

RVS12 N %

45/53 84,9

172/184 93,4

11/11 100

61/62 98,4

RVS4 chez cirrhotiques N %

26/34 76,5

203/216 94,0

9/9 100

59/60 98,3

RVS4 chez non cirrhotiques N %

20/20 100

47/47 100

3/3 100

18/18 100

RVS4 chez naïfs N %

27/31 87,1

47/53 88,7

4/4 100

14/14 100

RVS4 chez prétraités N %

19/23 82,6

203/210 96,7

8/8 100

65/66 98,5

RVS4 chez prétraités IP/PR N %

4/5 80,0

128/132 97,0

4/4 100

32/32 100

RVS4 chez prétraités PR N %

15/18 83,3

75/78 96,1

4/4 100

33/34 97,1

Pol S, Paris, EASL 2015, Abs. LO3 actualisé

409 patients, 59 ans, 66 % d’hommes, 50 % G1a 78 % cirrhose et 9 % décompensées

Conclusion : Chez les patients cirrhotiques, traitement court sans RBV insuffisant Rajouter de la RBV au traitement de 12 semaines ou allonger la durée à 24 semaines

ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + DCV +/- RBV chez G1

9

RVS4 en fonction de la durée et de la cirrhose

Cirrhose Pas de cirrhose

12 semaines

24 semaines

76

92 88

83

0

20

40

60

80

100

RV

S4 (

%)

22/29 52/59 11/12 5/6

SOF + DCV chez les G3 : 12 ou 24 semaines ?

Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. LP05 actualisé

Conclusion : 12 semaines en l’absence de cirrhose et 24 semaines en cas de cirrhose Influence de la RBV non analysable dans cette étude (recommandé par l’AFEF

• Résultats préliminaires de l’efficacité et de la tolérance de SOF + DCV chez les patients G3 traités dans le cadre de l’ATU (221 centres français)

• Patients mono-infectés (83 %), cirrhotiques (76 %), prétraités (73 %)

Population (n = 601)

Durée, n (%)

12 sem. 41 (6,8)

24 sem. 560 (93,2)

± RBV, n (%)

DCV-SOF 481 (80,4)

DCV-SO- RBV 117 (19,6)

(n = 106 )

10

ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + DCV ou SOF + SMV +/- RBV chez les G4

Fontaine H, Paris, EASL 2015, Abs. LP28 actualisé

78,9

100

88,9

100

88,9

100 100 100

0

20

40

60

80

100

SOF/DCV SOF/DCV/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV

100 100 95,2

100 100 100

90,9

100

0

20

40

60

80

100

SOF/DCV SOF/DCV/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV

100 100 100 100 100

0 0

100

83,3

100

83,3

91,7

100

0

100 100

0

20

40

60

80

100

Cirrhotique Non cirrhotique Naïf Antérieurementtraité

90

100 100

88,9

100 100 100 100 100

0

100 100 100

0

100 100

0

20

40

60

80

100

Cirrhotique Non cirrhotique Naïf Antérieurementtraité

24 semaines 12 semaines

SVR4 SVR12

SOF-DCV

SOF-SMV

% A

RN

VH

C in

dét

ecta

ble

%

AR

N V

HC

ind

étec

tab

le

SOF-DCV-RBV

SOF-SMV-RBV

Conclusion : Amélioration de la RVS chez les patients cirrhotiques ou antérieurement traités en cas d’ajout de la RBV ou traitement prolongé de 24 semaines 11

AVDLIB 1 : Utilisation des premiers antiviraux à action directe en secteur libéral

Ouzan D et al, AFEF 2105

209 patients traités en ATU entre mars et août 2014 en France dans les cabinets libéraux 43 ans, 58 % d’hommes, 66 % F4 et 34 % F3, 79 % en échec, 73 % G1, 15 % G3, 10 % G4 86 % traités sans ribavirine et 84 % 24 semaines

74% 72%

100% 97%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SOF + RBV (n=19)

SOF + PEG + RBV (n=43)

SOF + SIME ±RBV (n=49)

SOF + DACLA ±RBV (n=79)

91%

67%

90% 90%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

G1 (n=132) G2 (n=6) G3 (n=31) G4 (n=21)

Conclusion : Pas de différence de RVS12 en fonction des caractéristiques initiales sauf la virémie quantitative pour l’association PEG RBV SOF

12

Cohorte rétrospective de 987 patients dans 22 centres

56 ans, 66 % d’hommes, 60 % échec, 38 % F4, 67 % G1, 14 % G3, 11 % G4, 4 % G6

APPROVIE : Traitement de l’hépatite C dans les hôpitaux généraux en France

Pariente A et al, AFEF 2015

96,4 % 93,5-

99

SOF RBV

SOF SMV

SOF DCV

75 % 91 %

96 %

n = 56 n = 86 n = 166

FDR DE RVS12 : -durée de traitement (P= 0,001) - OR 0,37 (IC95%:0,15-0,90) -âge ( 55 ans) (P = 0,02) - OR 1,04 (IC 95%: 1,00-1,07 -pas d’effet centre

13

Traitement de 8 vs 12 semaines : essai et la vraie vie

ION-3: LDV/SOF 12 vs 8 weeks1

1. Kowdley KV et al. NEJM 2014; 370: 1879–1888

0%

20%

40%

60%

80%

100%

S4 Fin traitementS8

RVS4

100 % 100 % 100 %

43 43

31 31

42 42

2. Buggisch P, Allemagne, EASL 2015, Abs. LP32 actualisé

« La vraie vie »2

14

AMBER : Données de vraie vie en Pologne

Etude nationale longitudinale polonaise RESULTATS PRELIMINAIRES Efficacité et tolérance dans la vraie vie de l’association Ombitasvir/paritaprévir/r + dasabuvir ± ribavirine Chez 186 patients infectés par un génotype 1b -58 % F4 (MELD : 8,5 (6-17)) – 18 % F3 – 12 % F2 -38 % répondeurs nuls – 21 % naïfs -traités avec (n = 137) ou sans (n = 49) ribavirine

98 98

123 125

39 40

ARN VHC indétectable (%)

EOT RVS12

Effets secondaires Ombitasvir/paritaprévir/r + dasabuvir 12

sem

Ombitasvir/paritaprévir/r +

dasabuvir + RBV 12sem

Evénement indésirable EI grave Arrêt pour EI

56 0 0

51 5

< 1

Bilirubinémie > 3 x N Hb de 8 à 10 g/dl Hb de 6 à 8 g/dl

2 4 1

20 4 0

Céphalées Fatigue Prurit Nausées Insomnies

10 12 4 6 4

12 40 9

15 7

15

Co-infection VIH/VHC : la cohorte Hepavih ANRS CO13

• 142 cirrhotiques co-infectés VIH-VHC traités par AVD

– 29 % naïfs / 58 % échec PR / 13 % en échec d’autres traitements

Sogni P, Paris, EASL 2015, Abs. LP20 actualisé

Conclusion : Dans cette cohorte prospective de la vraie vie, les AVD oraux sont bien tolérés et associés à une bonne efficacité virologique qui ne dispensera pas de la surveillance usuelle du fait des risques de réinfection et surtout de CHC

Réponse virologique au traitement

62

0

20

40

60

80

100

S4 Fin de traitement

47

63

50

100 100 100 100 100 100 98 93

RVS4 RVS12

SOF + RBV SOF + DCV + RBV SOF + LDV + RBV SOF + SMV

100 %

16

HEPAVIH/BMS : SOF + DCV +/- RBV chez les co-infectés R

VS 1

2, %

45 53

127 137

21 21

7 8

DCV + SOF DCV + SOF + RBV

93 88

100

12 semaines 24 semaines

■ RVS12 globale à 91 % (203/223)*

* La durée de traitement n’a pas été reportée pour 3 patients.

0

20

40

60

80

10085

45 53

127 137

7 8

21 21

17

93 90 88 94 94

89

0

20

40

60

80

100

HEPAVIH/BMS : SOF + DCV +/- RBV chez les co-infectés

Rechute n = 6 Echappement n = 2

Echec virologique non identifié n = 3

Rechute n = 2 Rechute n = 2

Echec virologique non identifié n = 3

Patients cirrhotiques

RV

S 12, %

144 155

18 20

24 27

101 107

17 18

36 41

Tous patients*

Génotype 1 Génotype 3 Génotype 4

* 5 patients avaient GT1 du VHC indéterminé, un patient avait un GT2 et un patient avait un génotype du VHC mixte GT1b/GT3. 18

Saxena V, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP08 actualisé

88

0

20

40

60

80

100

eGFR < 30 eGFR 30-45

67 75

81 80 69

89

69 81 85

75

eGFR 46-60 eGFR > 60

Tous patients Cirrhose MELD > 10 Cirrhose Cirrhose MELD < 10

78 66

92 100

17 6 4 48 35 2 26 140 74 25 26 1393 723 330 191

%

TARGET : RVS12 chez l’insuffisant rénal

100

0

20

40

60

80

100

eGFR < 30 eGFR 30-45

100

80

100

33

80

100 93 92 81 84

73

eGFR 46-60 eGFR > 60

SOF + PEG + RBV SOF + SMV + RBV SOF + RBV SOF + SMV

87 79

91 80

1 4 10 2 3 10 25 29 14 45 68 13 232 400 552 171

%

19

Conclusions

• Excellents résultats d’efficacité des associations par AVD dans les essais et la vraie vie

• Confirmation de la similitude des résultats entre patients mono- et co-infectés

• Mêmes questions : – Efficacité chez les patients cirrhotiques ? – Durée optimale de traitement ? – Avec ou sans ribavirine ?

• Résultats dans les cohortes : – Effectifs plus importants pour une analyse fine des facteurs de risque

d’efficacité – Analyse dans des populations minoritaires (dialysés…)

20