Evènements marquants de la littérature VIH 2011-2012 Actualités Thérapeutiques Clotilde Allavena Nantes

Evènements marquants de la littérature VIH 2011-2012

Actualités Thérapeutiques

Clotilde AllavenaNantes

2

La Primo-infection VIH

RationnelQuel traitement en PI ?Fréquence élevée des transmissions sexuelles lors de la PIObjectif du TRT : baisse rapide de la CV

ObjectifDémontrer qu’une mise en route rapide d’un trt simple et efficace entraine un contrôle rapide de la CV, diminue le risque de

transmission et maintient le patient dans le système de soin

MéthodeEtude non comparative

Inlusion de sujets en PI (01/2005 à 05/2009)traitement par Atripla®Comparaison à une cohorte historique de 92 pts VIH traités par EFV + 2Nucs

Gay C. et al

3

Caractéristiques patients - Résultats

• 61 sujets inclus – 30 ans , 49 % MSM, 98% s. cliniques– CV : 173 150 c/ml (zénith 707 910 c/ml)– CD4 : 541/mm3 (nadir 425/mm3)– Délai (médian)

Contamination/HAART : 43 jDiagnostic/HAART : 19 jJ0 ART/CV<200 : 75 jJ0 ART/CV<50 : 93 j

– A S24 : 4 échecs de trt• PDV (n=1), • Arret ARV à S12 ( n=1)• Blip (n=1)• 200<CV<1000 (n=1)

– A S48 • CV<50 : 85.4% • PDV (n=3), Blip (n=2), CV =54 (n=1)

4

Résultats

• Génotype baseline– 4/61 pts (6.6 %) avec R aux NNRTIs

• K103N (n=2), K103S (n=1), Y181C (n=1)

– 4 switchs vers TDF/FTC + ATZr• CV<50 à S48 chez 3 pts• 1 pt PDV

• Dynamique virale PI vs Inf. chronique

5

Conclusions

• Efficacité virologique satisfaisante d’un traitement simple (Atripla®) dans la primo-infection

• Dynamique virale comparable à l’infection chronique

• Impact sur la qualité de vie ?– Grijsen M. et al, HIV Med. 2012

– Après 96 semaines, la QdV est améliorée chez les sujets traités 60 semaines par rapport aux sujets non traités ou traités 24 semaines, en dépit d’effets secondaires plus fréquents pendant les 8 premières semaines

6

Stratégies antirétroviralesQuand débuter le traitement ARV ?

• Cohorte NA-ACCORD

Mortalité cumulée

Années depuis 1996

CD4 > 500 et HAART

débuté(n = 2 616)

0 2 4 6 8 10

0

0,05

0,10

0,15

0,20

CD4 > 500 et HAART différé

(n = 6 539)

Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART

500

0,5

1,0

2,0

4,0

400 300 200 100 0350

Hazard-ratios (sida ou décès) ajusté sur la période d'attente et les

événements non vus

Cohorte ART-CC

Sterne J, CROI 2009, Abs. 72Kitahata M, CROI 2009, Abs. 71

7

Stratégies antirétroviralesQuand débuter le traitement ARV ?

HIV-CAUSAL : cohortes européennes et vétérans américain• Etude prospective observationnelle

•20 971 sujets VIH non SIDA, naïfs ARV, avec CD4 > 500/mm3

8392 sujets avec baisse des CD4 entre 200 et 499/mm

•Analyse de survieToutes causes de décèsEnd point combiné : événement SIDA ou décès

CD4 < 350 ? CD4 < 500 ?

8

Résultats

9

Résultats

500 CD4

350 CD4

200 CD4

Survie à 5 ansDifférence de Survie sans SIDA à 5 ans en fonction des CD4 à J0 ART

• 5.8 % si CD4 <200 vs 500• 2.1 % si CD4 <350 vs 500

0.5 %

10

Conclusions

• Débuter un ART à moins de 350 CD4 augmente le risque de SIDA ou décès de 38 % par rapport à un seuil de 500 CD4

• Peu de variation du risque de mortalité entre 350 et 500 CD4

• Limites de l’étude: ne sont pas pris en compte– Evènements graves non SIDA (cardiovasculaires,

cancers……)– toxicité long-terme et prévention des décès non liés au VIH

(suivi trop court)

• Traiter plus tôt : bénéfice en santé publique

11

Nouvelles molécules QUADEtude 236-0103

DeJesus E, et al.Poster 627

EVG/Cobi/TDF/FTC QDTreatment naive (N=700 planned)• International• Randomized 1:1• Stratification by

HIV-1 RNA (>100,000 copies/mL)

(n=350)

Week 48

Primary endpoint: Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48

Conducted in parallel with study 236-0102 comparing Quad to EFV/FTC/TDF

ATV/r + FTC/TDF Placebo QD

ATV/r + FTC/TDF QD

(n=350)

EVG/Cobi/TDF/FTC Placebo QD

Week 192

• FDA snapshot analysis, 12% noninferiority margin • HIV-1 RNA: Amplicor HIV-1 Monitor Test, version 1.5

EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment

12

Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 copies/mL


EVG/Cobi/TDF/FTC was noninferior to ATV/r + FTC/TDF at Week 48

95% CI for Difference

FavorsATV/r + FTC/TDF

FavorsEVG/Cobi/TDF/FTC

-12% 0 12%

-1.9 3.0 7.8


13

Integrase, PI, NRTI Resistance Through Week 48

EVG/Cobi/TDF/FTC (n=353)

ATV/r + FTC/TDF (n=355)

Subjects analyzed for resistancea, n (%) 12 (3) 8 (2)

Subjects with resistance to ARV regimen, n (%)

5 (1) 0

Any primary integrase-R, n E92Q T66I Q148R N155H

41122

-----

Any primary PI-R, n - 0

Any primary NRTI-R, n M184V/I K65R

441

0

aSubjects who experienced either suboptimal virologic response (2 consecutive visits with HIV-1 RNA ≥50 copies/mL and <1 log10 below baseline after Week 8), virologic rebound (2 consecutive visits with HIV-1 RNA either ≥400 copies/mL after achieving HIV-1 RNA <50, or >1 log10 increase from nadir), or had HIV-1 RNA ≥400 copies/mL at their last visit.



14

Common Adverse Events

Adverse Eventa EVG/Cobi/TDF/FTC(n=353)

ATV/r + FTC/TDF (n=355)

Diarrhea 22% 27%

Nausea 20% 19%

Upper respiratory infection 15% 16%

Headache 15% 12%

Fatigue 14% 13%

Ocular icterus 1% 14%a>10% in either treatment group.



15

Change From Baseline in Serum Creatinine


0.08

0.28

0.24

0.20

0.16

0.12

0.04

0.0

BL2 4 8 12 16 24

Week

32 40 48

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

e in

Ser

um

Cre

atin

ine

(mg

/dL

)

EVG FDC (n=):ATV/r +FTC/TDF (n=):

334329

337332

340335

344339

344342

346344

353355

325323

324316

323314

-0.04

Median change W48: 0.12 mg/dL vs 0.08 (EVG/cobi/TDF/FTC vs ATV/r + FTC/TDF group, P<0.001)


16

Etude 236-0102Sax P, et al.

OA101

EVG/Cobi/TDF/FTC QD

Treatment-naiveAny CD4 count(N=700 planned)

(n=350)

Week 48

Primary endpoint: Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48• FDA snapshot analysis (ITT), 12% noninferiority margin • HIV-1 RNA: Amplicor HIV-1 Monitor Test, version 1.5

Conducted in parallel with study 236-0103 comparing Quad to FTC/TDF + ATV/r (DeJesus, et al. Poster 627)

EFV/FTC/TDF QHS Placebo

EFV/FTC/TDF QHS

(n=350)

Quad Placebo QD

Week 192

• Randomized 1:1• Stratification by HIV-1 RNA

(>100,000 copies/mL)• Conducted in US and

Puerto Rico

EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.

17

3.6

Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 copies/mL

Sax P, et al.OA101

Quad was noninferior to EFV/FTC/TDF at Week 48

95% CI for Difference

FavorsEFV/FTC/TDF

FavorsEVG/Cobi/TDF/FTC

-12% 0 12%

-1.6 8.8


18

Integrase and NNRTI Resistance Through Week 48

EVG/Cobi/TDF/FTC(n=348)

EFV/FTC/TDF (n = 352)

Subjects analyzed for resistance,a n (%) 14 (4) 17 (5)

Subjects with resistance to ARV regimen, n (%) 8 (2) 8 (2)

Any primary integrase-R, n E92Q T66I Q148R N155H

77 111

Any primary NNRTI-R, n K103N V108I Y188Y/F/H/L G190A

87211

Any primary NRTI-R, n M184V/I K65R

883

222

aSubjects who experienced either suboptimal virologic response (2 consecutive visits with HIV-1 RNA ≥50 copies/mL and <1 log10 below baseline after Week 8), virologic rebound (2 consecutive visits with HIV-1 RNA either ≥400 copies/mL after achieving HIV-1 RNA <50, or >1 log10 increase from nadir), or had HIV-1 RNA ≥400 copies/mL at their last visit.

Sax P, et al.OA101


19

Common Adverse Events

EVG/Cobi/TDF/FTC (n=348)

EFV/FTC/TDF(n=352)

Treatment emergent adverse events in ≥10% of subjects

Diarrhea 23% 19%

Nauseaa 21% 14%

Abnormal dreamsb 15% 27%

Upper respiratory infection 14% 11%

Headache 14% 9%

Fatigue 12% 13%

Insomniaa 9% 14%

Depression 9% 11%

Dizzinessb 7% 24%

Rashc 6% 12%aP<0.05; bP<0.001; cP=0.009.

Sax P, et al.OA101


20

Median Change From Baseline in Serum Creatinine

Sax P, et al.OA101

EVG FDC (n=):

EFV/FTC/TDF (n=):

323313

328317

335323

337327

345340

345336

341340

343352

320309

320307

0.35

0.20

0.00

BL 4 8 12 16 24

Week

32 40 48

Ch

an

ge F

rom

BL in

Seru

m C

reati

nin

e (

mg

/dL)

(IQ

R)

2

0.30

0.25

0.15

0.10

0.05

-0.05

-0.10

Median change at Week 48: 0.14 mg/dL vs 0.01 mg/dL (EVG/cobi/TDF/FTC vs EFV/FTC/TDF group, P<0.001)


21

Conclusion

• QUAD (EVG/COBI/TDF/FTC)– Non inférieur à TDF/FTC + ATZ/r (90 vs. 87 %)– Non inférieur à TDF/FTC/EFV (88 vs. 84%)

• Peu d’échecs virologiques mais– 90- 100 % de mutations sur RT si résistances au génotype– résistance sur INI très fréquentes (4/5 et 7/8)

• Bonne tolérance – Taux d’arrêt de traitement similaires dans les 2 bras– EI le plus fréquent : Nausée (grade 1-2)– Pas d’effet neuro psy– Rein ?

Documents

Evènements marquants de la littérature VIH 2011-2012 Actualités Thérapeutiques Clotilde Allavena Nantes